1929 年以降低血糖为目标合成的二甲双胍,至今80多年,1957年开始治疗高血糖症患者,临床应 用也已50多年。如今二甲双胍已确立是治疗2型糖尿病的首选一线和全程应用的药物地位。二甲双胍 有许多优点: 不刺激胰岛β细胞、不影响胰岛素分泌、降血糖作用明显、对正常人血糖几乎没有作用。在化学上,二甲双胍是个简单的有机超小分子,分子量129.16,却是没有第二个可与其比肩的me-only药物,它可单独使用,也可与多种降糖药配伍,是个经久不衰和不可替代的良药。

1 苗头来源于植物的次生代谢产物

早在19世纪末,欧洲民间用豆科植物山羊豆 (Galega officinalis,又称猪殃殃) 治疗糖尿病。化学研究发现该植物中含有胍类次生代谢产物 (豆科植物的根瘤菌可固化空气中的N₂,是多含生物碱的原因),于1918年动物实验表明胍 (1) 具有降糖作用,但因毒性大不能应用。随后在20世纪20年代将山羊豆中分离的毒性较低的生物碱山羊豆碱 (2,galegine) 由医生自身服用,治疗患者的糖尿病 (Muller H,Rheinwein H. Pharmacology of galegin. Arch Exp Path Pharmacol,1927,125: 212−228; Bailey CJ. Metformin: its botanical background". Pract Diabetes Intern,2004,21: 115−117),表明山羊豆碱能够显著降低患者血糖水平,但因作用时间短,限制了临床应用。

2 最先合成的二胍化合物

1926年维也纳大学Slotta等合成了多亚烷基二胍化合物以提高降糖活性,发现十亚甲基二胍 (3,decamethylene diaguanide,synthalin A) 降糖作用持久,并迅速在欧洲上市,但不久发现患者肝脏呈现毒性而停止应用。继之将十二亚甲基二胍 (4,dodecamethylene diaguanide,synthalin B) 用于临床,虽然毒性有所降低,但仍呈现不良反应,于1940年停止应用。

3 双胍化合物纷纷进入临床研究

上节所述的二胍,是两个胍基处于被亚烷基分隔状态,化学命名上是二胍。本节所讨论的双胍,是两个胍基共用一个-NH-的结构,从化学上讲,应是脒基胍,不过本文还是沿用双胍这一约定俗成的名称。

1929年Slotta等合成了一系列二胍和双胍化合物,包括上述的二胍类化合物。双胍化合物经动物实验证明有显著降血糖作用,其中也有现在临床广泛应用的二甲双胍,不过当时并没有进行临床实验 (Slotta KH,Tsesche R. Űber Biguanide. Ⅱ. Die blutzuckersenkende Wirkung der Biguanides. Ber Dtsch Chem Ges,1929,62: 1398−1405)。

20世纪40年代应用抗疟药氯胍 (5,chloroguanidine) 治疗疟疾患者,发现有较弱的降血糖作用,验证了双胍片段是降低血糖的药效团结构。

法国医生Sterne在研究胍类的降糖作用中做出了重要贡献,他综合了二甲双胍 (6,metformin) 对动物的降糖作用和在1949年菲律宾使用二甲双胍治疗流感的实践,对二甲双胍开展了系统的临床研究,为了体现二甲双胍的降糖效果,称二甲双胍为噬糖体 (glucophage) (Sterne J. Du nouveau dans les antidiabetiques. La N,N-dimethylamine guanyl guanide (NNDG). Maroc Med,1957,36: 1295−1296),Sterne是开展二甲双胍治疗糖尿病的先驱者。

在与二甲双胍治疗糖尿病的同时,有人还对动物实验降糖作用更强的两个双胍即丁双胍 (7,buformin) 和苯乙双胍 (8,pheneformin) 进行了临床研究,治疗糖尿病。

