2018, Vol. 53
2. 青岛大学药学院, 山东 青岛 266021
2. School of Pharmacy, Qingdao University, Qingdao 266021, China
孤独症谱系障碍(autistic spectrum disorder, ASD)是一组严重影响儿童健康, 具有显著临床和病因异质性的中枢神经系统发育障碍性疾病, 包括儿童孤独症(childhood autism)、未分类的广泛性发育障碍(pervasive developmental disorder-not otherwise specified, PDD-NOS)及阿斯伯格综合征(Asperger syndrome)等。ASD通常在3岁前发病, 男女发病比例约为4：1, 主要的核心症状为社会交互障碍、言语和非言语沟通障碍、重复刻板行为和兴趣范围狭窄等[1]。其他症状包括易激惹、攻击性、自残行为、焦虑、高活动性和失眠等。
ASD是一类复杂的多病因性疾病, 其病因及发病机制均尚未完全阐明, 迄今为止尚无特异性治疗药物。目前对ASD多采用行为干预为主及药物治疗为辅的综合性治疗措施。行为干预对ASD的核心症状有一定的治疗效果, 可改善患者沟通交流能力, 提高生活技巧, 纠正一些不合适的行为。药物治疗对核心症状效果不大, 但对其他症状如易激惹、攻击性、自残行为、焦虑、高活动性、失眠、强迫行为及注意力不集中等具有一定的改善作用。目前美国FDA只批准了利培酮(risperidone)及阿立哌唑(aripiprazole)两种抗精神病药用于治疗ASD, 可有效改善ASD患者的易激惹、攻击及刻板行为。除了这两个官方批准治疗ASD药物外, 还有其他较多类型的药物正在进行临床及临床前的试验研究。这些药物包括第二代抗精神病药、抗抑郁药、抗多动症药物、抗癫痫药、抗感染药、谷氨酸受体调节剂、GABA受体调节剂、mTOR抑制剂和神经肽类等。本文将综述近年来用于治疗ASD药物的临床及临床前研究进展。
1 用于治疗ASD药物的临床试验研究 1.1 抗精神病药抗精神病药包括第一代抗精神病药及第二代抗精神病药。第一代的抗精神病药如氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)等曾用于治疗ASD, 具有一定的疗效, 但有严重的不良反应, 现已经较少应用于临床; 第二代抗精神病药如利培酮、阿立哌唑、奥氮平(olanzapine)和齐拉西酮(ziprasidone)等可改善ASD的某些症状, 同时不良反应的发生率相对较低, 近年来有较多的这类药物用于ASD的临床试验。
1.1.1 利培酮利培酮是第一个被FDA批准用以治疗ASD的药物, 对ASD的兴奋、多动和易怒等症状有较好的疗效[2]。Canitano等[3]对2011年前利培酮治疗ASD的部分临床试验结果进行了综述, 这些早期的试验更关注利培酮对ASD的治疗效果。近5年来, 在全球范围内又开展了多项利培酮治疗ASD的临床试验, 这些试验更注重与其他药物的对比研究及对不良反应的观察。Ghanizadeh等[4]及Wink等[5]比较了利培酮与阿立哌唑治疗ASD的效果及不良反应。结果发现, 这两个药物在治疗效果及不良反应上没有明显差别, 均能明显降低异常行为量表(aberrant behavior checklist, ABC)评分, 提高临床疗效总评量表(clinical global impressions-improvement, CGI-I)评分。在治疗过程中, 最常见的不良反应均为增加食欲、体重增加、多涎和嗜睡等。另外几项临床试验表明, 利培酮中长期给药可改善5~16岁ASD儿童的攻击、刻板行为、易激惹及多动等症状, 耐受性较好, 常见的不良反应有增加食欲、嗜睡、鼻漏、多涎、肥胖、高泌乳血症及锥体外系等[6-11]。
