2016, Vol. 51
近年来, 众多药物由于心脏突发死亡事件而被撤出市场(表 1)[1, 2]。在药物临床前研究阶段, 24%的药物由于心血管毒副作用终止开发, 45%的药物由于引起心脏毒副作用而撤市[3, 4]。药物引起心脏毒性的主要原因为:阻断心脏的快速延迟整流电流(IKr), 造成心脏动作电位时程中QT间期延长, 进而诱发尖端扭转性室性心动过速(TdP), 严重时可引起突然死亡。IKr由hERG基因编码的Kv11.1钾离子通道传导, 在整个动作电位时程中起到至关重要的作用[5], 各国的药物监管部门规定新化学实体必须按照国际协调会议(ICH)指南进行全面的hERG活性和QT间期评价。尽早有效地预测、评价、优化, 避免药物对hERG钾通道的抑制活性, 有助于降低药物开发的成本, 提高药物开发的成功率。
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表 1 Withdrawal of marketed drugs due to prolonging QT interval or leading torsades de pointes (Tdp) |
hERG钾通道是由KCNH2基因编码的4个相同亚单位所构成的四聚体结构。每个亚单位由α-亚基(6个跨膜结构域S1～S6)和β-亚基(细胞膜内侧N端和C端)构成。主要功能区α-亚基上的S1～S4结构域是hERG钾通道的电压传感器, S4链带6个正电荷, 随膜电压的变化在膜内移动, 调节孔道的开放与关闭。S5到S6结构域及中间的链接区P链上的氨基酸残基(关键氨基酸残基Phe656和Tyr652)构成了hERG钾通道的中心疏水孔道, 形似漏斗结构。P链和S6结构域上3个氨基酸残基(Thr623、Ser624和Val625)构成了hERG钾通道上方的选择性滤膜。hERG钾通道属于电压门控型离子通道, 存在3种构象状态, 分别为:关闭态(closed)、开放态(open)和失活态(inactive), 在动作电位的不同阶段hERG钾通道开放、关闭的速度和程度不同, 呈现动态的构象变化[6]。
1.2 药物诱导的QT间期延长的可能机制药物引起QT间期延长的作用机制主要分为:①直接抑制hERG钾通道; ②阻碍hERG钾通道蛋白转运。
绝大多数撤市药物均能直接作用于hERG钾通道, 降低IKr, 影响心肌动作电位复极化, 进而诱发TdP, 严重时造成突然死亡。临床上主要表现为心电图(ECG)上QT间期延长[7]。大量同源模建和定点突变实验研究表明:药物中的脂溶性片段或芳杂环能够与疏水性hERG钾通道中的氨基酸残基Phe656形成π-π疏水作用; 药物分子中的碱性氮原子在生理条件质子化后, 与氨基酸残基Tyr652形成π-阳离子相互作用; 此外, 药物还可以与过滤膜区的氨基酸残基如Thr623、Ser624和Val625产生相互作用[8]。药物在hERG通道开放状态进入孔道, 随后hERG钾通道立即进入失活状态, 离子孔道的空间变小, 与药物的结合变强。
此外, 近期研究表明一些药物还可以通过抑制内质网上hERG钾通道蛋白的转运[9], 减少心肌细胞膜表面hERG钾通道的表达, 缓慢地降低IKr, 从而影响心脏的复极化, 造成QT间期延长。例如:降血脂药物普罗布考[10]、抗抑郁药氟西汀[11]、抗真菌药酮康唑[12]等通过阻碍hERG钾通道蛋白转运, 降低IKr。近来, Wang等[13]研究表明:微小RNA (miR-17-5p)在慢性氧化应激条件下, 通过靶向多个压力相关的分子伴侣(Hsp70、Hsc70、CANX和Golga2), 阻碍hERG钾通道蛋白转运。
1.3 降低药物hERG心脏毒性策略采用计算机辅助药物设计(CADD)预测药物潜在hERG毒性, 指导药物设计与改造, 方便、快捷且成本较低。研究人员开发了很多预测hERG毒性的模型和工具[14, 15]。预测药物hERG毒性模型的构建方法主要分为两类:一类是基于配体的构建方法。如中国药科大学尤启冬等[16]开发了3D-QSAR药效团和2D-QSAR联合模型, 表明强效的hERG抑制剂具有类似高级脂肪胺的药效团模型。中国科学院上海药物研究所新药设计发现中心构建了Bayesian分类模型, 论述了药物抑制hERG钾通道的活性与化合物的相对分子质量、脂溶性、极性表面积和碱性等性质的相关性, 概括总结了一系列对hERG钾通道具有较强抑制活性的药效团片段[17], hERG抑制剂多为脂溶性高、碱性强、缺乏氢键受体、柔性较大的分子。另一类是基于受体的预测模型构建方法。由于hERG钾通道的晶体结构尚未被解析, 研究人员通过钾通道的同源模建和分子对接, 研究药物与hERG钾通道的相互作用, 并总结概括hERG钾通道为疏水型构象多变的离子孔道[18]; hERG抑制剂与钾通道氨基酸残基可形成π-π疏水、π-阳离子等相互作用。采用计算方法预测药物潜在hERG心脏毒性的优点在于快速、方便、节约合成及测试成本。但由于构建模型多样、建模数据库不统一(样本数目、实际测试方法涉及配体结合、电生理膜片钳等)、内源hERG钾通道构象多变的特点, 同源模建和分子对接的精准度仍是目前钾离子通道研究的一大难点[19]。
