RTKs是最大的一类酶联受体,已发现有50多种不同的RTKs家族成员,其中主要包括FGFRs、表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptors,EGFRs)、血小板衍生生长因子受体 (platelet-derived growth factor receptors,PDGFRs)、血管内皮生长因 子受体 (vascular endothelial growth factor receptors,VEGFRs) 和肝细胞生长因子受体 (hepatocyte growth factor receptors,HGFRs,也称为c-Met)。细胞中FGFRs的激活突变或扩增可导致FGF-FGFR信号通路的过度激活,使得细胞获得过度增殖、逃避凋亡、容易迁移等致癌特性。体内外的基因敲除和药物抑制FGFRs实验模型[1-3],也验证了FGFRs可作为直接或间接肿瘤治疗的靶标。FGFRs主要分为4种亚型,分别为FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。各亚型均具有RTKs的一般结构特点: 与配体结合的胞外区、跨膜区和受体磷酸化的胞内区。当配体与受体特异性结合后,诱导FGFR自身磷酸化,进而二聚化,使得其结构域从非活性状态转变为活性状态。活化的FGFR又与胞内的激酶互相靠近,相互磷酸化,从而激活下游一系列的相关信号通路,如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B (PI3K/Akt)等,最终刺激细胞的增殖、分化,抑制细胞凋亡[3, 4]。
由于FGFR在肿瘤的发生发展中有重要的作用,针对FGFR的靶向治疗已成为临床研究的热点领域。已有的靶向FGFR的药物,按照其来源可分为两类: 第一类是化学小分子抑制剂,它可以竞争性或非竞争性的与FGFR胞内激酶结构域结合,抑制FGFR的自身磷酸化、二聚化和催化下游蛋白磷酸化的能力,从而抑制FGFR信号通路。第二类是生物单抗或多肽抑制剂,它可以与FGFR的胞外区结合,阻止FGF与FGFR的结合,从而抑制FGFR的活化,阻断FGFR信号的转导。目前,研究的热点在小分子抑制剂和单抗上,本文仅介绍小分子抑制剂的研究情况。
1 处于临床研究的选择性小分子FGFR抑制剂的基本信息从目前小分子FGFR抑制剂的临床试验情况来看,已有32个小分子抑制剂进入临床研究,其中有4个药物已上市,这些上市的药物均为多靶点的RTKs抑制剂,包括regorafenib、ponatinib、intedanib和lenvatinib; 另外有1个药物masitinib处于上市前登 记阶段,还有27个化合物处于临床I~Ⅲ研究中,而更多化合物处于临床前研究和生物活性测试阶段。以上多靶点的RTKs抑制剂可算作第一代抑制剂,其发现过程都是先靶向于非FGFR的RTKs,如VEGFR、PDGFR和c-Met等,由于RTKs家族具有一定保守性,故在筛查酶抑制活性时,发现它们对FGFR也有一定抑制活性。目前,随着FGFR靶点研究的深入和FGFR 4种亚型三维蛋白结构的报道,使得选择性靶向于FGFR的抑制剂的设计成为可能,小分子FGFR抑制剂的研究已进入第二代阶段[5]。
第二代小分子FGFR抑制剂 (表 1) 中,已有AZD-4547、BGJ-398、LY-2874455、JNJ-42756493和CH-5183284共5个化合物报道了其与FGFR蛋白的共晶结构,其中LY-2874455的共晶结构并没有PDB文件。另有PRN-1371、BLU-554和ARQ-069报道了其先导化合物与FGFR蛋白的共晶结构,且它们的结构与其先导化合物的结构很相似,故作用模式应该与其先导化合物类似,其中PRN-1371的先导化合物 (PRN-1109) 亦没有PDB文件。还有3个化合物仅报道了其结构,还没有他们与FGFR蛋白的共晶结构报道: ASP-5878、E-7090和BAY-1163877; 另有3个化合物的结构尚未公开: INCB-54828、FGF-401和TAS-120。本文将重点阐述这些正在进行临床研究的第二代小分子抑制剂与FGFR蛋白的作用方式。