1.1.2 阿立哌唑阿立哌唑是FDA批准的第2个用于治疗ASD的药物, 它能有效治疗ASD儿童易怒、多动症状; 其主要不良反应为体重增加、嗜睡和锥体外系等[12]。Ichikawa等[13]对阿立哌唑治疗ASD的有效性及安全性进行了临床试验, 结果发现给予平均剂量5.7 mg·d-1阿立哌唑8周后, ASD患者的ABC评分及CGI-I评分均得到了明显的改善。患者整体耐受性好, 最常见的不良反应有嗜睡、鼻炎和食欲增加等。Maloney等[14]为了考察阿立哌唑治疗ASD的有效性及安全性, 开展为期12周的开放性试验。结果表明, 阿立哌唑组的治疗响应率为87.5%, 能明显改善ABC、耶鲁布朗强迫量表(Yale-Brown obsessive compulsive scale, YBOCS)及简单精神病量表(brief psychiatric rating scale, BPRS)的评分。治疗过程中对泌乳素水平、血压及肝功能均无明显影响, 也未见神经阻滞剂恶性综合征及迟发性运动障碍等不良反应, 但体重增加了2.6 kg。Xie等[15]发现, 阿立哌唑1.25~20 mg·d-1, 连续8周治疗给药, 能明显改善ASD患者的语言、感知及行为评分, 但对社交评分无明显改善作用。对自伤自残行为、睡眠障碍、精神病性症状有显著改善作用, 对注意缺陷及多动、冲动攻击行为、刻板行为和易激惹也有一定效果。35例患者中, 5例用药早期出现嗜睡, 但1周后自行缓解。2例出现恶心和呕吐等消化道不适, 但随着治疗进展逐渐缓解。治疗后体重增加1~5 kg, 治疗前后血常规、心电图等均正常。
1.1.3 其他类型的抗精神病药其他类型的精神病药如齐拉西酮、奥氮平、喹硫平(quetiapine)及鲁拉西酮(lurasidone)也有用于治疗ASD的临床试验报道, 这些药物对ASD的某些行为症状有改善作用, 特别对激惹、高活动性及自我伤害行为效果较好, 但存在体重增加和镇静等不良反应[16]。一项6周的双盲、随机、安慰剂对照临床试验表明, 鲁拉西酮(20及60 mg·d-1)对ASD患者的ABC评分没有明显改善作用, 60 mg·d-1给药组对CGI-I也没有明显的影响, 但20 mg·d-1给药组的CGI-I评分明显优于安慰剂组, 显示出一定的治疗效果。给药后最常见的不良反应为呕吐及嗜睡[17]。Golubchik等[18]的临床试验表明, 喹硫平连续8周给药(平均剂量122.7 mg·d-1)可明显减少ASD患者的攻击行为, 提高患者的睡眠质量, 整体耐受性良好。有研究表明, 齐拉西酮对ASD患者的CGI-I评分有一定的改善作用, 患者的治疗响应率(CGI-I≤2)较高, 对攻击、激越和易怒症状有潜在的治疗作用。该药患者整体耐受性较好, 最常见的不良反应为短暂的镇静, 未观察到体重增加等不良反应[19, 20]。奥氮平对ASD患者的ABC评分(激越、昏睡、刻板行为、高活动性及不适当的语言)等有明显的改善作用, 对患者的CGI-I评分有一定的改善作用。给药后常见不良反应有体重增加, 食欲增加及乏力等[21-23]。
第二代抗精神病药虽然对ASD的某些症状有较好的改善作用, 但在临床应用中需密切关注其不良反应[24]。