目前, 通过先导化合物结构优化解决药物的hERG抑制问题, 仍是改善心脏毒性最为直接和有效的策略。Jamieson[20]、Kerns[21]和You等[22]分别于2006、2008和2011年对降低药物hERG抑制活性的结构修饰策略进行了综述。
本文基于前人的工作, 重点综述了2010年之后降低hERG抑制作用的结构优化策略, 具体包括:降低脂溶性、降低碱性、引入氢键受体或可生成负离子的基团以及构象限制等。本文通过对典型实例分析, 直观地反映了所采用的化学结构修饰对改造前后药物的理化性质、靶标活性、hERG抑制活性(off-target效应)以及药代性质等多方面的综合影响, 为新药开发中解决药物潜在的心脏毒性问题提供一些思路和参考。
2 化学修饰降低药物hERG心脏毒性的策略 2.1 降低脂溶性Levoin等[23]通过QSAR分析指出分子的脂溶性(clogP、clogD或极性表面积PSA)和芳香性与hERG抑制活性关系密切。药物分子中的脂溶性芳香环, 与hERG钾通道产生π-π疏水作用。降低分子的脂溶性, 如在药物分子的芳环上引入吸电子基团或者极性基团、或通过电子等排将苯环替换成杂环等, 可以有效地阻碍该疏水作用, 降低hERG抑制活性。
腺苷受体A2A拮抗剂可用于治疗帕金森, 化合物1是默克公司报道的A2A拮抗剂先导化合物(IC50=5.5 nmol·L-1), 对腺苷受体A1具有较好的选择性, 但具有较强的hERG抑制活性(IC50=1.5 μmol·L-1)。采用降低脂溶性的策略[24], 将末端苯环替换为吡唑得到化合物1a和1b, 脂溶性clogP分别下降1.9和0.7个单位, hERG抑制活性显著下降(IC50 > 60 μmol·L-1), 同时保持了化合物对A2A的活性及对A1的选择性(表 2)。
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表 2 Reducing hERG inhibitory activity through attenuation of lipophilicity on adenosine A2A receptor antagonists 1 |
化合物2是广谱的抗菌药物, 抑菌活性较好, 对拓扑异构酶IV具有较强的抑制作用, hERG抑制活性IC50为3 μmol·L-1。将氮杂喹啉等排替换为极性更大的喹诺酮得到化合物2a～2c[25], 脂溶性logD7.4下降0.6～1.6个单位, hERG抑制活性显著下降(IC50 > 30 μmol·L-1) (表 3)。
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表 3 Reducing hERG inhibitory activity through attenuation of lipophilicity on antibiotics 2 |
增加极性表面积(PSA)和降低clogP, 可以协同作用降低脂溶性, 用于改善hERG抑制作用。组胺H3受体拮抗剂3, IC50达到2.4～3.5 nmol·L-1, 但hERG抑制活性较强(IC50=1.1 μmol·L-1), 将末端苯环替换成二甲基取代的噁唑环[26], clogP和clogD下降0.3～0.4个单位, 同时噁唑环上二甲基取代使得PSA增加近一倍, 化合物3a的脂溶性下降, 其hERG钾通道的抑制活性显著降低(IC50=37 μmol·L-1), 同时对H3受体拮抗活性有所提高(IC50=0.1～0.8 nmol·L-1) (表 4)。
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表 4 Reducing hERG inhibitory activity through attenuation of lipophilicity on histamine H3 receptor antagonists 3 |
