精神分裂症作为一种较为严重的精神类疾病, 其病程迁延, 易反复发作, 多在青壮年时期起病^[1], 半数以上的患者会逐渐丧失社会功能, 且报道显示精神分裂症患者存在5%的自杀率^[2]。精神分裂症较差的预后, 对家庭造成沉重的经济和情绪负担, 同时也对社会造成了沉重负担^{[3, 4]}。因此应该提高对于精神分裂症的关注。

在现有的医疗技术条件下, 精神分裂症还不能够得到完全治愈, 因此现存治疗方案的主要目标为控制病情、减少疾病复发以及提高患者的生存质量^[5]。利培酮、奥氮平以及阿立哌唑均属于第二代抗精神分裂症药物, 在临床上具有广泛的应用^{[6, 7]}。2006年我国一项抗精神分裂症用药调查显示, 这3个药物在国内的市场占有率已超过了30%。尽管这些药物有较好的疗效, 但是在精神分裂症的治疗中仍然存在很多的挑战。例如, 患者需要长期服药, 停药以后易出现病情复发。限于经济以及家庭等因素, 多数患者的住院时间有限, 因此在患者出院以后, 患者家属需要及时了解病情, 必要时及时就医, 以预防疾病的复发^{[8, 9]}。

在目前的临床实践以及新药临床试验中, 多采用阳性和阴性症状量表(PANSS)评价精神分裂症疾病状态^{[10, 11]}。PANSS评分表的评定主要基于医师对于患者病情的掌握, 采用特定专业方法和问题访谈患者和家属。该评分表是一个专业评分量表, 专业术语较多, 只能由经过专业训练的临床医师进行评定, 并不适用于一般的患者家属^[12]。精神分裂症的治疗现状促使我们开发出一套具有广泛应用的、可为患者家属掌握和使用的评分系统。

作者之前的研究从8个缓解条目(P1、P2、P3、G9、G5、N1、N4和N6)中选用了P1 (用于评价妄想的症状)和N4 (用于评价被动/冷漠社交退缩的症状)条目作为基础评分条目, 并将量表专业术语转化为问卷形式, 建立了可用于家属评分的问卷^[13]。在本研究中, 依据PANSS评分的临床意义, 将PANSS总评分的181 (30～210)个等级分为5个区间, 用于描述5种逐渐趋于严重的疾病状态, 以反映不同的疾病严重程度。本研究通过概率模型方法对问卷结果与5种疾病状态的发生概率进行了模型建立, 以描述两者之间的相关关系, 在对问卷进行探索性验证的同时, 也探索问卷结果是否具有更广泛的临床意义和应用价值。

材料与方法

数据信息收集  本研究所用的数据均来源于一个多中心的大型临床试验^[14], 该试验在获得了首都医科大学附属北京安定医院医学伦理委员会的批准后进行实施。试验前取得了患者或者其监护人的书面知情同意书。

本研究中纳入的患者均为分裂样精神障碍患者, 并采用DSM-IV标准进行疾病诊断。所纳入的患者PANSS评分≥60分, 年龄≥18周岁, 男性女性不限; 孕妇以及存在其他器质性疾病的患者则在本试验中予以排除。在采集数据信息时, 收集了患者的PANSS总评分、PANSS各项评分等信息。

模型建立方法  在本研究的模型建立过程中, 根据以往的研究结果和文献报道, 采用了58、75、95和116做为临界值^[15−17], 将PANSS的181 (30～210)级评分依次划分为5个区间。表 1中分别描述了各评分区间的定义以及所对应的疾病状态。

在将有序分级变量进行模型化时, 通常会采用累积比数Logit模型(cumulative odds Logit model)进行描述, 该模型又称为比例优势模型(proportional odds model)或有序Logit模型(ordinal Logit model), 属于二分类Logit模型的扩展, 在实际应用中主要用于处理变量为有序分级(ordinal categorical response)的数据。目前, 累积比数Logit模型已经被广泛用于药物的临床疗效和不良反应的模型化中。本研究将PANSS的181级评分依据有临床实际意义的临界值划分为5种分级疾病状态, 且5个分级是按照疾病严重程度进行划分的, 属于有序分类的分级变量, 因此在模型化时采用累积比数Logit模型分析了问卷中的P1N4评分与各分级之间的相关性, 并对3种不同药物的模型结果进行了对比。

结构模型参数中无法解释的个体间随机变异在模型中用参数个体间变异(inter individual variability)描述, 此模型尝试了以下几种方式。

$ {{P}_{j}}={{P}_{\text{TV}}}+{{\eta }_{j}} $

(1)

$ {{P}_{j}}={{P}_{\text{TV}}}\times {{\eta }_{j}}$

(2)

$ {{P}_{j}}={{P}_{\text{TV}}}\times \exp \left( {{\eta }_{j}} \right) $

(3)

其中P_j代表个体j的个体参数值, P_TV代表参数的群体典型值, η_j代表群体典型值中第j个个体的评估参数的个体间差别, 它符合平均值为零, 方差为ω²正态随机变量。