1.2 抗抑郁药临床研究表明, 抗抑郁药对抑郁症的强迫症状有效, 由于在ASD患者中能观察到重复性及仪式性行为, 这些临床表现与强迫症状相似。因此, 有些研究者在临床试验中采用抗抑郁药对ASD进行治疗。从目前的报道看, 抗抑郁药对ASD的治疗效果并不一致。有研究表明, 艾司西酞普兰(citalopram)[25]、文拉法辛(venlafaxine)[26]及米氮平(mirtazapine)[27]能明显提高ASD患者的CGI评分, 氟西汀(fluoxetine)能明显改善ASD患者的儿童耶鲁布朗强迫量表(children’s Yale-Brown obsessive compulsive scale, CY-BOCS)评分[28], 以上几个抗抑郁药对ASD均显示出一定的治疗效果。而另外几个抗抑郁药的ASD临床试验则没有观察到明显的治疗作用, 某些药物甚至能恶化临床症状。一项西酞普兰(citalopram)的双盲、随机、安慰剂对照试验表明, 西酞普兰组(平均剂量16.5 mg·d-1)对CGI及CY-BOCS评分没有明显的改善作用[29]。另一项为期10周的氟伏沙明(fluvoxamine)回顾性、开放试验中, 平均给药剂量为1.5 mg·kg-1·d-1氟伏沙明同样不能明显改善ASD的症状, 对ASD没有明显治疗效果[30]。Sanchez等[31]开展的一项6周开放性研究则表明, 采用氯咪帕明(clomipramine)治疗ASD时(初始剂量25 mg·d-1, 以后每天增加25 mg, 最大剂量为250 mg·d-1), 药物组对ASD的症状不但没有改善效果, 8例患者中还有7例出现症状加重。抗抑郁药治疗ASD时最常见的不良反应包括镇静、激越、失眠、食欲减退、注意力减退、高活动性、多尿及尿潴留等。
1.3 抗癲痫药抗癫痫药常作为情绪稳定剂常用于治疗ASD伴随的癫痫症状[3]。丙戊酸可单独或与5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)联合用药用于改善ASD患者的不合适行为, 包括冲动、攻击和自伤等。左乙拉西坦(levetiracetam)及拉莫三嗪(lamotrigine)能改善患者的易激惹、刻板及多动症状, 该类药物总体耐受性较好。
1.4 抗注意缺陷多动障碍药物注意缺陷多动障碍(ADHD)的症状在ASD中普遍存在, 治疗ADHD的药物如哌醋甲酯(methylphenidate)、阿托西汀(atomoxetine)等, 可有效改善ASD患儿的注意力缺陷及多动、易激惹等症状。但患者对该类药物总体耐受性较差, 相对易出现激越等不良反应。
1.5 鼻内催产素ASD患者中常见症状中包括社会认知障碍及刻板行为, 由于催产素(oxytocin)具有调节社会认知及刻板行为的功能。因此, 很多研究者认为催产素可能参与了ASD的发病过程[32]。Anagnostou等[33]采用鼻内给予催产素的方法治疗15例ASD患者, 结果发现患者每天鼻内给0.4 U·kg-1催产素, 耐受性良好, 没有观察到严重的不良反应, 且对社会认知功能、刻板行为及焦虑行为有明显的改善作用, 有些作用甚至可以维持到停药后3个月。
1.6 美金刚美金刚(menantine)是NMDA受体拮抗剂, 阻断过量的谷氨酸导致大脑功能障碍, 包括神经炎症等。有研究认为, 谷氨酸与ASD有密切的关系。因此, Chez等[34]假设美金刚可用于治疗ASD, 他们给151名年龄超过21个月的ASD患者服用美金刚。结果发现, 患者的语言功能、社会行为及自我刺激行为得到改善, 且没有发现明显的不良反应。
1.7 乙酰胆碱酯酶抑制剂研究表明, ASD患者脑组织内胆碱能系统存在缺陷, 是导致认知障碍的病因之一。一些乙酰胆碱酯酶抑制剂如卡巴拉汀(rivastigmine)、多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galanthamine)等对ASD有一定的治疗作用[35]。
