2016, Vol. 51
2. 中国科学院大学, 北京 100049
2. University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China
随着中国经济高速发展并且社会处于转型阶段, 人们的生活、工作等压力导致精神疾病发病率逐年增长。据中国疾病预防控制中心精神卫生中心统计, 2015年我国有不同程度的精神疾病患者超过1亿人, 其中精神分裂症患者超过1 700万人。世界范围内精神分裂症终生患病率约为8‰。
精神分裂症症状可大致分为3类, 分别为阳性症状、阴性症状和认知损伤[1]。阳性症状是指正常功能行为的夸大或歪曲, 主要有思维障碍、妄想、幻觉、反复离奇的行为动作等; 阴性症状是指正常功能行为的减弱或丧失, 如欣快感体验减少、思维言语贫乏、情感淡漠、意志及主动性降低、社交恐惧等; 认知损伤包括注意力难以集中、执行力差和工作记忆障碍等。
精神分裂症病因复杂。从宏观层面上讲, 遗传和环境对该病有一定影响; 从微观层面上讲, 中枢神经系统内神经递质的失调及受体功能不正常也会导致疾病发生[2]。现有的抗精神分裂症药物主要对中枢神经系统内的多巴胺能、5-羟色胺能以及谷氨酸能系统进行调节[3]。
抗精神分裂症药物大致可分为两大类, 一类为典型抗精神病药(typical antipsychotics), 以经典的安定剂为主, 又称为第一代抗精神病药; 另一类为非典型抗精神病药(atypical antipsychotics), 普遍具有多巴胺D2/5-羟色胺5-HT2A受体拮抗作用, 又称为第二代抗精神病药。此外, 日本大冢制药公司研发的阿立哌唑(aripiprazole)具有调节多巴胺能、5-羟色胺能系统的作用, 有时也称之为第三代抗精神病药物。
1 第一代抗精神病药物第一代抗精神病药物按结构类型可分为:吩噻嗪类、丁酰苯类、硫杂蒽类和二苯基丁基哌啶类等。它们的共同特点是具有多巴胺受体拮抗作用, 由此也支持了“多巴胺功能亢进假说”。此类药物仅对阳性症状有效, 对阴性症状几乎无效, 并且伴随着严重的不良反应, 如锥体外系综合征(extrapyramidals symptoms, EPS)、高催乳素血症等[4]。
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第二代抗精神病药是20世纪60年代后面市的, 该类药物因其锥体外系反应的危害小于传统抗精神病药、较少发生高催乳素血症[5]、对生活质量的改善作用大大提高等优点而逐渐成为一线药物, 也是国内外研制开发的主流。表 1给出了具有代表性的第二代和第三代抗精神病药物。
 | Table 1 Representative second-generation and third-generation antipsychotics |
从表 1可见, 上市的药物几乎都具有5-HT2A受体拮抗作用, 这是第二代及第三代抗精神病药物的一个显著特点。
电生理、生化和行为学研究表明, 多巴胺系统与5-羟色胺系统之间有着密切的关系, 它们之间可以相互调节。Ketanserin作为5-HT2A受体拮抗剂可以改善精神分裂症的阴性症状, 与经典的抗精神病药物联用对阳性、阴性症状均可改善, 并且几乎不引起锥体外系不良反应[6-8]。5-HT2A受体拮抗剂ritanserin也具有类似的作用[9]。
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Johnson & Johnson公司研究人员将多巴胺受体拮抗剂haloperidol与5-HT2A受体拮抗剂ritanserin拼接起来, 通过结构改造得到了risperidone, 该药物可作为治疗急性兴奋性精神分裂症的首选药, 能够有效改善阳性症状和阴性症状, 且在治疗剂量下EPS发生率较低。另外EPS的发生与剂量密切相关, 可能与该药物对D2受体的高亲和力有关(Ki=4.9 nmol·L-1)[10-12]。