模型评价  由于概率模型与一般药动学药效学模型有所区别, 基础的拟合优度图(goodness of fit)不再适用于该模型的诊断, 因此在模型化过程中主要根据可视化检验图(visual prediction check)和目标函数值(objective function value)的变化选择最佳模型, 以具有较低的OFV且较高的参数精密度, 以及较满意的VPC图的模型作为优选^[18]。

软件  模型的拟合和运算采用NONMEM软件(Version 7, level 2.0, ICON Development Solutions, MD, USA)^[19]运算, 并采用辅助软件PsN (Perl speaks NONMEM)进行模型验证, 模型结果采用R软件中的Xpose程序包绘制VPC图以进行模型诊断。

结果 1 人口学与数据特征

为了保持结果的一致性, 在本验证性研究中, 采用了与当初开发P1N4评分问卷时相同的数据库^{[13, 14]}。在数据集中, 分别收集了阿立哌唑、奥氮平以及利培酮的974、1 058和1 064个观测值, 3种药物入组患者的PANSS评分基线值分别为89.95 (SD: 14.64)、88.64 (SD: 15.93)和84.51 (SD: 18.43)。表 2中列出了3种药物入组患者的一部分人口统计学和临床特征的信息, 从中可以看出, 不同治疗组患者的各项基本信息类似, 患者人群比较接近。

2 建模与评价

最终模型采用累积比数Logit模型计算每个PANSS评分区间随时间变化的累积分布概率。P_PANSS≥i为疾病程度严重于第i阶段的累积分布概率。由于P_PANSS≥i取值范围为(0, 1), 因此为简化估算过程, 对方程进行Logit转换(公式4)。从公式4中可知Logit P值在(−∞, ∞)内。

$ \text{Logit}\left( {{P}_{\text{PANSS}\ge i}} \right)=\ln \left( \frac{{{P}_{\text{PANSS}\ge i}}}{1-{{P}_{\text{PANSS}\ge i}}} \right)$

(4)

根据公式4可知P_PANSS≥i计算公式如下:

$ {{P}_{\text{PANSS}\ge i}}=\frac{{{e}^{\text{Logit}\left( {{P}_{\text{PANSS}\ge i}} \right)}}}{1+{{e}^{\text{Logit}\left( {{P}_{\text{PANSS}\ge i}} \right)}}}$

(5)

因此P_PANSS=i的计算见公式6:

$ {{P}_{\text{PANSS}\ge i}}\text{=}{{P}_{\text{PANSS}\ge i}}-{{P}_{\text{PANSS}\ge i+1}}$

(6)

$ \text{Logit}\left( {{P}_{\text{PANSS}\ge i}} \right)\text{=}f\left( \theta ,\operatorname{cov},\eta \left| PIN4 \right. \right)$

(7)

其中公式7为Logit P的估算函数, 其中P1N4代表P1N4的评分, θ为估算的典型累计概率的Logit转换值, cov为协变量对logit转换值的影响, η为个体间变异, 服从均值为0, 方差为ω²的正态分布。

本研究需建立描述P1N4问卷评分与观测值PANSS评分分级区间概率之间的相关关系的模型, 因此在模型中包含了P1N4的评分作为变量来描述PANSS分级区间的概率模型。PANSS区间被分为5个次序等级的观测值, 累积比数Logit模型在运算过程中, 将{0, 1, 2, 3, 4}的5个等级分为{0, n}和{n+1, 4} (其中n=0, 1, 2, 3)两类, 在这两类的基础上定义后n个等级的概率为P (PANSS≥n), 前4−n个等级的概率为1−P (PANSS≥n), 因此当有5个等级时, 可产生4个累积Logit模型。进行Logit转换后的基础模型公式如下:

$ \text{Logit}\left( {{P}_{\text{PANSS}\ge 1}} \right)+{{\theta }_{1}}+{{\theta }_{5}}\times \text{PIN}4+\eta $

(8)

$ \text{Logit}\left( {{P}_{\text{PANSS}\ge 2}} \right)+{{\theta }_{1}}+{{\theta }_{2}}+{{\theta }_{5}}\times \text{PIN}4+\eta $

(9)

$ \text{Logit}\left( {{P}_{\text{PANSS}\ge 3}} \right)+{{\theta }_{1}}+{{\theta }_{2}}+{{\theta }_{3}}+{{\theta }_{5}}\times \text{PIN}4+\eta $

(10)

$ \text{Logit}\left( {{P}_{\text{PANSS}\ge 4}} \right)+{{\theta }_{1}}+{{\theta }_{2}}+{{\theta }_{3}}+{{\theta }_{4}}+{{\theta }_{5}}\times \text{PIN}4+\eta $

(11)

