药学学报  2017, Vol. 52 Issue (7): 1085-1090   PDF    
辅助分子伴侣对HSP90构象功能的调节及其在肿瘤中的作用
薛妮娜, 金晶, 陈晓光     
中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 天然药物活性物质与功能国家重点实验室, 北京 100050
摘要: 热休克蛋白90(heat shock protein 90,HSP90)作为一种重要的分子伴侣,参与调控众多原癌客户蛋白的折叠、装配和成熟,在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的结合和二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)/ATP的交换是驱动HSP90分子伴侣构象循环的关键要素。其中一些辅助分子伴侣协助HSP90的构象循环过程,参与肿瘤恶性进展。本文对一些常见的辅助分子伴侣,如Hop、CDC37、p23、AHA1和PP5等的结构、功能及其协助HSP90参与肿瘤发生发展的过程进行综述。
关键词: 肿瘤     热休克蛋白90     辅助分子伴侣     客户蛋白     三磷酸腺苷    
Co-chaperones: regulated action in conformational functions of HSP90 and their actions in cancer
XUE Ni-na, JIN Jing, CHEN Xiao-guang     
State Key Laboratory of Bioactive Substances and Functions of Natural Medicines, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China
Abstract: Heat shock protein 90(HSP90), as an essential molecular chaperone, regulates the folding, assembly and maturation of a wide range of oncogenic client proteins. The process of adenosine triphosphate(ATP)binding and adenosine diphosphate(ADP)/ATP exchange act as a conformational switch to regulate the chaperone function of HSP90. Furthermore, this process is controlled by a range of accessory proteins(as referred to co-chaperones), such as Hop, CDC37, p23, AHA1, PP5, etc. This article describes the structure and function of several co-chaperones, and their roles in tumor progress.
Key words: cancer     heat shock protein 90     co-chaperone     client protein     adenosine triphosphate    

热休克蛋白90 (heat shock protein 90, HSP90) 是重要的分子伴侣, 主要负责客户蛋白的加工、折叠和成熟[1, 2]。已鉴定的HSP90的客户蛋白有200多种, 其中大多数是癌蛋白。肿瘤细胞中HSP90高表达, 可以使这些高表达或突变的癌蛋白免于错误折叠和降解[3]。因此, 抑制HSP90可通过干预多条信号通路发挥抗肿瘤作用, 这使得HSP90成为备受关注的抗肿瘤分子靶点。

HSP90具有动态变化的同源二聚体结构, 三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)与其NH2-末端结合以及ATP被HSP90的腺苷三磷酸酶(ATPase)水解驱动HSP90构象循环, 对HSP90的活性及功能至关重要[4, 5]。在HSP90构象循环中, 许多辅助分子伴侣与HSP90动态结合, 协助其完成构象变化。在真核细胞中, 有20多种辅助分子伴侣已被鉴定, 它们通过不同的途径调节HSP90功能, 如抑制或活化HSP90 ATPase以及募集特异的客户蛋白。本文综述了调节HSP90构象变化的辅助分子伴侣的结构、功能及其在肿瘤发生发展中的作用。

1 HSP90结构与构象动力学

HSP90是动态变化的同源二聚体, 每一个单体含有3个高度保守的结构域: N末端ATP结合结构域, 紧连一个富含电荷的可变长度的连接区域; 中间结构域含有底物蛋白和辅助分子伴侣的结合位点; C末端的二聚化结构域具有保守的五肽片段(MEEVD), 可以锚定许多含有三角四肽重复结构域(tetratricopeptide repeat domain, TPR)的辅助分子伴侣[6, 7] (图 1)。晶体结构研究表明, HSP90具有不同的结构构象。在初始阶段, HSP90主要采用打开的V型构象, 能够捕捉到底物蛋白。当ATP与HSP90 N末端结构域结合后, 触发ATP盖子关闭, N末端二聚化并且与中间结构域相互作用, 最终形成关闭状态。当ATP水解后, N末端分离, 释放出二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)、磷酸根离子(phosphate ion, Pi)和HSP90, 返回起始构象(图 2)[8]。当然, HSP90这一构象循环需要一系列辅助分子伴侣参与。