由risperidone衍生得到了paliperidone、ocaperi-done和iloperidone, 其中ocaperidone于临床Ⅱ期时终止了开发。
2.2 D3受体拮抗剂D3受体主要位于伏隔核区域, 具有调节多巴胺合成与释放的作用, 与情绪、认知和运动密切相关。D3受体拮抗剂能促进额叶皮质层乙酰胆碱的释放, 从而改善认知损伤[13]。
Gedeon Richter公司研发上市的cariprazine (表 1)是D2/D3受体拮抗剂, 对D2和D3受体的pKi分别为9.3、10.1[14], 对D3受体的亲和力更高, D3/D2选择性大于10, 能较好地改善认知损伤而不会引起EPS[15]。
Servier公司研发的化合物S-33138是选择性的D3受体拮抗剂, D3/D2选择性大于15, 行为学实验表明, 该化合物有明显的抗精神分裂症作用; 在降低安非他命、苯环己哌啶(phencyclidine, PCP)诱导的小鼠高自发活动实验中, 其ED50分别为1.9、0.6 mg·kg-1; 僵住实验表明, 对于僵住的ED50为19.3 mg·kg-1, 有较大的安全窗口。目前处于临床Ⅰ期[16, 17]。
Abbott公司研发的化合物ABT-925的D3/D2选择性大于100倍, 2008年该化合物于临床Ⅱ期终止开发, 原因是在50和150 mg两个剂量下与安慰剂组无显著差异[18]。
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D4受体主要分布在额叶皮质区域, 而且精神分裂症患者尸解显示, 脑组织中D4受体密度明显增大。另外D4受体不分布于黑质-纹状体、结节-漏斗区域, 因此拮抗D4受体不会产生锥体外系综合征和高催乳素血症[2]。首个第二代抗精神病药物clozapine对D2、D3、D4受体的Ki值分别为430、640和22.5 nmol·L-1, 对D4受体表现出更高的亲和力, 几乎不引起EPS和催乳素水平升高, 但由于其会引起1%~2%患者粒细胞缺乏症, 现在临床上已很少使用[19]。寻找新的D4/5-HT2A受体拮抗剂成为了治疗精神分裂症的一个方向。Fananserin、NRA0045、belaperidone和JL13作为D4/5-HT2A受体拮抗剂在动物模型上都表现出良好的抗精神分裂症药效, 且无EPS、粒细胞缺乏症等不良反应, 但在临床试验中的表现未达到预期效果, 均终止了开发。该机制的药物目前尚无成功上市的例子[20-22]。
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Aripiprazole有时被称为第三代抗精神病药, 对D2 (IC50=17.2 nmol·L-1)、5-HT1A (EC50=280 nmol·L-1)受体具有部分激动作用, 对5-HT2A (IC50=2 790 nmol·L-1)受体具有拮抗作用。它对D2受体具有较弱的内在活性(intrinsic activity, IA), 约30%, 使得对D2受体的阻断不高于70%, 既能治疗阳性症状, 又能避免受体过度拮抗导致EPS[23]。它对5-HT1A受体的部分激动使得对于阴性症状的治疗有很好的效果, 并且没有EPS、体重增加、QT延长和高催乳素血症等非典型抗精神分裂症药常见的不良反应[24]。也有研究认为aripiprazole是双重作用机制的药物, 它能减弱中脑-边缘通路的多巴胺能, 从而缓解阳性症状; 同时也能增强中脑-皮质通路的多巴胺能, 从而改善阴性症状和认识功能缺损[25, 26]。2013年FDA批准了aripiprazole的长效制剂药物Abilify Mantena, 该药物通过肌肉注射给药, 每月一次。
从结构(表 1)上看, aripiprazole属于芳基哌嗪(哌啶)类化合物, 这类化合物结构通式如图 1所示。分子的“头部”和“尾部”是芳香杂环体系和芳杂哌嗪(哌啶), linker为亚甲基碳链, 碳链与芳香杂环片段之间有氢键给体和(或)受体。
 | Figure 1 General structures of arylpiperazine (arylpiperidine) compounds |