卡巴拉汀可以改善ASD患者的整体行为, 对ASD患者的语言表达和孤独行为有明显改善作用, 其不良反应主要有恶心、多动、腹泻及易怒等[36]。多奈哌齐可以明显改善ASD患者的表达性语言、接受性语言和孤独症行为[37]。加兰他敏可以改善ASD的易怒、恐惧、注意力及不恰当语言[38]。
1.8 其他可乐定(clonidine)可改善ASD患者多动、攻击性和情绪波动等症状, 不良反应有失眠、头痛等[39]; 纳曲酮(naltrexone)对改善ASD的自残、多动、刻板行为及情绪不稳等症状效果较好[40]; 褪黑激素(melatonin)可改善患儿的睡眠质量[41]; 此外, 一些其他药物如维生素D、B6和B12也有用于治疗ASD的临床报道[42]。
2 用于治疗ASD药物的临床前研究 2.1 虾青素Al-Amin等[43]给妊娠12.5天的小鼠腹腔注射丙戊酸诱导ASD模型, 结果发现小鼠出生后出现社交能力低下及焦虑等症状, 且氧化应激水平显著升高。给这些小鼠注射虾青素(astaxanthin)后能显著地降低脑及肝中的氧化应激水平, 改善动物的不良行为, 提示虾青素可用于治疗ASD。
2.2 植物提取物:白藜芦醇白藜芦醇(resveratrol)具有神经保护、抗氧化及抗炎等药理作用。Bambini-Junior等[44]研究了白藜芦醇对孕期丙戊酸注射诱导的ASD模型大鼠社会行为的影响。结果发现, 孕期同时给予白藜芦醇对丙戊酸造成的ASD大鼠社会功能缺陷有较好的预防作用, 为ASD的治疗提供一种可借鉴的方法。
2.3 免疫抑制类药物:芬戈莫德芬戈莫德(fingolimod)是一种口服的免疫抑制剂, 用于治疗多发性硬化症[45]。Wu等[46]给丙戊酸诱导的ASD模型大鼠口服0.25、0.5及1 mg·kg-1芬戈莫德, 结果发现, 芬戈莫德能明显改善模型大鼠的社会行为、空间认知及记忆能力, 对ASD的症状有较好的治疗作用。作用机制研究发现, 该药不仅能直接保护神经元, 还可通过调控炎症反应间接地减少神经元的丢失。
2.4 抗生素类药物:米诺环素米诺环素(minocycline)是一种四环素类抗生素, 由于其多效的抗炎作用及神经保护作用, 常用来治疗精神类疾病。Kumar等[47]用米诺环素治疗丙戊酸诱导的ASD大鼠时发现, 米诺环素能明显逆转由丙戊酸导致的模型大鼠行为学、神经生化及血脑屏障损伤等障碍, 对模型大鼠的ASD症状有较好的改善作用, 为该药临床上用于治疗ASD提供了实验依据。
2.5 作用于5-羟色胺系统的药物: 8-OH-DPATWang等[48]在研究杏仁核中5-羟色胺系统稳态与ASD表型的关系时发现, 给丙戊酸诱导的ASD模型大鼠注射5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT, 可增加模型大鼠的社会交往能力并提高其记忆能力。结果提示, 对杏仁核起调节作用的5-羟色胺投射通路在ASD中发挥重要的作用, 并可能成为潜在的治疗靶标。
2.6 抗嘌呤类药物:舒拉明ASD是遗传和环境互相作用的多病因疾病, 而线粒体可通过调控基因编码的代谢网络来改变细胞内的化学物质及环境, 从而影响基因与环境之间的相互作用。嘌呤信号通路是线粒体发挥上述作用的重要通路。Naviaux等[49]通过给母体免疫激活诱导的ASD小鼠服用非选择性的嘌呤拮抗剂舒拉明(suramin), 成功地逆转了模型小鼠出现的16类孤独样异常症状包括社交障碍等, 提示抗嘌呤治疗可成为一种新的ASD治疗方式。