Figure 1 The structure and functional domain of HSP90

Figure 2 The conformational change of HSP90 chaperone
2 辅助分子伴侣参与HSP90对客户蛋白的加工

客户蛋白的募集和组装需要HSP90和HSP70相互合作, 以及与辅助分子伴侣形成动态的超级分子伴侣复合体[9]。客户蛋白首先结合在HSP70/HSP40/HSP70互作蛋白(HSP70-interacting protein, Hip)复合体上, 随后HSP70通过辅助分子伴侣HSP70/ HSP90组织蛋白(HSP70/HSP90-organizing protein, Hop/p60) 的TPR结构域与HSP90的C末端MEEVD结构域连接。Hop/p60与HSP90的结合只限于处于开放构象、结合了ADP的HSP90, 这一构象对疏水性底物具有较高亲和力。当ATP结合到HSP90时, HSP90发生构象变化和N末端结构域瞬时二聚化, 随后HSP70/HSP40/Hip和Hop从该复合体上分离, 有助于ATP依赖的其他辅助分子伴侣, 如细胞分裂周期蛋白37 (cell division cycle 37, CDC37)、p23和免疫亲和素等与HSP90相互作用, 从而形成成熟的超伴侣复合体[10] (图 2)。在此构象的HSP90才能发挥其分子伴侣功能, 促进其客户蛋白的构象成熟。

2.1 Hop/Sti1

Hop也称为应激诱导蛋白1 (stress inducible protein 1, Sti1) 或p60, 是研究最为广泛的辅助伴侣分子之一, 分子量为64 kDa。它包含3个TPR结构域(TPR1、TPR2a和TPR2b), 主要的生物学功能是作为HSP70和HSP90的连接体分子, 促进客户蛋白转移至HSP90。Hop/Sti1的结合可以稳定HSP90的二聚体结构并抑制其分离, 使HSP90保持开放构象, 因此抑制HSP90的ATPase活性。同时, 这也是客户蛋白转移至HSP90的必要条件[11]。尽管Hop没有内在的分子伴侣活性, 但在基因和功能上, Hop/Sti1和HSP90具有很强的相关性, 没有其他辅助分子伴侣可以充分补偿Hop在HSP90-Hop复合物中的作用。它通过调节HSP90复合体的活性, 从而影响许多客户蛋白的成熟, 具有调节肿瘤细胞生物学特性的潜在作用。重构研究显示Hop/Sti1在维持孕激素受体的激素结合活性中是必不可少的[12]。而且Hop/Sti1可以调节许多客户蛋白的活性。S-亚硝基化或敲除Hop/Sti1有助于囊性纤维化跨膜转录因子(CFTR)突变体形式的成熟, 使得Hop/Sti1成为治疗囊肿性纤维化的一个新靶标[13]

Hop在许多恶性肿瘤组织中都高表达, 包括黑色素瘤、胰腺癌和肝癌。在肝癌中, Hop、HSP70和HSP90的上调预示着热休克蛋白家族参与乙型肝炎病毒相关的肿瘤生成。在胰腺癌细胞系, 采用microRNA干扰技术抑制Hop, 可以降低细胞的侵袭能力。同样在乳腺癌细胞MDA-MB-231中发现, 敲除Hop可以降低细胞运动能力和侵袭作用[14]。最近的研究报道, Hop可从卵巢癌患者的组织中分泌至外周血, 导致肿瘤患者血清的Hop显著高于同龄正常人。此外, 也有研究发现Hop可由胶质瘤细胞和卵巢癌细胞分泌, 通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)和磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)途径促进癌细胞的增殖。因此, 分泌Hop可作为卵巢癌的一个生物标志分子, 用于卵巢癌的诊断和治疗[15, 16]

2.2 CDC37

CDC37是50 kDa的分子伴侣, 在蛋白激酶的成熟过程中具有必不可少的作用。CDC37蛋白分为C端和N端区, 两部分都含有二聚化作用位点。C端与HSP90相互作用, N端与蛋白激酶相互作用, 使得CDC37成为一个支架蛋白, 将一系列蛋白激酶募集到HSP90上, 形成分子伴侣复合体, 维持蛋白的稳定和激酶的活性。在哺乳动物细胞内, CDC37是作为HSP90/p60v-src复合物的组成蛋白被发现, 随后发现CDC37也参与其他激酶如细胞周期蛋白依赖性激酶4 (cyclin-dependent kinase 4, cdk4)、Raf-1、Akt与HSP90形成的复合物[17]。这些激酶参与了细胞周期、存活和增殖等各种活动。由于CDC37与HSP90结合可诱导HSP90 ATPase结构域构象变化, 将HSP90锁定在C端催化中心不能与N端ATP的γ位磷酸基团相互作用的构象, 从而抑制了HSP90的ATPase活性。CDC37阻断了HSP90 ATP结合位点的N末端关闭, 可协助客户蛋白的装载。因此, CDC37可增强HSP90与客户蛋白的结合, 并最终稳定缺乏抵抗力的突变和/或过表达激酶的结构, 调节癌症的发生和维持恶性表型。