Otsuka公司于aripiprazole之后相继开发了brex-piprazole (OPC-34712)。该化合物同样是多巴胺/ 5-羟色胺系统的调节剂, 对D2、5-HT1A、5-HT2A受体有高度的亲和力, Ki值分别为0.3、0.12和0.47 nmol·L-1。动物实验表明, 其具有显著的改善精神分裂症认知损伤的作用且优于aripiprazole[27]。Brex-piprazole于2015年上市, 其适应症除了精神分裂症外还有重度抑郁症[28]。
由Solvay公司研发的bifeprunox是D2/5-HT1A受体部分激动剂, 对D2受体有较弱的内在活性(IA=28%), 对5-HT1A受体有较强的内在活性(IA=73%), 对D3、D4受体也有较好的亲和力, 对5-HT2A、5-HT2C受体无亲和力。该化合物具有良好药代性质, 在动物模型上也显示出较强的抗精神分裂症效果, 在对抗阿朴吗啡诱导的小鼠攀爬行为实验中, 其ED50=0.1 mg·kg-1 (po); 在大鼠条件性回避实验中, 其ED50=0.8 mg·kg-1 (po); 在大鼠下唇回缩模型中, 其ED50=10 mg·kg-1 (po)。临床Ⅲ期的数据表明, bifeprunox不能良好地维持非急性精神分裂症患者的正常状态, 该化合物在临床上疗效不确切可能与5-HT2A受体活性的缺失有关。Solvay和Lundbeck公司于2009年终止了该化合物的进一步开发[29, 30]。
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Pfizer公司的研究人员对aripiprazole结构的两端进行了改造, 设计合成了一系列类似物, 并研究了构效关系, 得到了候选化合物PF-00217830 (图 2)。该化合物对D2受体的部分激动活性与aripiprazole相当, 对5-HT1A受体的激动和5-HT2A受体的拮抗活性增强。动物实验表明, 该化合物呈剂量依赖性地抑制小鼠的高自发活动, 最低有效剂量(minimum effect dose, MED)为0.3 mg·kg-1 (po); 在0.3和1 mg·kg-1剂量下, 对D-2, 5-二甲氧基-4-碘安非他命(DOI)诱导的大鼠甩头行为抑制率分别为31%和78%;僵住实验中安全剂量能达到10 mg·kg-1以上, 安全窗口比aripip-razole更大。药代实验显示, 该化合物在猴中口服生物利用度(F)=20.5%, tmax=5.0 h, t1/2=13.6 h (iv)[31]。
 | Figure 2 Discovery of D2 receptor partial agonist PF-00217830 |
Pfizer公司的研究人员还设计合成了一类6-烷氧基异吲哚-1-酮化合物(图 3)[32]。这类化合物具有D2受体部分激动作用(IA=30%~55%)、5-HT1A受体部分激动作用(IA=60%~90%)和5-HT2A受体拮抗作用。
 | Figure 3 Discovery of compounds 1 and 2 as D2 receptor partial agonists |
构效关系研究表明: Y为亚甲基时, 对于D2受体的亲和力, 比为羰基时差1~5倍; 对于5-HT1A受体的亲和力, 比为羰基时差1~10倍; 对于5-HT2A受体的亲和力, 比为羰基时好1~20倍。X为甲基、氟和氯时, 与为氢时比较, 对于3个受体的活性无明显变化, X为7位取代的氟、氯时, 对5-HT2A受体的亲和力稍有提高, D2/5-HT2A比值更大。
优选化合物1和2, 对3个受体都有高亲和力, 而且D2/5-HT2A、D2/5-HT1A比值都大于1, 高比值表明在改善阳性症状的同时也能较好地改善阴性症状。化合物1和2呈剂量相关地抑制大鼠高自发活动, 其MED都为1 mg·kg-1 (po), 强于aripiprazole (MED=3 mg·kg-1)。僵住实验中安全剂量分别能达到10和30 mg·kg-1以上。