AZD-4547是Gavine等[6]报道的有较佳抑制活性的选择性FGFR抑制剂。从FGFR1/AZD-4547的蛋白-配体复合物共晶 (PDB ID: 4WUN,图 1a) 的作用可以看出,AZD- 4547的3-氨基吡唑母环与铰链区的Ala564和Glu562有3个氢键作用,3,5-二甲氧基苯基侧链伸入铰链区向内的疏水口袋,对位手性哌嗪取代的苯甲酰基,与伸向铰链区外的近溶剂端结构域发生亲水或疏水的相互作用[7]。在这些作用下,整个分子呈一种直线形式插入FGFR1的ATP结合区域,与FGFR1蛋白紧密结合。
具有类似直线型作用的化合物还包括BGJ- 398[8]、CH-5183284[9]和ASP-5878[10]。从BGJ-398与FGFR1的共晶结构 (PDB ID: 3TT0,图 1b) 可以看出,BGJ-398的6-氨基嘧啶母环的NH与1位N能 与铰链区的Ala564形成两个氢键,2,6-二氯-3,5-二甲氧基侧链则刚好占据铰链区向内的疏水口袋,而 对位哌嗪取代的苯甲酰基与伸向铰链区外的近溶剂端结构域发生亲水或疏水的相互作用[8]。同样,CH- 5183284与FGFR1的共晶结构 (PDB ID: 3WJ6,图 1c) 可以看出,其4-甲酰基-5-氨基吡唑母环与铰链区有两个氢键作用,但其占据向内的疏水口袋的基团为苯并咪唑基,且咪唑环上的甲基可与疏水口袋有很强的作用 (当去掉甲基后,其酶选择性及活性都大大降低),这种将2-甲基苯并咪唑伸入疏水口袋的作用模式不同于AZD-4547和BGJ-398的3,5-二甲氧基苯基的伸入疏水口袋的作用,可能对因突变引起的对AZD-4547和BGJ-398耐药的肿瘤有很好的 抑制活性[9]。ASP-5878与FGFR1的分子对接 (对接所用蛋白PDB ID: 3TT0,图 1d) 也是可以模拟出类似直线型的作用的。
2.2 与FGFR作用呈折线型的小分子Zhao等[11]报道的LY-2874455是一个3-E-乙烯吲唑类化合物,虽未公开其与FGFR蛋白共晶结构的PDB文件,但从分子对接结果 (对接所用蛋白PDB ID: 3TT0,图 2),比对文献给出的X-晶体结构图[11]可以看出,母环吲唑的NH、N与FGFR1铰链区的Glu562、Ala564分别有氢键作用,乙烯基吡唑侧链伸向接近溶剂的一端。而另一端的苄醚型侧链,由于有一个可自由转动的醚键,使吡啶基伸向铰链区向下的口袋,并未占据直线型小分子所占据的铰链区向内的疏水口袋,吡啶氮原子与该疏水区的Asn628有氢键作用,且R型的手性能够更好的固定吡啶基的空间构型,使结合更加紧密。该小分子形成了一个类似于“┓”折 线型的构象,并与FGFR蛋白有很强的相互作用。LY-2874455优异的抑制FGFR活性引起了本课题组的注意,2014年本课题组报道了[12]对LY-2874455合成工艺优化的研究,选择了一条比原专利更加简洁、经济的合成路线。
JNJ- 42756493[13]是一个6-氨基喹喔啉类化合物,从JNJ- 42756493/FGFR1共晶结构[14] (PDB ID: 5EW8,如图 3a) 可以看出,JNJ-42756493的喹喔啉母环1位N与铰链区的Ala564形成一个氢键,3,5-二甲氧基苯基侧链占据铰链区向里的疏水口袋,而异丙胺侧链与铰链区向下的口袋有亲水或疏水的作用,异丙胺的NH与Asp641也有一个氢键作用。其作用模式相当于是综合了直线型和折线型作用,既能与铰链区向里的疏水口袋发生相互作用,又能与铰链区向下的口袋发生作用,呈现出一种“T”型的作用模式。
E-7090[15]和BAY-1163877[16]虽未报道其与FGFR蛋白的共晶结构,但从分子对接结果 (对接所用蛋白PDB ID: 3TT0,图 3b和3c) 可以模拟出,他们与FGFR蛋白的作用模式呈现出此类“T”型。
2.4 ATP竞争性抑制剂作用特点根据以上FGFR竞争性抑制剂的作用特点,以FGFR1蛋白的三维空间结构为模板,可将竞争性小分子抑制剂与蛋白作用的区域大概分为4个部分: 铰链区 (hinge region)、铰链区向内的疏水口袋(pocket1)、铰链区向下的口袋 (pocket2) 和铰链区向外延伸的近溶剂端结构域 (near solvent domain),见图 4。