将苯环替换为含有氮或氧的脂肪杂环, 如哌啶、哌嗪、四氢吡喃等, 可以有效地降低药物分子的脂溶性(clopP), 阻碍药物分子与hERG钾通道的疏水相互作用。化合物4是阿斯利康公司研发的CCR5拮抗剂(IC50=0.32 nmol·L-1), hERG钾通道抑制活性为7.3 μmol·L-1。在口服给予50 mg·kg-1剂量下, 化合物4在犬模型上引起QT间期延长。采用降低脂溶性的结构改造策略[27], 将苯环替换成哌啶或哌嗪, logD7.4下降0.7～1.0个单位, hERG抑制活性大大降低(IC50=24 μmol·L-1), 同时CCR5拮抗活性保持(表 5)。
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表 5 Reducing hERG inhibitory activity through attenuation of lipophilicity on CCR5 antagonists 4 |
类似的策略也被成功应用于H3受体拮抗剂5的结构优化中。化合物5对H3受体的拮抗活性为1.2～16.5 nmol·L-1, hERG抑制活性较强(IC50=0.48 μmol·L-1)。将苯环替换成四氢吡喃环[28], clogP下降2.3个单位, hERG抑制活性降为原来的1/39 (IC50=18.9 μmol·L-1), 同时化合物5a对H3受体上的拮抗活性提高(IC50为0.8～1.0 nmol·L-1) (表 6)。
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表 6 Reducing hERG inhibitory activity through attenuation of lipophilicity on histamine H3 receptor antagonists 5 |
降低碱性是先导化合物结构优化降低hERG抑制活性的一个重要策略。一些药物分子碱性较强, 在生理条件下可质子化, 同源模建和定点突变实验研究表明可与hERG钾通道中的氨基酸残基Tyr652形成较强的π-阳离子相互作用。降低药物的碱性(pKa), 可阻碍该π-阳离子相互作用, 使hERG抑制活性降低。降低碱性(pKa)包括:引入吸电子基团(如引入F、磺酰基、杂原子、羰基、酰胺等); 或将氨基替换为酰胺、磺酰胺等。图 1总结了这些策略对于降低氨基碱性(pKa)的作用[29]。通过引入极性片段(如羰基和氧杂环等)降低pKa时, 也会导致脂溶性(logD)的下降, 因此, 降低碱性和降低脂溶性相互联系相互影响。然而有时降低药物分子中氨基的碱性, 会对活性和理化性质造成影响, 因为有些氨基与靶标蛋白发生关键的氢键相互作用, 而另一些则作为成盐位点, 用于改善药物的溶解性, 此为该方法的一些局限性, 在实际应用中应加以注意。
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Figure 1 Introduction of withdrawing group to reduce pKa |
广谱抗菌药物化合物6对拓扑异构酶IV具有较好的抑制活性(IC50=3.2 nmol·L-1), hERG抑制活性IC50为44 μmol·L-1, 但在几内亚猪模型上会引起QT间期延长。在哌啶环上引入吸电性的氟原子[30], pKa降低1.3个单位, hERG抑制活性降至1/5 (IC50=233 μmol·L-1), 同时抗菌活性保持不变(表 7)。
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表 7 Attenuation of pKa to reuduce hERG inhibitory activity on antibacterial agents 6 |
化合物7是环己基胺类DDP-IV抑制剂(IC50达到0.5 nmol·L-1), hERG抑制活性较强(IC50=4.8 μmol·L-1), 在犬模型上会导致QT间期延长。在环己基环上碱性氨基的β位引入氧原子[31], pKa从8.6降低为7.3, hERG抑制活性大大降低(IC50=23 μmol·L-1), 同时对DPP-IV抑制活性不受影响(表 8)。
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表 8 Attenuation of pKa to reduce hERG inhibitory activity on DPP-IV inhibitors 7 |
化合物8是Merck公司开发的2-氰基嘧啶类组织蛋白酶K (CatK)抑制剂, hERG抑制活性IC50为0.16 μmol·L-1。将结构中哌啶替换成氨基酰胺片段[32], 碱性(pKa)和脂溶性(clogP)分别下降1.8和2.2个单位, hERG抑制活性降为原来的1/30 (IC50=3.16 μmol·L-1), 大鼠给药化合物8a 100 mg·kg-1两周, 未见心脏不良反应(表 9)。
