2015年8月3日,在药物制剂领域有一则新闻相当引人注目,这就是FDA批准了全球第一个应用3D打印 (3DP) 技术的新药——左乙拉西坦3D打印片剂。该释药系统 (drug delivery system,DDS) 由位于宾夕法尼亚的Aprecia Phramaceuticals公司研究开发,商品名SPRITAM,用于治疗癫痫发作,快速起效。左乙拉西坦3D打印片的处方为主药和常规辅料组成,在3D打印机上通过液体黏合剂 (处方中有聚维酮) 将药物颗粒黏结在一起,形成了多孔的水溶性制剂,作为新型口腔崩解片只需少量水即可快速崩解,迅速发挥作用,特别适合于儿童、老人和有精神障碍患者。SPRITAM包括4种规格,含左乙拉西坦从250 mg到1 000 mg,其载药量高(即辅料少) 成为3D打印片的另一个重要特点。
1 3D打印对释药系统的重要性及我国现状3D打印技术是80年代末由麻省理工学院 (MIT) 开发的一种快速成型技术,基本原理是用黏性液体把粉状物黏合在一起形成三维结构。Aprecia Phramaceuticals收购了MIT相关技术,并发展成具有自主知识产权的ZipDose® 3D打印技术平台,据说现已拥有超过50项与3D打印药物相关的专利,相关产品目前在新泽西州的East Windsor生产,现在公司又投资在俄亥俄州的Blue Ash开设新工厂。相信不久的将来会有更多的3D打印制剂问市。1998年MIT的Sachs等[1]申请了全球首个3D打印技术的专利,开始主要用于汽车部件的生产等领域,后来逐渐被用于医用假体、组织工程材料、医疗器械及释药系统[2, 3]。2013年前,基于3D打印技术的释药系统的SCI研究论文每年还不到20篇[4]。当很多人都认为3D打印技术用于药品开发还在起步阶段时,FDA已经批准了全球第一个应用3D打印技术的新制剂。
3D打印片实际上是药物原料、药用辅料、药物剂型、制药设备和制备技术 (包括软件设计与电脑控制) 的完美结合。作为一个生动的实例,3D打印片的上市再次说明,释药系统的创新实际上离不开制剂技术、药用辅料、给药装置、制剂设备、检测设备和包装材料等创新。技术创新不仅可以产生新的剂型 (如3D打印片),还可获得系列化的创新制剂,如纳米晶技术和热融挤出技术促成了多种口服固体制剂的成功上市。我国除了一些追踪式创新外 (如冷冻干燥型口崩片),在制剂技术创新方面总体上是非常不足的。其次,有些释药系统对给药装置非常依赖,如定量吸入剂。国外的定量吸入装置种类繁多,呈现多样化、多剂量和多功能等特征; 而国内基本上只有胶囊型吸入装置一种类型,在皮下植入装置、无针注射装置和离子导入装置等方面还基本上是空白。目前,我国的制剂设备主要处在仿制阶段。针对常规普通 制剂 (片剂、胶囊、注射剂等) 的制剂设备都能大规模生产,性能较好,价格相对低廉,但针对特殊制剂和高端制剂的设备 (如透皮贴剂设备、纳米粉碎设备等) 还有待突破,实际上国内在设备关键零部件的精密加工方面与发达国家差距较大。另外,在制剂检测设备方面情况更不容乐观。国产溶出仪用于普通口服固体制剂评价还可以,但用于缓释制剂释放度的长时间测定则有待提高仪器稳定性,目前常用进口溶出仪来测定; 目前用于吸入剂评价的新一代药用撞击仪 (NGI)、各种高精度粒度测定设备 (激光散射粒度仪、测定大乳粒的光阻法测定仪等) 等都是进口产品。药用辅料具有保障药品发挥药效和赋予药品新功能的重要作用,目前正朝着功能化、专门化和多样化方向发展,但由于利润较低等原因在国内没有受到足够重视,虽然国产辅料性能也在提高,也有部分高端辅料仿制产品获得CFDA批准 (如PEG-DSPE),但总体上与国外差距较大。国内辅料开发能力低,几乎没有自主研发的药用辅料批准应用。最后,包装材料也是药品的组成部分,可保障有效期内药品的质量稳定和使用方便等,对直接接触药品的包材要求更高。目前国际上出现了各种新的包装形式,如预灌封注射器、液固双室袋和钱夹式包装等。现在普通药用包材国内都能生产,国内制药企业在跟随国际先进水平的同时,也在不断尝试创新和应用 (如直立式输液软袋等)。综上所述,这些药剂学紧密相关领域的创新与发展可以很好地促进释药系统的创新。