ATP和小分子抑制剂与蛋白结合的最基本和最重要的作用区域都是铰链区。基本上所有的小分子抑制剂的母核均能与铰链区的Glu562和Ala564有1~3个氢键作用,这些作用都具有以下两个特点: 由小分子配体的一个伯胺或仲胺上的一个H原子作为电子受体,与蛋白氨基酸残基的羧基或氨基提供的孤电子对结合,形成一个氢键; 还有小分子配体的叔胺N原子或羰基O原子作为电子供体,与蛋白氨基酸残基的H原子作用,形成另一个氢键。
Pocket1是一个较大的疏水口袋,由口袋附近如Ala640、Val559和Val561的疏水氨基酸残基构成,它能与插入口袋的配体的疏水基团有很好的范德华力作用。能够插入此疏水口袋的基团多为具有3,5-二甲氧苯基型结构的配体,并且pocket1被认为是小分子在多种RTKs中对FGFR酶表现出选择性的重要区分位点[17-19]。
Pocket2由此口袋附近的Leu484、Gly485、Val492等的疏水或亲水基团构成,它能与插入该区域的基团有亲水或疏水的作用。正处于临床研究的FGFR 小分子抑制剂中仅有少数几个化合物会与此部分有作用。
还有一个普遍的作用区域是平行于pocket1和铰链区,由铰链区延伸出去位于近溶液端的结构域,该结构域由Gly567、Asn568、Glu571等的极性和非极性基团组成,与小分子在靠近铰链区可能有疏水的范德华力作用,在远离铰链区的近溶剂端可能有氢键等亲水作用。
3 不可逆抑制剂——共价结合抑制作用小分子与蛋白作用,除了非共价作用的氢键、卤键、正交的多极作用等外,还有一类形成共价键的共价作用[20],此类共价作用,一般是小分子配体末端1个不饱和键 (一般为碳-碳双键或氰基) 与受体蛋白中Cys的巯基通过Michael加成,形成相对较牢固的共价键,断裂该共价键需要较高的能量,形成了对受体蛋白不可逆的抑制作用。
BLU-554是由Hoeflich等[21]在2015年报道的选择性FGFR4不可逆抑制剂,通过追踪其发现历程,可使药物化学研究者从中借鉴一些新药开发的经验。首先Hagel等[22]通过对FGFR1、2、3和4的氨基酸序列和蛋白结构的研究,发现虽然这4种亚型是高度保守的,但在FGFR4蛋白ATP结合位点的铰链区,其与FGFR1、2和3有1个不同的氨基酸残基——半胱氨酸 (Cys552,PDB ID: 4XCU),而此位点FGFR1、2和3的残基是酪氨酸 (Tyr563,PDB ID: 3TT0)。正是从这个结构上的微小差异出发,Hagel等首先以具有纳摩尔级抑制活性的FGFR选择性抑制剂PD173074为先导化合物,利用计算机辅助药物设计 (CADD) 和构效关系研究,发现了可特异性抑制FGFR4的2-氨基喹唑啉类衍生物。当氨基的β位上引入1个丙烯酸酰胺的取代基时,发现丙烯酸酰胺可与FGFR4的Cys552可能有1个不可逆的共价结合。再将BGJ-398的2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基引入到2-氨基喹唑啉的结构中,使其更好的占据FGFR4结构域的疏水口袋,得到了化合物BLU-X (图 5a)。但BLU-X对FGFR4的选择性并不是最理想的,故在BLU-X侧链的两个N之间,引入苯基,期望苯基既能够为丙烯酸酰胺和Cys552共价结合提供优势构象的同时,又能与FGFR1-3的Tyr563有一定的空间位阻,继而在苯基的3位引入1个甲基,就得到了比FGFR1、2和3选择性高50倍的FGFR4选择性抑制剂BLU-9931 (图 5a)。从BLU-9931/FGFR4的共晶结构 (PDB ID: 4XCU,图 5b) 可以看出,BLU-9931很好的嵌入FGFR4的ATP结合位点: 2-氨基喹唑啉与受体的Ala553有两个氢键作用,2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基侧链伸入疏水口袋,丙烯酸酰胺侧链的C-C双键与Cys552的巯基共价结合[22]。