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表 9 Attenuation of pKa to reduce hERG inhibitory activity on CatK inhibitors 8 |
将氨基替换成酰胺可以显著降低碱性, 改善对hERG钾通道的抑制活性。化合物9和10是Shin等[33]报道的一类三级胺类的T-型钙通道阻滞剂, 是潜在的用于治疗心血管疾病的先导化合物, hERG抑制活性较强, 分别为0.18和1.38 μmol·L-1。将氨基替换成酰胺, 碱性和脂溶性均下降, hERG抑制活性IC50分别降为12.5和16.8 μmol·L-1, 但该方法导致钙通道阻滞活性略微下降(表 10)。
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表 10 Attenuation of pKa to reduce hERG inhibitory activity on T-type calcium channel blockers 9 and 10 |
羟基是一个强极性氢键供体基团, 引入羟基可以显著地改变分子的理化性质, 降低脂溶性和碱性, 阻碍药物分子与hERG钾通道的疏水作用和π-阳离子相互作用。近年来, 越来越多的研究实例证明引入羟基对于改善hERG抑制活性具有重要作用。
化合物11是黑色素聚集激素受体(MCHR)拮抗剂(IC50为13 nmol·L-1), 但hERG抑制活性极强(IC50=0.002 μmol·L-1)。采用上述降低脂溶性的策略, 将苯环替换成四氢吡喃环, hERG抑制活性下降至11的1/60 (IC50=0.12 μmol·L-1), 抑制活性仍较强。在四氢吡喃环上引入羟基[34], hERG抑制活性进一步下降至11的1/4 000 (IC50=8.24 μmol·L-1), 同时MCHR拮抗活性保持, 可见羟基在改善hERG抑制活性的重要作用(表 11)。
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表 11 Introducing hydroxy group to reduce hERG inhibition on MCHR antagonists 11 |
N-型钙离子通道(NVDCC)是治疗神经疼痛的潜在靶点, 化合物12是由Ogiyama等[35]报道的有效的N-型钙离子通道阻滞剂(IC50=0.6 nmol·L-1), hERG抑制活性较强(IC50=8.3 μmol·L−1)。采用类似的结构优化策略, 将2-甲氧基取代的苯环替换成羟基取代的环己基片段, hERG活性下降至98 μmol·L−1 (表 12)。
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表 12 Introducing hydroxy group to reduce hERG inhibition on N-type calcium channel blockers 12 |
纺锤体蛋白(KSP)抑制剂可用于抗肿瘤。化合物13是Merck公司开发的KSP抑制剂(IC50=4 nmol·L-1), hERG抑制活性较强(IC50=1.2 μmol·L-1)。在二氢吡咯2-位引入羟甲基得到化合物13a, logP从2.5降到1.7, hERG抑制活性下降到原来的1/12 (IC50=14.6 μmol·L-1), 但化合物13a多药耐药性比值(MDR)较高, 易被细胞外排, 通过调节侧链在氨基哌啶引入氟原子, pKa下降1.2～2.2个单位, hERG抑制活性进一步下降(IC50 > 20.5 μmol·L-1), 同时MDR下降至10以下, 细胞活性提高(表 13)[36]。
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表 13 Introducing hydroxy group to reduce hERG inhibition on kinesin spindle protein inhibitors 13 |