2.7 组胺H3受体拮抗剂: ciproxifan组胺是一种中枢神经系统重要神经递质, 可调节机体的循环功能、先天性和获得性免疫、细胞增殖及造血功能等, 组胺系统是精神类疾病的重要治疗靶标。Baronio等[50]研究发现, H3受体拮抗剂ciproxifan能明显地改善丙戊酸模型鼠的社交障碍及刻板行为。
2.8 GABAB受体激动剂:巴氯芬兴奋/抑制失衡被认为是ASD的重要病因, GABA是中枢神经系统重要的抑制性递质。Silverman等[51]研究发现, GABAB受体激动剂巴氯芬(baclofen)能明显改善两种近交系小鼠(BTBR及C58)的孤独样异常行为, 能减少BTBR鼠的刻板理毛行为及大理石掩埋实验中掩埋大理石的数量, 减少C58鼠的刻板跳跃行为。
2.9 Glu受体拮抗剂: JNJ16259685、fenobam、MPEP在大脑发育时期, 过量的mRNA翻译被认为与ASD的发病密切相关, 而代谢型谷氨酸受体如mGluR1及mGluR5可以通过激活mRNA的翻译来调控突触的生理功能。Aguilar-Valles等[52]的研究发现, Eif4ebp2-/-小鼠具有孤独症的表型, 可作为ASD的动物模型。Eif4ebp2-/-小鼠单次给予mGluR1受体拮抗剂JNJ16259685 (0.3 mg·kg-1)及mGluR5受体拮抗剂fenobam (3 mg·kg-1)均可明显改善小鼠社交能力及减少刻板的行为。他们的研究结果表明, 抑制mGluR1/mGluR5能有效治疗由mRNA过度翻译导致的生理和行为学异常。Mehta等[53]的研究也表明, mGluR5受体的拮抗剂2-methyl-6-phenylethyl-pyrididine (MPEP)对丙戊酸诱导的ASD模型大鼠有较好的治疗作用, 能明显减少大鼠的刻板行为, 但对自主活动没有明显的影响。
ASD治疗药物的临床前研究取得了一定的进展, 发现了一些潜在对ASD动物模型的症状有较好改善作用的药物。但由于ASD的病因尚未阐明, 目前的动物模型只能模拟ASD患者的部分症状, 而对动物模型有效的药物是否在人体有效还需进一步的临床试验进行验证。
3 结语和展望ASD的确切发病机制尚未阐明, 目前临床上还没有特效的治疗药物。对ASD未来应该加强以下几方面的研究: ①病因学研究。以往针对ASD患者的遗传学研究很多, 也发现了很多与之相关的突变基因, 但不同的研究者得到的结论都不一致, 结果能相互重合或验证的很少, 难以确定特异的致病基因。这可能与不同研究者得到的临床样本不同及研究方法不同有关。研究者应该严格按照最新的诊断标准选择适合的样本。同时应细化临床样本的分类, 把不同表型、不同疾病亚型、不同年龄性别和不同严重程度的样本单独进行遗传学研究, 这样能更加准确地发现每个表型或疾病亚型对应的遗传变异。从分子水平深入了解ASD的发病机制, 找到ASD的关键致病基因。②在病因学研究的基础上, 找到合适的药物靶标, 并对靶标进行遗传学或药理学的验证和确认。截至目前为止, 有很多与ASD相关的靶标报道, 但大部分都没有进行遗传学和药理学的确证, 尚未发现一个真正的ASD药物靶标。因此需建立ASD的遗传学模型, 对潜在靶标进行确认研究。③在发现药物靶标的基础上, 建立高通量的药物筛选平台, 大力加强小分子化合物的靶向筛选工作, 争取早日研发出治疗ASD的新药。由于ASD是一个多基因病变的复杂疾病, 多靶点的药物或作用于不同通路的药物组成的复方可能是未来新药研究的方向之一。
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