2.4.1 D2受体部分激动/5-HT再摄取抑制剂同时具有D2受体部分激动活性和5-HT再摄取抑制(serotonin reuptake inhibition, SRI)活性的化合物被认为对精神分裂症有良好的效果[33, 34]。Rotella等[35]报道, 将SRI药效基团与D2受体部分激动的药效基团3和4 (前者是处于临床Ⅱ期试验的治疗帕金森病的药物aplindore的片段, 后者是bifeprunox的芳杂哌嗪片段)拼接起来得到了一系列化合物(图 4), 优选化合物6和7在阿朴吗啡诱导的小鼠攀爬实验中, ED50分别为0.5和2.3 mg·kg-1 (ip); 僵住实验中, 10 mg·kg-1 (ip)给药, 90 min内化合物7能导致小鼠48%僵住, 而6不会造成僵住; 在条件回避实验中, 化合物6在10 mg·kg-1 (po)下有效, 目前正在进一步研究中。
 | Figure 4 Discovery of compounds 6 and 7 as D2 receptor partial agonists and 5-HT reuptake inhibitors |
Yan等[36]报道将潜在的SRI片段二氢喹啉酮(同样具有该片段的aripiprazole表现出较弱的SRI活性, Ki值为1 080 nmol·L-1)与特定的D2配体拼接, 得到了一类具有5-HT再摄取抑制和D2受体部分激动双重活性的化合物(图 5)。前面提到的化合物6和7都对α1受体有较高的亲和力, 可能会导致不良反应如体位性低血压, 但化合物8和9对α1受体亲和力很低, Ki值分别为3 300 nmol·L-1以上和1 100 nmol·L-1。
 | Figure 5 Discovery of compounds 8 and 9 as D2 receptor partial agonists and 5-HT reuptake inhibitors |
G蛋白偶联受体(GPCRs)是一类介导信号传递的细胞膜蛋白受体, 在很多疾病中GPCRs都是重要的药物靶标, 有统计数据表明现有的药物靶标中30%以上都为GPCRs。传统观念认为特定的GPCR只与单一的G蛋白亚型结合, 因此作用于GPCR的激动剂或部分激动剂只能激活单一的下游信号通路。随着对疾病认识的加深, 人们发现单一的激动剂能激活多个下游信号通路, 这一现象在多巴胺和5-羟色胺受体家族中尤其常见[37-40]。
β-Arrestin是一个蛋白质家族, 对于信号的调节传导扮演了举足轻重的角色。哺乳动物细胞中, β-arrestin主要分布在神经系统和淋巴系统中, 作为GPCR信号的负调节因子, 在受体脱敏、受体内吞、细胞凋亡及多种细胞信号转导中起着重要的作用[41]。
配体的功能选择性是指在激活不同的信号通路时会呈现出偏向性, 即可选择性地增强或减弱GPCRs信号网路中的某些通路。GPCRs功能选择性配体可能是阐明药物的药效和不良反应是怎么起作用的重要工具。近年来药物研发的新策略之一就是开发GPCRs功能偏向性配体。Chen等[42, 43]报道以aripiprazole为先导化合物, 对芳杂环部分、芳杂哌嗪(哌啶)部分以及linker进行结构改造得到了一系列β-arrestin功能偏向性D2受体激动剂(图 6)。其中化合物10~13在PCP诱导的小鼠高自发活动实验中显示出很强的抗精神病药效, ED50值小于3 mg·kg-1 (ip), 且没有引起僵住。在β-arrestin基因敲除的小鼠上这种作用明显减弱或完全消失。
 | Figure 6 Discovery of compounds 10-13 as β-arrestin-biased D2 receptor agonists |