其中θ₁为P1N4评分下PANSS大于0的累计概率典型值的Logit转换值, θ₂为P1N4时PANSS > 1与PANSS > 2的累计概率典型值的Logit转换值差, θ₃、θ₄依次类推, θ₅为累计概率Logit转换值随P1N4评分改变的系数, η为累计概率Logit转换值的个体间变异, 服从均值为0、方差为ω²的正态分布。由以上公式8～11可以得到P1N4评分下PANSS位于第i分区的累计分布概率(公式12～14), 其中公式13中i的取值可以为1、2或3。

$ {{P}_{\text{PANSS}=0}}=1-\frac{{{e}^{\text{Logit}\left( {{P}_{\text{PANSS}\ge 1}} \right)}}}{1+{{e}^{\text{Logit}\left( {{P}_{\text{PANSS}\ge 1}} \right)}}}$

(12)

$ {{P}_{\text{PANSS}=i}}=\frac{{{e}^{\text{Logit}\left( {{P}_{\text{PANSS}\ge i}} \right)}}}{1+{{e}^{\text{Logit}\left( {{P}_{\text{PANSS}\ge i}} \right)}}}-\frac{{{e}^{\text{Logit}\left( {{P}_{\text{PANSS}\ge i+1}} \right)}}}{1+{{e}^{\text{Logit}\left( {{P}_{\text{PANSS}\ge i+1}} \right)}}}$

(13)

$ {{P}_{\text{PANSS}=4}}=\frac{{{e}^{\text{Logit}\left( {{P}_{\text{PANSS}\ge 4}} \right)}}}{1+{{e}^{\text{Logit}\left( {{P}_{\text{PANSS}\ge 4}} \right)}}}$

(14)

3 模型参数的估算

模型拟合得到的参数结果如表 3中所示, 从表中可以看出各参数的RSE值均小于30%, 说明模型参数估算精密度较好, 参数估算较为准确, 且不同药物模型计算得到的收缩(shrinkage)均较小( < 20%), 说明模型拟合较好, 预测结果可信。采用基于1 000次仿真的内部验证方法VPC用于验证模型的拟合优度以及预测性能, 结果显示(图 1)不同药物以及全部数据的各个分区间均具有较好的模型拟合效果, 证明选出的P1N4可以较好地反映阿立哌唑、奥氮平以及利培酮治疗下精神分裂症的5种不同的疾病状态。

讨论

作者之前的研究从8个缓解条目中抽取了与PANSS总分相关性较强的两个条目的组合, 即P1N4, 并设计了用于P1和N4两个条目评分的问卷, 该问卷共包含7个跳转问题, 问题简单易懂, 并可以在较短的时间(～30 min)内完成评价, 可以较为容易地反映患者疾病所属状态。在研究中对所形成的问卷采用了33例患者的数据进行了初步的外部验证, 其中疾病状态中的P1和N4条目同时由患者的病情知情人以及相应住院医师分别进行评价。知情人采用本研究建立的问卷进行评价, 而临床医师则采用传统的PANSS评价方法进行测评, 并计算了组内相关系数对两种评价方式的信度进行了评价。问卷验证结果显示问卷在知情人中可以具有较好的应用能力, 但仍需进一步将问卷结果与PANSS评分结果结合, 以更好地应用问卷结果, 扩大其应用范围。

本研究首先采用多个临界值点(58、75、95和116)将PANSS总评分的区间(30～210)分为了5个区间, 分别描述疾病的5种不同状态, 模型结果和VPC图显示问卷评分对各个区间均有较好的拟合和预测能力, 表明所选条目有较广的适用范围。在模型研究的过程中, 作者尝试过采用一个临界值点, 即60分, 将PANSS总评分区间分为2个区间, 发现在模型中加入时间因素可以提高模型的拟合, 但本研究将评分区间更加细化后, 模型中参数增多(当只有一个临界点时有2个参数, 本研究中则有5个参数)后, 加入时间因素不再显著提高模型拟合效果, 该结果提示, P1N4的评分与PANSS 5个评分区间概率的相关关系与时间相关性较小, 即患者出院时间的长短不影响两者间关系, 表明问卷具有较广的应用范围。

在模型建立过程中, 由于PANSS评分分隔成的5个区间为有序的分级变量, 因而采用了应用较多的累积比数Logit模型对其进行描述, 模型结果显示参数运算准确, 具有较高的精密度, 内部验证VPC结果显示模型对各区间的拟合较好, 同时在不同药物中均具有较好的拟合结果。从表 3的结果中可以看出, 最终得到的参数值在不同种药物之间具有相似的运算结果, 表明问卷结果对这3种药物均适用，且呈现出同一种相关关系模式, 未来可以通过对更多药物数据的运算来探索该模型是否在更多的药物中也适用。

本研究在前期问卷研究的基础上, 采用累积比数Logit模型探索将问卷结果与疾病状态和PANSS评分结果进行更为紧密的联系。最终结果显示该问卷结果对阿立哌唑、奥氮平以及利培酮治疗下的5种疾病状态均有较好的描述, 且以同一种相关关系的模型存在。在未来的研究中, 希望通过更多的验证, 使问卷结果能够切实有效地增加家属对患者病情的掌握, 以便在必要时及时就医, 最终预防疾病的复发。