化合物14是一类选择性较高的组织蛋白酶S(CatS)抑制剂(IC50=3 nmol·L-1, CatL/CatS=120)。CatS是一类半胱氨酸蛋白酶, 主要在树突状细胞、B细胞、巨噬细胞和脑小神经胶质细胞上表达, 负责水解蛋白和抗原呈递, 选择性抑制脊髓小胶质的CatS可以逆转神经性疼痛。化合物14过血脑屏障的能力较好, 但hERG抑制活性较强(IC50=0.71 μmol·L-1), 在氨基侧链上引入羟基, 对hERG抑制活性影响不大。通过采用上述的降低碱性的策略, hERG抑制活性达到IC50大于30 μmol·L-1, 但化合物14b过血脑屏障能力下降, 脑中的药物浓度小于13 nmol·L-1。将氨基侧链替换成羟乙基, hERG抑制活性大于30 μmol·L-1, 同时化合物14c在Cat上的活性、选择性以及过血脑屏障的能力均保持(表 14)[37]。
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表 14 Introducing hydroxy group to reduce hERG inhibition on cathepsin S inhibitor 13. aBrain concentration profiles for several compounds 14-14c in Sprague-Dawley rats (po 10 mg·kg-1, 3 h) |
在药物分子中巧妙地引入酸性片段, 可以与碱性氨基形成内盐, 能够显著降低了分子的脂溶性, 降低分子的碱性, 降低其与疏水性较强的hERG钾通道相互作用; 同时降低化合物的透膜性, 使其难以通过hERG钾通道的滤膜区。酸性片段的引入是阻断小分子配体与hERG通道相互作用直接有效的结构修饰策略, 然而有时引入酸性基团, 对药物分子的理化性质影响较大, 对药物分子的药效学和药代动力学性质产生较大影响。
化合物15是美国安进公司开发的高效选择性黑色素聚集激素受体MCHR1拮抗剂(Ki=0.3 nmol·L-1, IC50=0.5 nmol·L-1), 用于肥胖治疗。化合物15对hERG钾通道具有较强的抑制作用(IC50=0.03 μmol·L-1)。在四氢吡喃的4-位引入羧酸基团得到化合物15a, 其hERG抑制活性下降至1/10 (IC50=0.3 μmol·L-1), 但MCHR1拮抗活性显著下降, 缩短碳链后化合物15b和15c的MCHR的拮抗活性提高。将四氢吡喃替换成环己基得到化合物15c, MCHR活性保持(IC50=0.6 nmol·L-1), 而hERG抑制活性下降到化合物15的1/166之下(IC50 > 5 μmol·L-1), 在大鼠、犬、猴等模型上表现出良好的药代性质, 且未观察到QT间期延长的不良反应[38], 此外, 化合物15c透过血脑屏障的能力较强, 在大鼠、犬、猴等动物模型上均有效[39] (表 15)。
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表 15 Adding acidic group to reduce hERG inhibition on MCHR1 antagonists 15. aDose: 0.5 mg·kg-1 (iv) and 3 mg·kg-1 (po) |
对药物分子基本骨架进行细微的调整, 比如改变手性、引入甲基、并环扩环或者引入双键增加分子刚性, 限制药物分子构象或减少柔性构象数目, 可有效地阻碍药物分子与hERG钾通道(off-target)相互作用; 同时由于药效团不变, 该策略对药效影响不大。近年来, 通过构象限制改善hERG抑制活性的报道越来越多, 为改善药物hERG抑制活性提供新思路。
2.5.1 改变手性上市药物中手性药物越来越普遍, 手性不同往往会导致药物药效学、药代动力学和毒理等性质各不相同。同样, 手性药物分子的不同异构体对于hERG钾通道的抑制作用不尽相同, 如化合物(R, R)-16和(R, R)-17是法尼基转移酶抑制剂, 体外具有良好的活性(IC50 < 1 nmol·L-1), hERG抑制活性分别为0.08和0.15 μmol·L-1, 改变手性得到化合物(R, S)-16a和(R, S)-17a, hERG抑制活性分别下降为4.7和9.1 μmol·L-1[40]。因此通过改变药物的手性是hERG改造中的一个不容忽视的改造思路(表 16)。
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表 16 Changing the chiral center to reduce hERG inhibition of farnesyltransferase inhibitors (FTIs) 16 and 17 |