5-HT6受体几乎全部分布于脑组织中, 主要位于嗅结节、伏隔核、海马和皮质区域[44], 它主要参与了学习和记忆过程, 成为治疗认知损伤的潜在靶点。对5-HT6受体拮抗剂的研究较多的主要是其治疗阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease, AD), 也有部分药物能够改善精神分裂症患者的认知损伤。5-HT6受体对认知功能的影响的机制目前并不十分清楚, 可能与对乙酰胆碱、谷氨酸、γ-氨基丁酸系统的调节相关[45]。GlaxoSmithKline公司研发的SB-737050A除了对5-HT6受体拮抗外, 还对D2、D3、5-HT2A和5-HT2C受体具有拮抗作用, 在大鼠高自发活动实验中表现出抗精神病效果, ED50值为7.8 mg·kg-1 (po), 僵住实验中安全剂量可达100 mg·kg-1 (po)。目前处于临床Ⅱ期[46]。
自从罗氏公司于1998年通过高通量筛选得到第一个5-HT6受体拮抗剂Ro 04-6790以来, 大量的5-HT6受体拮抗剂相继被发现, 它们的结构类型比较单一, 如图 7所示, 有如下特征: ① 可正离子化基团(positive ionizable group, PI)如哌嗪、哌啶等; ② 芳香区(AR)如吲哚或它的电子等排体; ③ 疏水基团(HYD); ④ 氢键受体(HBA)如磺酰基[47, 48]。
 | Figure 7 5-HT6 receptor ligands, SB-737050A and Ro 04-6790 |
磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)是调节细胞内cAMP和cGMP浓度的关键酶类, 磷酸二酯酶类抑制剂通过抑制cAMP和cGMP的水解灭活能够广泛影响体内的各项生理活动。PDE10A是一种cAMP/ cGMP双底物PDE酶, 既能将cAMP转化为AMP, 也能将cGMP转化为GMP, 以此调控细胞内cAMP和cGMP的水平[49]。PDE10A主要在脑组织与睾丸中分布。在脑组织中, PDE10A在纹状体中型多棘神经元中高度表达[50], 该区域能调控谷氨酸能和多巴胺能, 从而对认知和运动功能有一定影响。
Pfizer公司研究人员第一个发现罂粟碱(papaverine)具有PDE10A抑制作用, 在此之后大量的PDE10A抑制剂被报道, 但早期的PDE10A抑制剂对PDE其他亚型的选择性差[51]。Verhoest等[52]报道了基于结构的药物设计发现了一系列高选择性的PDE10A抑制剂, 确证了针对PDE10A抑制剂“选择性口袋”的存在。这个发现对于设计选择性的PDE10A抑制剂有重要意义。在此基础上他们发现了化合物PF-02545920。该化合物表现出高亲和力和高选择性, 在抗精神分裂症动物模型上表现出良好的药效及安全性, 临床Ⅱ期试验数据表明, 用于急性精神分裂症治疗, 5和10 mg·kg-1 (b.i.d)效果并不确切, 不及risperidone 3 mg·kg-1 (b.i.d), 因此针对精神分裂症的单一治疗开发被终止, 现在正寻求作为联合治疗的药物; 作为治疗亨廷顿病的药物, 目前处于临床Ⅱ期试验中。此外, 还有AMG-579、OMS-824、TAK-063作为PDE10A抑制剂处于临床试验阶段。
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谷氨酸受体分为两类:一类为离子型受体, 包括N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑(AMPA)受体和海人藻酸受体(KAR), 它们与离子通道偶联, 形成离子通道-受体复合物, 介导信号传递; 另一类属于代谢型受体(mGluRs), 它与膜内G-蛋白偶联, 这些受体被激活后通过G-蛋白效应、脑内第二信使介导信号传递, 产生生理反应。
Krystal等[53, 54]提出的精神分裂症的谷氨酸假说认为, 精神分裂症患者脑内谷氨酸NMDA受体功能减退(NMDA receptor hypofunction)。使用NMDA受体拮抗剂会导致正常生理状态的人或动物大脑的神经细胞发生病理作用。实验证明谷氨酸NMDA受体拮抗剂, 如PCP、MK-801等均可引发动物或人产生精神病症状。因此恢复NMDA受体活性是治疗精神分裂症的潜在思路。