Hagel等认为,为使这种共价结合更牢固,就要求C-C双键与Cys552的巯基要尽可能的在空间上相互靠近,当3-甲基-1,2-苯二胺的两个氨基侧链为同侧构象时,C-C双键与Cys552的巯基就能互相靠近; 从其共晶结构 (图 5b) 也可以看出,该构象应该是一个类似于cis的同侧构象: 以二氨基苯为平面,氨基喹唑啉侧链伸向平面右侧,而丙烯酸侧链也是稍伸向平面右侧,与氨基喹唑啉侧链伸向同一侧,如果是trans构象,伸向对侧,那就会使C-C双键与Cys552的巯基在空间上相隔更远。这种cis构象的发现,鼓舞Hagel等继续对BLU-9931做进一步的结构改造,最终发现了现在进入临床试验的活性更好的具有cis-四氢吡喃构象的候选药物BLU-554。正是由于BLU-554全新的作用模式,使得其在肝细胞癌治疗中,于2015年9月获得了FDA批准的孤儿药 (orphan drug) 称号,成为第二代FGFR抑制剂中第一个获得孤儿药批准的小分子化合物。分子对接 (PDB ID: 4XCU,图 5c) 可以看到,BLU-554与铰链区Ala553有两个氢键作用,2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基侧链伸入向内的疏水口袋,cis-四氢吡喃构象的丙烯酸的C-C双键与Cys552的巯基也能形成一个空间位置较佳的共价结合。
另据报道,TAS-120[23]和PRN-1371[24]也是共价抑制剂,对FGFR各亚型的酶抑制活性均可达到纳摩尔水平 (表 2),因此推断这两个化合物可能是与FGFR各亚型相同的作用位点均能形成共价键。将PRN-1371同类化合物PRN-1109与FGFR1分子对接 (对接所用蛋白PDB ID: 5A46,图 6),比对Phan等[24]报道的共晶结构,可以看出,PRN-1109末端丙烯酸酰胺侧链的C-C双键与FGFR1的Cys488巯基可共价结合,形成一个不可逆的抑制作用。
实际上,激酶在体内存在活性状态和非活性状态的动态平衡,激酶在活性状态时,才能与ATP结 合,诱导磷酸化,其结合的结构域保守度较高; 相对的非活性状态激酶的保守度是较低的。一般的激酶抑制剂均靶向于保守度较高的活性状态,这可能会导致激酶抑制剂的选择性差、多家族作用、不良反应较多,还会形成多重耐药性。而靶向于非活性状态的激酶抑制剂,能够稳定蛋白的非活性构象,使其不能转化成活性构象,就不会与ATP之间形成竞争关系,从而此类非ATP竞争性的抑制剂就有可能解决上述多靶点抑制剂所产生的问题。
Eathiraj等[27]首先报道了利用分子对接和药效团模型等CADD技术,发现了一种对FGFR2抑制达 到18 μmol·L-1的2-氨基-5,6-二氢-苯并喹唑啉化合 物ARQ-523 (图 7a),进一步在ARQ-523的6位引入1个苯基,使得连接处的6位碳形成1个手性中心,就得到了 (R)-ARQ-068和 (S)-ARQ-069 (图 7a)。ARQ-068体外对FGFR1和FGFR2的IC50均大于 30 μmol·L-1,而ARQ-069对FGFR1和FGFR2的 IC50分别达到0.84和1.23 μmol·L-1; ARQ-069在浓度为10 μmol·L-1时,对96种人激酶抑制实验结果显示,其对9种酶具有一定的选择性 (抑制率>30%),其中包括FGFR1、FGFR2、FGFR2 (N549H) 和FGFR3四个FGFR酶[27]。从ARQ-069/FGFR1的共晶结构 (PDB ID: 3RHX,图 7b) 可以看出,其与FGFR的铰链区Ala564有两个氢键作用,可自由转动的苯环伸向疏水口袋,但并未完全占据疏水口袋,与疏水口袋“gatekeeper”处Val561的异丙基有疏水作用。其最大的不同之处在于ARQ-069与蛋白配体结合之后,能改变结构域外“glycine-rich loop”区的苯丙氨酸 (Phe489) 的构象,使该Phe的构象由之前朝向结合区域外,变构为朝向结合区域内 (图 7c),形成1个异构的结构域,并与ARQ-069固定的苯环有范德华力作用。同时这个范德华力也能固定蛋白的这种自体抑制构象 (autoinhibited conformation),从而阻止ATP进入蛋白,故该抑制剂在生理ATP浓度下也能够保持其对FGFR的抑制效率[27]。