甲基策略在药化结构改造中作用广泛[41], 在分子中引入一个碳原子可以改变分子的线型。化合物18是H3受体拮抗剂, 体外具有良好的活性(Ki=7 nmol·L-1), 但hERG抑制活性较强(IC50=7 μmol·L-1), 在分子中引入一个亚甲基, 使分子由折线型趋向线型, 化合物18a对hERG抑制活性大大降低(IC50 > 30 μmol·L-1) (表 17)[42]。
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表 17 Reducing the hERG inhibitory activity on H3 receptor (H3R) antagonist 18 |
肾素抑制剂19可用于抗高血压, 但其hERG抑制活性较强(IC50=5 μmol·L-1), 通过并入螺环增加分子刚性[43], 成功限制了芳环平面旋转, 化合物19a hERG抑制活性下降至19的1/5以下(IC50=24 μmol·L-1), 同时肾素抑制活性显著提高。此策略巧妙地实现了骨架跃迁, 降低hERG抑制活性的同时得到结构新颖的候选化合物(表 18)。
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表 18 Intramolecular cyclization to reduce hERG inhibition on renin inhibitors 19 |
化合物20是白三烯A4水解酶(LTA4H)抑制剂, 具有较强的hERG抑制活性(IC50=1.5 μmol·L-1), 采用上述的杂环替换策略, 脂溶性clogP降低, 化合物20a抑制hERG的活性下降至20的1/6 (IC50=8.9 μmol·L-1)。基于此引入刚性托品烷结构[44], 可以减少化合物20b分子柔性构象数目, hERG抑制活性进一步降低(IC50 > 10 μmol·L-1) (表 19)。
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表 19 Increasing the rigidity to reduce hERG inhibition on leukotriene A4 hydrolase (LTA4H) inhibitor 20 |
化合物21的乙基季铵盐氯非胺具有抗心律失常作用, 但hERG抑制活性较强(IC50=4.3 nmol·L-1), 结构中存在较强的碱性氮和两个较长的柔性疏水链。Louvel等[45]研究表明碱性氮对抗心律失常活性重要, 因此考察分子骨架刚性和连接链对hERG抑制活性的影响。当引入双键得到的化合物21a, 对构象改变无明显影响, 仍可以与关键的氨基酸残基Tyr652和Phe656发生相互作用, hERG抑制活性较强; 而当引入炔基得到化合物21b～21c, 分子刚性增强, hERG抑制活性下降至1/13～1/110 (表 20)。
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表 20 Increasing the rigidity to reduce hERG inhibition on antiarrhythmic agent 21 |
降低脂溶性、降低碱性、引入羟基、引入酸性片段和构象限制是降低药物对hERG钾通道抑制的5种常用的化学结构改造策略。由于脂溶性和hERG抑制之间关系紧密, 使其成为降低hERG抑制活性首选的结构优化策略, 应用也最为广泛。其次应用较多的是降低药物分子碱性pKa, 值得注意的是降低碱性和降低脂溶性两种方法具有内在联系, 可以相互影响。合理地引入含氧原子的氢键供体(羟基)可以显著地降低hERG抑制活性。引入酸性片段, 可以显著地改变药物分子的理化性质, 导致hERG抑制活性显著降低, 但局限性在于可能会影响生物利用度和脑透膜性。构象限制是近年来逐渐发展和扩充的策略, 涉及到转变手性、引入甲基、骨架跃迁、增加刚性等新方法, 此类改造对理化性质改变较小, 通过改变构象或限制构象数目阻碍药物分子与hERG钾通道的相互作用, 为先导化合物结构改造提供新的研究思路。随着越来越多药物与hERG钾通道构效关系(SAR)的研究报道以及计算化学的发展, 预测模型精准度的提高, CADD的研究策略将为化合物设计和优化、避免hERG毒性提高更精准的指导。未来减低药物hERG心脏毒性的先导化合物结构优化策略, 将与药效团模型预测、同源模建和分子对接等策略联合使用, 相互影响、相互辅助, 为新药开发中降低潜在心脏毒性提供更加理性和丰富的改造思路。
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