2.6.2.1 甘氨酸转运体抑制剂(Gly-T1 inhibitors)甘氨酸作为一种神经递质能够增强NMDA受体的活性, 甘氨酸转运体抑制剂通过对突触间隙甘氨酸再摄取的抑制能够提高甘氨酸在突触间隙的水平, 从而对突触后膜的NMDA受体产生激动作用[55]。第一代甘氨酸转运体抑制剂都含有肌氨酸(sarcosine)的结构, 但该类化合物活性较低并经常伴有共济失调、呼吸障碍等不良反应。罗氏公司研究人员通过高通量筛选发现了化合物14, 对其结构改造得到新一代甘氨酸转运体抑制剂RG1678, 但在临床Ⅲ期试验中对阴性症状的改善效果不佳而终止用于治疗精神分裂症的开发[56]。
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代谢型谷氨酸受体有8个亚型, mGluR1至mGluR8, 根据DNA序列的同源性、介导的信号通路及药理作用分为3类:第一类包括mGluR1和mGluR5;第二类包括mGluR2和mGluR3;其他为第三类。其中与精神分裂症相关的亚型为mGluR2/3和mGluR5。
化合物LY-2140023为LY-404039的前药形式, 是mGluR2/3激动剂, 具有抗精神分裂症的作用, 研究发现该类化合物主要是作用于mGluR2发挥药理作用。mGluR2是谷氨酸能神经元的自身受体, 激动该受体能抑制前额叶皮质、丘脑、纹状体和海马区域之间的谷氨酸能通路[57]。LY-2140023在临床Ⅲ期试验中无论是作为单独治疗药物还是联合治疗药物都未能达到预期效果而终止开发[58]。
ADX-71149是mGluR2别构调节剂, 现处于临床Ⅱ期试验中[59]。ADX-47273是mGluR5别构调节剂, 现处于临床前研究。
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近年来AMPA受体对认知功能的调节受到了人们越来越多的关注。化合物CX516用于认知改善在临床Ⅲ期试验中未能达到临床终点, 临床试验结果显示其药效并不显著并伴有胃肠道不良反应[60]。目前该类机制尚没有药物上市。
2.6.2.4 NMDA受体激动剂该类药物常见的有甘氨酸和D-丝氨酸, 由于用药剂量大, 故在临床上很少使用。
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M1毒蕈碱乙酰胆碱受体(muscarinic acetylcholine receptor, M1 mAChR)被认为与认知功能相关。Sams等[61]发现化合物15具有M1受体激动活性, 并对D2和5-HT2A受体也有弱的拮抗作用(图 8)。Szabo等[62]在此基础上与ziprasidone的芳杂哌嗪部分拼接, 得到了D2/5-HT2A高活性的M1受体激动剂16。化合物16在动物实验中能够抑制阿朴吗啡诱导的小鼠高自发活动, 且在治疗剂量下未观察到僵住行为, 提示其可能不会引起EPS。另外, M1受体别构调节剂PF-06764427、VU-0184670和VU-0357017也处于临床前研究阶段。
 | Figure 8 Representative M1 mAChR allosteric modulators |
组胺H3受体主要位于大脑皮层、纹状体和海马区域, 可调节组胺、多巴胺、5-羟色胺、乙碱胆碱和去甲肾上腺的合成和释放。H3受体拮抗剂可用于改善睡眠障碍、认知障碍[63]。早期的H3受体拮抗剂是通过对内源性配体组胺进行结构修饰得到, 随后研究人员通过高通量筛选发现了大量结构多样的H3受体拮抗剂/反向激动剂。其中化合物pitolisant作为H3受体反向激动剂表现出高选择性, 其对H3受体的Ki值为5.3 nmol·L-1, 为其他3个亚型的组胺受体的220倍以上。在临床试验中对嗜睡症有良好的治疗效果, 目前已被批准上市[64]。