丁双胍抑制胃肠道的葡萄糖吸收,提高胰岛素的敏感性和细胞对葡萄糖的摄取,也抑制肝脏的葡萄糖合成等。它的降低血糖作用强于二甲双胍,但临床发现丁双胍可引起乳酸性酸中毒 (lactic acidosis),由于治疗剂量接近中毒剂量,引起严重的毒性作用,于20世纪70年代停止了丁双胍的临床应用。

苯乙双胍的降糖作用特点与二甲双胍和丁双胍相同,而且活性显著强于二甲双胍,临床治疗的剂量较低,但也因为可引发乳酸性酸中毒的不良反应,许多国家不使用苯乙双胍,即使有应用的,也警示慎用。

4 二甲双胍确定为治疗2型糖尿病的首选药物

在多年的临床应用中,发现二甲双胍因其很少发生乳酸酸中毒,优于苯乙双胍。而且二甲双胍对电子链的传递及葡萄糖的氧化无明显抑制作用,也不干预乳酸的转运,是比较安全有效的药物。

从1957年Sterne在法国应用二甲双胍治疗2型糖尿病开始,全球应用近40年,直到1995年FDA才批准在美国批准上市。

1998年,英国前瞻性糖尿病研究 (UKPDS) 肯定了二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物,并能降低2型糖尿病的并发症及死亡率。

2000年,二甲双胍缓释片在美国批准上市,并研发出二甲双胍与其他降糖药物的复方制剂。

2005年国际糖尿病联盟 (IDF) 进一步明确了二甲双胍是贯穿2型糖尿病治疗全程的一线用药,强调了二甲双胍的治疗地位。

2007年美国糖尿病协会 (ADA) 的药物治疗指南首次推荐降糖药使用的前后顺序和路径: 生活方式干预的同时应用二甲双胍作为起始治疗,并作为一线治疗药物贯穿于治疗的全程; 胰岛素强化合并二甲双胍及格列酮类作为最终治疗。这样,经过50年的临床研究,确立了二甲双胍作为2型糖尿病的一线及全程用药和不可替代的地位。

5 二甲双胍的作用机制

二甲双胍问世80多年,临床应用50年,已经确立了治疗2型糖尿病的首选和全程应用的地位。然而它的分子作用机制还不完全清楚。

5.1 抑制cAMP-PKA信号传导

二甲双胍的抗高血糖作用是由于抑制了肝脏的糖异生化,抑制肝细胞的线粒体功能。作为线粒体抑制剂,二甲双胍激活了效应器AMP激活蛋白激酶 (AMPK)。小鼠遗传学研究表明,二甲双胍抑制糖异生作用更直接的原因是改变了线粒体的呼吸速率,ATP的利用度降低,影响了cAMP-PKA信号传导。此外,通过AMPK信号通路,二甲双胍可降低肝细胞脂质和胆固醇的生物合成,改善脂质代谢。

5.2 二甲双胍的分子作用机制

现今普遍接受的 分子机制如图 1所示。二甲双胍经有机阳离子转运 蛋白1 (OCT1) 进入肝细胞,抑制了线粒体呼吸链 (complex 1),由于细胞内ATP生成的减少,缺乏能量供给,代偿性地降低了细胞的能量消耗。ATP的减少和AMP的增加,直接导致肝脏糖异生作用的抑制; AMP水平增高也是影响信号传导的一个关键因素,表现在3个方面: ① 通过抑制腺苷酸环化酶变构性地抑制了AMP-蛋白激酶A (AMP-PKA) 信号通路; ② AMP水平提高也变构性地抑制果糖-1,6-二磷酸化酶 (FBPase) 的活性,后者是糖异生化的关键酶,降低了葡萄糖的生成; ③ 激活AMPK通路抑制脂质与胆固醇的合成 (Rena G,Pearson ER,Sakamoto K. Molecular mechanism of action of metformin: old or new insights? Diabetologia,2013,56: 1898−1906)。