2016, Vol. 51
巨噬细胞(macrophages)在固有免疫和适应性免疫中起着关键性作用, 是炎症反应中重要的调节细胞。肿瘤组织中存在的局部浸润的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)。血液循环中的单核细胞是TAMs的前体细胞, 它主要受肿瘤组织分泌的C-C趋化因子配体2 (C-C chemokine ligand 2, CCL2)和集落刺激因子(colony-stimulating factor 1, CSF-1)的刺激, 从而被招募至肿瘤组织并进一步分化成熟为巨噬细胞[1]。
临床研究发现TAMs在肿瘤组织内的高度浸润与胃癌患者预后较差具有相关性[2], 作为肿瘤微环境中数量最多的炎症细胞群, TAMs以两种功能完全不同的亚型存在: ①发挥抑瘤作用的M1型; ②发挥促瘤作用的M2型[3]。M2型TAMs因其能够促进肿瘤的发展和演进[3, 4]而备受关注。
近年来的研究表明, TAMs不仅能够影响肿瘤的生长和转移, 也能以直接或间接的方式参与调控肿瘤化疗耐药性, 限制化疗药物的抗肿瘤活性[5, 6]。由此, 本文就肿瘤微环境中巨噬细胞的极化, TAMs参与调控肿瘤化疗耐药性的发生以及化疗药物对于TAMs的影响进行讨论, 并总结了针对TAMs的相关临床治疗策略。
1 TAMs的极化及生物学功能巨噬细胞具有可塑性, 在不同的微环境信号刺激下, 可极化成不同表型和功能特征的亚群M1型和M2型[3, 7]。研究表明在实体瘤的恶性进展期或晚期, TAMs多以M2型存在[3], 其中缺氧微环境以及肿瘤组织中的各种细胞因子在TAMs发生M2型极化过程中发挥重要作用[8, 9]。而M2型TAMs能产生各种细胞因子、趋化因子、多肽生长因子和基质重塑蛋白酶等, 发挥着促肿瘤作用[1, 6, 7]。
研究已经发现肿瘤组织的缺氧微环境会选择性诱导巨噬细胞发生M2型极化[10]。一项针对乳腺癌和肺癌的研究发现肿瘤微环境中的M1/M2型巨噬细胞有明显不同的定位, 大部分M2型巨噬细胞富集于缺氧区域, 而M1型巨噬细胞则位于常氧区域[11]。此外低氧诱导因子HIF-1α和HIF-2α对于巨噬细胞促肿瘤效应具有重要的调节作用。由于肿瘤组织大部分为缺氧区域, 因此由HIF-2α诱导的M2型巨噬细胞在实体瘤组织中普遍分布, 这些TAMs能够高表达I型精氨酸酶、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMP)、IL-10等, 低表达IL-12、活性氧自由基(ROS)、主要组织相容性复合体(MHC-II)[11]。另外对于HIF-1α, 也有研究发现它对肿瘤演进和血管生成有重要作用。Doedens等[12]报道靶向清除巨噬细胞的HIF-1α会引起肿瘤增长受到抑制。而一项关于泌尿道上皮肿瘤的研究也表明TAMs的高度浸润与HIF-1α、VEGF的过度表达以及血管生成之间存在着正相关[13]。
除肿瘤缺氧微环境会诱导巨噬细胞发生极化外, TAMs的极化还会受到各种细胞因子的影响。研究者利用各种小鼠模型证实了淋巴细胞通过产生各种因子, 如IL-4、IL-10、IL-13、IFN-γ、TNF-α以及免疫球蛋白等, 影响着肿瘤组织中巨噬细胞的极化和功能[6]。其中, IL-4和IL-13能够特异性诱导巨噬细胞发生M2型极化[3, 9], 以发挥促进肿瘤发展的作用。临床治疗时免疫系统对于药物的应答难免引起因子产生和分泌情况改变, 进而影响着药物的疗效。
当前的研究已经确证M2型TAMs能够促进肿瘤血管生成, 引起免疫抑制, 促进肿瘤的侵袭转移等, 以促进肿瘤的发展和演进。首先, TAMs促进肿瘤血管新生的作用在临床研究和动物模型中均获得了证实。临床研究发现, 多种肿瘤(如乳腺癌、肺癌、胶质瘤、胃癌等)组织中的TAMs数量和肿瘤血管的等级呈正相关[14]。有研究表明, TAMs可通过分泌VEGF诱导血管新生而促进肿瘤的发展和演进[15]。
其次, M2型TAMs还能介导免疫抑制, 目前研究认为其所介导的免疫抑制主要通过直接抑制T细胞的活性和分泌一些趋化因子来募集调节性T细胞(Treg细胞)至肿瘤组织中这两种途径实现的。研究发现TAMs不仅可以产生大量的免疫抑制因子(IL-10和TGF-β)[16], 同时还可以通过上调CCL20的分泌募集Treg细胞, 进而促进肿瘤的形成[17]。
鉴于M2型TAMs促血管和淋巴管新生, 介导免疫抑制等作用, 研究者们普遍认为TAMs可发挥促进肿瘤转移的作用。体内实验表明, 将乳腺癌小鼠的CSF-1进行基因敲除或使用脂质体氯膦酸盐清除体内巨噬细胞, 均能明显降低TAMs的密度并显著抑制肿瘤转移的发生[18, 19]。综上所述, TAMs在肿瘤的发展和转移中发挥着不容忽视的作用。