此外, CDC37也是一个癌蛋白, 在许多肿瘤中过表达, 以急性髓性白血病、肝癌和多发性骨髓瘤最为显著。Stepanova等[18]对前列腺癌患者临床样本的研究显示, 前列腺癌组织中CDC37较正常前列腺上皮表达明显增加。而使用CDC37 shRNA使其功能丧失, 可以使雄激素受体阳性和阴性的前列腺癌细胞发生不可逆的生长阻滞, 降低细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinases, ERK)、Akt、雷帕霉素靶点(mechanistic target of rapamycin, mTOR)和雄激素诱导的信号通路[19]。在原代培养的人前列腺上皮细胞中, 过表达CDC37会加快细胞增殖, 并伴有Raf、cdk4活性的增强, 细胞周期抑制蛋白p16表达水平的下降。如果抑制CDC37的功能, 会抑制细胞增殖, 诱导细胞凋亡[20]。近年来研究显示, 敲除CDC37与HSP90抑制剂17-AAG联合可以使激酶底物蛋白广泛持续性的降低, 细胞凋亡增强。研究发现天然药物南蛇藤素(celastrol)可阻断HSP90和CDC37复合物形成, 在胰腺癌中具有较好的抗增殖和抗肿瘤转移作用[21], 而且不会诱导HSP70上调。因此, 开发HSP90-CDC37抑制剂, 可能产生更特异、更强的抗肿瘤作用。

此外, EI Hamidieh等[22]发现CDC37不仅定位于细胞内, 而且在乳腺癌细胞MDA-MB-453和MDA-MB-231的细胞表面也表达, 并具有参与细胞运动的生物学功能。膜表面的CDC37可与HSP90和ErbB激酶受体(如HER2和EGFR)相互作用, 提示膜表面的CDC37具有类似其胞内的分子辅助伴侣作用。创伤愈合实验显示, 给予CDC37中性抗体可使MDA-MB-453和MDA-MB-231细胞的运动能力显著降低。

2.3 p23

p23在真核动物中普遍表达, 可以特异性结合HSP90的一个构象状态, 但是其作用并没有终止。它可以抑制变性蛋白的聚集, 并且可作用于HSP90释放出的客户蛋白, 如调节甾体受体、端粒酶向DNA的募集或稳定一些激酶, 如蛋白激酶R (protein kinase R, PKR)、粘着斑激酶-2 (focal adhesion kinase, FAK-2)、FMS样的酪氨酸激酶3 (FMS-like tyrosine kinase 3, Flt3) 和Raf等。p23含有两个结构域:一个稳定的折叠中心结构域和一个高度酸性的C末端。其C末端调节HSP90的活性, 但是不与HSP90结合。p23在HSP90 N末端结构域二聚化完成后与HSP90结合, 确保HSP90处于ATP结合的形式, 因此, 有助于HSP90与客户蛋白相互作用。p23可以抑制HSP90 ATPase活性, 特别是在HSP90与客户蛋白结合, 其ATPase激活的情况下[23]