2 释药系统创新的特征释药系统创新的最重要特征就是跨学科研究。由于药剂学科的特殊性,新释药系统对制剂技术、药用材料和给药装置等有特殊需求,而这些并不是药剂学家所善长的。相反,从事化学、化工和高分子材料等相关领域的研究者非常多,研究水平非常高,但对药物制剂可能缺乏了解,这就需要相关领域开展跨学科的研究,才可能在释药系统创新方面获得突破。MIT的Robert S. Langer教授曾被称为组织工程之父,但近20年来却主要从事释药系统研究,积极参与甚至主导释药系统领域的学术活动,与制药企业开展各种合作,Langer实验室合成的聚酸酐共聚物促成了卡莫司丁聚酸酐共聚物植入剂的产业化,后者被认为是治疗脑瘤最有效的方案之一; 东京大学工程学院生物工程系Kataoka教授在释药系统研究领域也非常活跃,主持开发了一系列抗肿瘤高分子胶束并与制药企业联合开发,有的产品已完成III期临床研究。可以预见,如果高分子材料学家与药剂学家或制药企业合作,可以开发出各种高性能的新辅料,最终催生释药系统的创新。当然,跨学科的技术合作同样可以促进释药系统的创新。北京化工大学陈建峰院士团队在创新纳米制备技术方面做了大量研究,他们与制药企业合作开发了基于纳米技术的非诺贝特片,已获得CFDA临床批件。
释药系统的创新有其自身的规律性。首先,很多创新释药系统的创新实际上是来源于临床需求。由于传统紫杉醇注射液明显的不良反应 (如过敏反应等) 以及临床上脱敏处理的不方便,催生了紫杉醇白蛋白纳米粒的产生; 由于临床上胰岛素注射给药非常频繁,先后涌现出了第一代和第二代的肺部吸入胰岛素制剂; 由于全球人口老龄化等原因,促进了速释制剂口崩片的研发与应用等。其次,释药系统的创新常来自于对药品高品质的追求,换言之,现有药品存在的问题往往成为释药系统创新的出发点。由于多 柔比星的心脏毒性,其长循环脂质体能降低心脏分布,被FDA快速批准 (快于先开发的普通脂质体); 由于难溶药物溶解度低且吸收差,美国连续批准多个基于纳米技术的口服制剂上市; 普通制剂给药次数多且不良反应大等促进了缓释制剂的开发与应用,等等。另外,获得特殊功能的愿望也促进了释药系统的创新。靶向制剂可以显著提高药物对作用部位的 选择性,而智能递送系统可以在需要的时间递送药物等 (如定时释药系统可在容易发生心血管意外的凌晨时分脉冲给药)。当然,延长创新药的生命周期也是释药系统创新的动力之一。从维拉帕米普通片 到维拉帕米缓释片,再到维拉帕米渗透泵片,连续三代被美国专利保护,使该药的生命周期不断延伸。还有,释药系统的创新需要长期的专注。国际知名的释药系统开发企业ALZA几十年专注于透皮贴剂开发,先后发展了三代透皮释药技术 (D-Trans®、E-Trans®和Macroflux®分别代表普通贴剂、离子导入型贴剂和微针型贴剂),其中在D-Trans®释药技术平台上就先后开发7个贴剂药品,均为各药物治疗领域的第一个贴剂产品,在释药系统领域传为佳话。释药系统的创新也需要洞察力与灵感。一位制药企业老板在视察时注意到,激素药物车间的女工尽管戴口罩但普遍毛发较重,他敏锐地意识到药物可能通过皮肤进入人体,由此诞生了全球第一个透皮给药系统 (东莨菪碱贴剂用于预防晕动症)。最后,释药系统创新可带来高附加值、提高研发成功率、具有很好的可持续发展性等,这些因素都可能成为重要的驱动力。