2.6.5 α7烟碱乙酰胆碱受体别构调节剂α7烟碱乙酰胆碱受体(α7 nicotinic acetylcholine receptor, α7nAchR)主要位于海马和大脑皮层, 对于认知和感觉起十分重要的调节作用。大量研究表明α7nAchR受体的激动剂、部分激动剂或别构调节剂对精神分裂症和AD中认知功能缺损有治疗效果[65]。尼古丁作为非选择性的nAchR激动剂, 在临床前和临床研究中对于注意力和认知功能都有很好的治疗效果, 这使得很多公司开始专注开发选择性的nAchR激动剂以避免外周神经系统的不良反应[66]。
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EVP-6124对α7nAchR具有高亲和力(Ki=4.3 nmol·L-1)并对α4β2nAchR表现出选择性。在大鼠的新物体识别模型中, EVP-6124在0.1 mg·kg-1 (po)的剂量下能够逆转莨菪碱诱导的健忘, 增强长时程记忆[67]。目前该化合物处于临床Ⅲ期试验中。另外, α7nAchR激动剂GTS-21和AQW-051针对精神分裂症处于临床Ⅱ期试验。
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神经激肽(neurokinin, NK)由神经激肽A (NKA)、神经激肽B (NKB)和P物质(SP)组成, 它们作为神经递质/神经调节剂作用于3种神经激肽受体NK1、NK2和NK3发挥其生理功能。其中NK3受体除了在外周组织如肠道、肺和膀胱有很少分布外, 主要在中枢神经系统集中表达, 并参与了其他神经递质如多巴胺的释放。临床前研究表明, NKB/NK3介导的激动作用能导致腹部和背部纹状体的多巴胺释放[68]。给予NK3受体拮抗剂talnetant能增强内侧前额叶皮质的多巴胺能和去甲肾上腺素能。因此NK3受体拮抗剂可能是治疗精神分裂症的一个潜在靶标[69]。
首次被报道的NK3受体拮抗剂osanetant (SR142801)是由Sanofi-Aventis公司开发的非拟肽类拮抗剂, 在为期6周的临床Ⅱ期试验中, 每天200 mg剂量能明显降低精神分裂症患者的敌对倾向, 但由于药代性质差(高清除率和低口服生物利用度)而停止进一步开发[70]。
Talnetant是GSK公司开发的喹啉酰胺NK3受体拮抗剂, 在为期6周的临床Ⅱ期试验中, 每天200 mg剂量能改善阳性症状并提高认知功能, 但对脑血屏障的通透性差, 现已终止开发[71]。Astra-Zeneca公司的研究人员在talnetant基础上通过结构修饰得到AZD2624, 在为期4周的临床Ⅱ期试验中, 每天40 mg剂量未能达到预期的治疗效果而终止开发[72]。现在NK1/NK3双重拮抗剂开始引起了更多的关注。
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近20多年来, 抗精神分裂症药物发展十分迅速, 第二代、第三代抗精神病药物的问世使得临床上用药选择大大增加, 它们有效地控制了患者的病情, 改善了患者的生活质量, 虽然目前尚未有治愈精神分裂症的药物, 但随着对发病原因、病理机制的不断的深入研究, 各种受体及不同的受体亚型的生理病理机制的逐渐阐明以及作用于多巴胺、5-羟色胺系统的药物及各种新机制药物的发现对精神疾病的治疗前景充满希望和期待。
同时也应该看到, 中枢神经系统药物开发面临着很多困难和挑战。目前精神分裂症的病理机制尚不清楚, 中枢神经系统内多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、谷氨酸、γ-氨基丁酸和乙酰胆碱等多种神经递质及相关受体相互交错作用, 常见的精神疾病如精神分裂症、抑郁、焦虑、强迫症、自闭症和躁狂等有所区别但也部分重叠交错。虽然第二代及第三代抗精神病药物数目繁多, 但并无一个药物能对精神分裂症整体谱系有广泛的改善作用, 且往往伴随着轻重不一的不良反应如EPS、QT间期延长和体重增加。因此, 开发治疗谱广、不良反应少的抗精神病药物仍具有重要意义。随着精准医学的兴起, 精神分裂症的个性化药物开发也将日趋成熟, 最终实现个体健康效益的最大化。
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