Chen等[26]对此类化合物进行进一步的构效关系研究,最终发现了现在处于临床I/Ⅱ期试验的ARQ-087。正是由于ARQ-087全新的自体抑制,作用于非活性FGFR蛋白的模式,使得其于2015年12月取得了FDA的孤儿药称号。分子对接(PDB ID: 3RHX,图 7d) 可以看出,ARQ-087与受体作用方式基本与ARQ-069相似,与铰链区Ala564有两个氢键作用,“glycine-rich loop”区的向内的Phe489与ARQ-087固定的苯环有范德华力作用,且其一个长的苯胺侧链向下伸入铰链区下方,与受体发生作用。
迄今已报道了10余种第二代FGFR抑制剂,除了未报道其酶抑制活性的FGF-401,其他处于临床研究的抑制剂对FGFR四种亚型均具有较好的抑制活性 (<1 μmol·L-1)。从AZD-4547到INCB-54828之间的9个候选药物,均为常规的ATP竞争性可逆的抑制剂; 除LY-2874455对四种亚型抑制作用相当外,其他8个对FGFR1、2和3的酶抑制活性均大于FGFR4,其中除了Erdafitinib和ASP-5878仅有2~4倍的选择性,剩余6个FGFR1、2和3的酶抑制活性均至少比FGFR4大10倍以上,选择性最高的E-7090可达100倍以上。
TAS-120、PRN-1371和BLU-9931三种均属于ATP竞争性不可逆的抑制剂,虽然TAS-120的分子结构和作用模型并未报道,但作者推测,其也是作用于蛋白的ATP结合位点,并与该结合位点的某一空间靠近的氨基酸有一个共价键结合,使得其抑制作用不可逆,只是这3个候选药物共价结合的氨基酸残基位点可能各不相同。BLU-9931是专门设计的作用于FGFR4的选择性抑制剂,因其所形成的共价键的位点在FGFR1、2和3中并不存在,故其只能选择性的作用于FGFR4,对FGFR4的酶选择性优于FGFR1、2和3,达到50倍以上。BLU-554与BLU-9931有相似的作用方式与作用位点,且BLU-554是推上临床的候选药物,所以作者推测,BLU-554可能是比BLU-9931有更好的酶抑制活性或更好的酶选择性,这有待于进一步的报道确证。TAS-120和PRN-1371对FGFR1、2和3的酶选择性均稍优于FGFR4,但差距不大,可能是由于它们在FGFR1、2、3和4的蛋白结构中均具有相近的作用位点。
ARQ-087为非ATP竞争性的抑制剂,其对FGFR1、2和3的选择性比FGFR4有8倍以上的优势。由于这种全新作用方式的发现,可能为下一代FGFR抑制剂的开发提供新的思路与方向。
6 FGFR抑制剂的发展展望以FGFR为靶点的小分子药物的开发吸引了大量药物化学工作者的关注,并持续推动着该靶点作用机制及临床应用研究的快速发展,为当今热门的精准医疗和个性化治疗方案的确定提供坚实的理论保证。2015年Carter等[28]不仅详细综述了FGF-FGFR信号通路在正常细胞及各种癌症细胞中的作用机制,还重点研究了FGFR的扩增和突变在基因水平上的发生发展过程,以及其在大多数不同类别肿瘤中发生的概率,为其临床适应证的研究提供了更加充足的理论依据。虽然FGFR抑制剂正在蓬勃的发展,但仍面临着许多的挑战。第二代FGFR抑制剂单一抑 制作用的特点,虽然减少了第一代多靶点RTKs抑 制剂产生的恶心、无力、心血管等方面的不良反应,但正是由于其单一作用可能会引起突变耐药的现象,且这方面的报道正越来越多[29, 30],其中包括正处于临床研究的AZD-4547对FGFR3 V555M突变的KMS-11骨髓瘤细胞耐药[29]。所以笔者认为,怎样能够突破这些耐药限制的研究将成为下一阶段FGFR抑制剂研究的重点。比如可否通过联合用药,选择不同作用靶点的药物联合FGFR抑制剂达到延缓或阻断耐药产生的策略; 或研制出,如PRN-1371、ARQ-087那样的不同作用机制的“第三代”FGFR抑制剂[31, 32]等。这些都将成为大家将来对FGFR抑制剂研发和关注的重点
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