不可否认,现在释药系统的创新非常具有挑战性。据FDA的统计,目前药物的给药途径 (与释药系统紧密相关) 已达到111种,所有可能的给药途径基本上都有对应的制剂产品,因此在给药途径方面的创新已很不容易; 释药系统的创新一般需要基于优效原则,或者说与现有制剂相比具有明显的特色,特别是在增效减毒方面,而且这种优效最好能在临床试验中体现出来 (有合适的临床评价指标,并与对照制剂具有显著差异等); 同时释药系统的创新还要考虑到市场需求、开发风险和制药企业的兴趣等,对于适应群体小、疗程短、用药量少的释药系统可能难以获得经费支持,因此释药系统的选题非常难; 如前所述,释药系统的创新不仅依赖药剂学家的努力,还依赖于相关领域、相关学科的共同发展,以及非常有效的跨学科合作,这方面还有很大的发展空间; 另外,目前我国释药系统的基础研究 (其实是应用基础研究) 与应用研究之间基本上是脱节的,真正投入到释药系统创新开发的力量非常不足,使我国释药系统创新的总体实力还相当薄弱。
3 针对我国释药系统提出若干建议面对这些挑战,为了促进我国释药系统的不断创新和发展,在技术层面上可能需要关注以下几点: ① 重视具有原创性的释药系统研究。应重点支持药剂学领域的原创性研究工作,培养和造就释药系统创新的高水平人才队伍,提升我国释药系统创新的整体实力,突破并建立释药系统的核心关键技术,形成释药系统持续创新的态势,为释药系统长远可持续发展夯实基础; ② 重视释药系统相关领域的创新研究。如前所述,释药系统的创新离不开制剂技术、药用辅料、给药装置、制剂设备、检测设备和包装材料等方面的整体创新。因此,在这些重要的相关领域要加强投入,培养人才,全面发展; ③ 重视多学科交叉的释药系统研究和创新。应重点支持材料科学 (辅料与包材)、化学/制药工程 (制备技术)、制药装备 (给药装置等) 等与药剂学相结合的研究项目,切实促进多学科交叉的释药系统创新; ④ 重视应用研究与相关应用基础研究的结合。应结合创新释药系统研究,重点支持应用研究和应用基础研究结合紧密的研究项目与团队,实现从基础到应用的全链条研究,真正促进释药系统创新成果的临床转化。
FDA批准了全球第一个3D打印片上市,这对释药系统的发展是好事,同时也应该引发学者深刻反思,我国在释药系统创新方面还存在什么重大关键问题,应该如何调整或优化研究发展方向,并采取切实可行的措施,使我国的释药系统创新事业不断向前发展。
[1] | Sachs EM, Haggerty JS, Cima MJ, et al. Three-dimensional printing techniques, US Patent 5204055[P]. 1993. |
[2] | Wu BM, Borland SW, Giordano RA, et al. Solid free-form fabrication of drug delivery devices[J]. J Control Release , 1996, 40 :77–87. DOI:10.1016/0168-3659(95)00173-5 |
[3] | Ursan ID, Chiu L, Pierce A. Three-dimensional drug print-ing: a structured review[J]. J Am Pharm Assoc , 2013, 53 :136–144. DOI:10.1331/JAPhA.2013.12217 |
[4] | Jonathan G, Karim A. 3D printing in pharmaceutics: a new tool for designing customized drug delivery systems[J]. Int J Pharm , 2016, 499 :376–394. DOI:10.1016/j.ijpharm.2015.12.071 |