p23在正常组织中表达较低, 而在原发性肿瘤和转移瘤中明显上调。Simpson等[24]在MCF7乳腺癌细胞中过表达p23, 发现细胞的侵袭能力增加, 而雌激素依赖的增殖效应没有受到影响。文中鉴定了一系列在肿瘤转移和药物抵抗中p23敏感的靶基因, 包括周围髓鞘蛋白(peripheral myelin protein 22, PMP22)、ATP结合盒亚家族C成员3 (ATP binding cassette subfamily C member 3, ABCC3)、前梯度蛋白(anterior gradient 2, AGR2)、SRY相关的HMG-box (SRY-related HMG-box 3, Sox3)、跨膜4 L六家族成员1 (trans membrane 4 L six family member 1, TM4SF1) 和核蛋白(nuclear protein 1, NUPR1), 这些基因在侵袭性的乳腺癌中是失调的。在乳腺癌患者中, 它们可增加肿瘤转移和药物抵抗性, 促进肿瘤增长及不良预后。敲除p23可增强天然产物类HSP90抑制剂格尔德霉素(geldanamycin)和根次壳霉素的敏感性。Oxelmark等[25]研究报道, p23在雌激素受体信号转导中发挥重要作用。突变p23可以改变其与HSP90的结合方式, 从而减弱或增加雌激素受体信号通路。高表达p23可以增强雌激素靶基因组织蛋白酶D (cathepsin D)和雌激素调节蛋白(presenilin 2, pS2) 的表达, 从而促进乳腺癌的黏附和侵袭[26]

最近一些研究报道, 细胞凋亡刺激诱导p23分裂和降解, 活化的caspase 3、7、8可特异性切割p23 C末端的天冬氨酸, 产生少18个氨基酸的截断的p23 (△p23)。△p23与HSP90的亲和力和全长的p23相似, 但失去了其分子伴侣活性, 导致HSP90磷酸化和活性降低[27]

2.4 AHA1

HSP90 ATPase的激活子(the activator of HSP90 ATPase-1, AHA1) 是ATP依赖型分子伴侣的辅助分子伴侣。晶体结构研究表明, AHA1 N末端与HSP90的中间片段(氨基酸272~627) 相互作用, 促进HSP90的ATPase活性[28]。研究指出AHA1只存在于ATP结合的HSP90的成熟复合体中。然而, 越来越多的研究表明, AHA1也存在于HSP90复合体形成的早期和中间阶段, 并且促使中间复合体向成熟复合体的过渡。在酵母和哺乳细胞内, AHA1不仅参与激酶活化, 而且有助于激素受体的成熟。它作为一个辅助因子, 普遍活化HSP90依赖的客户蛋白。例如, AHA1诱导v-Src、Akt和孕酮受体活性的增加。调节AHA1可以影响客户蛋白的活性和细胞对HSP90抑制剂的反应。高AHA1水平导致其与HSP90相互作用增强, 可增加HSP90 ATPase活性, 但是不影响17-AAG的敏感性, 却有增强c-Raf活性, 增加细胞内丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1/2 (mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase, MEK1/2) 和ERK1/2磷酸化的作用。RNAi沉默AHA1可使HSP90的这些底物蛋白的活性降低。而且, 沉默AHA1与17-AAG联用, 可协同抑制肿瘤细胞的生长[29]。以上研究提示, 调控AHA1可能是另一个潜在的肿瘤治疗策略。此外, AHA1的启动子含有热休克元件(heat shock element, HSE)位点(-331~-316), HSF1是AHA1水平的重要调节者[29]。沉默HSF-1导致AHA1蛋白下降, HSP90 ATPase活性降低。Okayama[30]等指出p53调节HSF-1结合至AHA1, 沉默p53刺激AHA1启动子活性依赖于完整的未突变HSE。

2.5 PP5

蛋白磷酸酶5 (protein phosphatase, PP5) 与PP1、PP2A、PP2B、PP4、PP6和PP7同属于丝/苏氨酸蛋白磷酸酶的PPP家族。但不同于PPP家族其他成员, PP5除了具有催化亚基外, 还有肽基脯氨酸顺-反异构酶样结构域和N末端3个连续的TPR结构域。PP5与HSP90 C末端EEVD基序结合, 其TPR结构域中的4个氨基酸残基(K32、R74、K97和R101) 对PP5和HSP90结合至关重要[31]。PP5是分子量为58 kDa的蛋白, 在哺乳动物组织中广泛表达, 在脑和神经元中丰度较高。PP5有3种功能: ① HSP90中许多辅助分子伴侣的去磷酸化, 如: p23、CDC37、Hop和far上游元件结合蛋白2 (far-upstream element-binding proteins 2, FBP2); ② HSP90自身的去磷酸化; ③ 一些蛋白的非特异去磷酸化。如果没有PP5, HSP90会出现高度磷酸化, HSP90系统将没有维持底物蛋白天然构象的功能。PP5还能调节转录因子的活性, PP5是HSF1的负调节因子, 阻碍或逆转其高磷酸形式的活化状态[32]。当HSF1与HSP90和PP5结合时, HSF1处于灭活状态。最近研究指出, PP5、CDC37和HSP90在肿瘤细胞中可以形成复合物。PP5可以使CDC37的Ser13位点去磷酸化, 直接影响CDC37与HSP90的结合, 从而负调节许多激酶客户蛋白的加工[33]

PP5参与调节体内多种重要的生理功能, 包括细胞增殖与存活、细胞周期、细胞分化、细胞迁移和DNA损伤修复等过程。然而在PP5的生理效应上还存在许多争议。例如, 在缺氧或快速氧化应激条件下, PP5在细胞生存信号中起重要作用。PP5与凋亡信号激酶1 (apoptosis signal-regulating kinase 1, ASK1) 结合, 抑制凋亡信号通路ASK1/丝裂原激活蛋白激酶激酶4 (mitogen-activated protein kinase kinase 4, MKK4)/c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)[34]。而PP5负调控Raf-1的活性, 它通过对Raf-1的Ser338位点去磷酸化, 从而抑制Raf-1的活性, 并下调MEK信号通路。von Kriegsheim等[35]报道PP5的TPR结构域点突变后可以阻碍HSP90结合, 显著降低HSP90和Raf-1的相互作用, 提示在促进PP5与Raf-1结合方面需要HSP90参与。在乳腺癌MCF7细胞中, 雌二醇刺激PP5的表达, 从而促进细胞增殖和体内异体肿瘤的增长[36]。Golden等[37]研究报道过表达PP5与乳腺癌导管腺癌、浸润性导管癌及转移的浸润性导管癌呈正相关。早期的一些研究也显示, 抑制PP5的表达可以增强一些信号级联反应, 如DNA损伤、氧化应激和UV-辐射诱导的凋亡。PP5与DNA依赖的蛋白激酶催化亚基(DNA-dependent protein kinase catalytic subunits, DNA-PKCs)、共济失调毛细血管扩张突变基因(ataxia telangiectasia-mutated gene, ATM)和ATM/rad3相关(ATM and Rad-3 related, ATR)蛋白激酶结合[38], 调节DNA损伤修复; 这一信号传递给转导因子细胞周期检测点激酶(checkpoint kinase, Chk) 1和2, 引起细胞发生周期阻滞[39]。Chinkers[38]采用反义核苷酸技术沉默PP5, 导致p53高度磷酸化, 引起细胞G1期阻滞。

2.6 其他辅助分子伴侣

此外, 还有一些辅助分子伴侣参与HSP90功能与活性的调节。如亲免素(immunophilins)是非常保守的蛋白, 分为两类: FK506结合蛋白(FK506 binding proteins, FKBPs)和亲环素类(cyclophilins, Cyps), 其家族成员均含有肽基脯氨酰异构酶活性。亲免素通过其TPR结构域与HSP90 C末端结合, 并与一些转录因子, 如甾体受体、芳烃受体、p53形成络合物, 调节它们的核转录[40]。热休克同源蛋白70羧基端作用蛋白(carboxy terminus of Hsc70 interacting protein, CHIP)属于E3泛素连接酶, 其N端TPR结构与分子伴侣HSP70和HSP90结合, 介导一系列癌蛋白的泛素化降解, 如突变p53、Akt1、BCR-ABL、人端粒酶逆转录酶(human telomerase reverse transcriptase, hTERT)和c-Myc。最近的研究显示, CHIP可作为一种抑癌因子, 抑制胶质瘤的发生发展[41]。由此可见, 辅助分子伴侣广泛参与HSP90对客户蛋白的加工, 在肿瘤的发生发展中具有非常重要的作用。

3 结语

越来越多的辅助分子伴侣被鉴定出参与HSP90的功能和活性的调节, 进而影响对其客户癌蛋白的加工和折叠。然而除了辅助分子伴侣的功能以外, 它们在某些方面也可视为靶分子, 直接调节肿瘤的发生和发展。因此, 阐明辅助分子伴侣在HSP90功能调节及肿瘤发生发展中的作用, 为设计靶向性更强、更有效的HSP90抑制剂及发掘抗肿瘤新靶点提供基础理论和实验依据。

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