2 TAMs参与调控肿瘤化疗耐药 2.1 TAMs增强肿瘤细胞抵抗药物引起化疗耐药近几年的研究表明, TAMs不仅能影响肿瘤的增殖及迁移, 也能调控肿瘤对化疗的敏感性, TAMs通过直接或间接的方式调控肿瘤对化疗的反应性。
早在2009年, 一项研究[20]表明TAMs参与介导多发性骨髓瘤的生长和耐药。研究者发现TAMs可通过抑制caspase依赖的凋亡通路, 减少美法仑诱导的细胞凋亡, 从而对多发性骨髓瘤细胞起到保护作用。
直至后来, Shree等[21]又将乳腺癌细胞系与骨髓来源的巨噬细胞(bone marrow-derived macrophages, BMDM)进行共培养, 结果显示BMDM能够介导乳腺癌细胞对于紫杉醇、依托泊苷、多柔比星等发生药物耐受, 主要表现为在巨噬细胞共培养条件下, 药物引起肿瘤细胞的死亡率下降。该研究发现经紫杉醇治疗乳腺癌后其肿瘤组织内组织蛋白酶B和S显著增加, 同时巨噬细胞来源的组织蛋白酶能够抑制紫杉醇引起的肿瘤细胞死亡[21], 这说明组织蛋白酶在参与巨噬细胞引起的药物耐受中具有重要作用。在针对组织蛋白酶B的研究中, 有报道[22]称其与多种肿瘤的侵袭转移相关, 如黑色素瘤和结直肠癌等, 而肿瘤微环境中的某些非肿瘤细胞可产生组织蛋白酶B并导致肿瘤的侵袭转移。在关于组织蛋白酶B诱发耐药的其他研究中发现, 化疗药物(吉西他滨和5-氟尿嘧啶)会引起髓系抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)的溶酶体膜通透过程以及组织蛋白酶B的释放, 从而直接激活了Nlrp3炎症小体产生活性蛋白酶-1, 结果MDSCs分泌IL-1β从而限制了化疗药物的抗肿瘤活性[23]。
而源于人单核细胞THP-1诱导成M2型TAMs的条件培养基作用于肿瘤细胞时, 也发现该上清液会有效抑制紫杉醇引起的乳腺癌细胞的凋亡[24], 该研究认为巨噬细胞是通过增加分泌IL-10, 引起肿瘤细胞中细胞转导与转录激活因子(STAT3)的上调和Bcl-2基因表达提高, 从而诱导药物耐受的发生。此外, 研究者们也在胰腺癌中发现巨噬细胞参与介导其对于吉西他滨和喜树碱的耐药[25, 26], 两项研究结果均表明TAMs的条件培养基对吉西他滨和喜树碱促肿瘤细胞凋亡存在抑制作用。而Weizman等[25]证实了TAMs介导吉西他滨耐药的发生是通过上调胞嘧啶核苷脱氨酶的表达而实现的。另一方面, 研究者发现CSF-1抗体能够逆转MCF-7细胞的化疗耐药, CSF-1抗体与其他化疗药物(环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)的合用能够显著抑制接种人乳腺癌细胞的免疫小鼠的肿瘤生长[27]。上述研究结果表明, 巨噬细胞能够通过促进肿瘤细胞存活引起化疗耐受。
2.2 TAMs促血管生成与化疗耐药巨噬细胞还可影响血管间接调控肿瘤对化疗的敏感性。肿瘤组织中新生血管的形成对于为肿瘤进一步生长提供营养和氧气是十分必要的。目前研究者普遍认为肿瘤组织中骨髓来源的巨噬细胞具有促进肿瘤血管生成的作用[28]。Lin等[15]在自发乳腺癌转基因小鼠模型(MMTV-PyMT)中证明, M2型TAMs可通过分泌VEGF诱导血管新生而促进肿瘤的发展和演进。许多血管生成因子, 如bFGF、VEGF、TGF-α、TGF-β、TNF-α和EGF等, 都被认为是肿瘤血管生成的重要调节因子[15]。近年来的研究又发现TAMs分泌的CCL18具有促进乳腺癌肿瘤血管生成的作用[29]。而针对这些因子的研究发现其中由巨噬细胞分泌的VEGF-A与化疗敏感性相关[30]。VEGF-A能够驱使肿瘤血管的异常生长, 包括形成过多的分支、终末血管以及血管渗漏, 从而影响着肿瘤的血流动力学和药物转运[31, 32]。研究者特异性敲除髓系细胞中的VEGF-A, 从而揭示了其在肿瘤血管异常增生中的作用[30]。研究结果显示, 巨噬细胞中VEGF-A的清除会抑制肿瘤VEGFR2的磷酸化水平, 导致血管正常化生长, 同时也会增强LLC肿瘤对细胞毒性药物环磷酰胺和顺铂的敏感性[30], 由此说明这些细胞毒性药物的化疗敏感性与巨噬细胞中VEGF-A的表达相关。
除了能够产生VEGF-A外, 巨噬细胞能够表达内皮酪氨酸激酶(tyrosine kinase endothelial, Tie), 对于肿瘤血管生成具有重要作用[33]。表达Tie-2的单核细胞/巨噬细胞高表达CD163和CD206, 表现出M2型巨噬细胞的表型[34]。使用血管生成素-2 (angiopoietin-2、Ang-2、Tie-2的配体)抗体和细胞毒性药物或抗血管生成药物合用发现其抗肿瘤活性能显著提高, 表明Tie-2与化疗敏感性也存在一定相关性[35]。综上所述, 巨噬细胞不仅能够通过促进血管生成影响药物化疗敏感性, 而且在促进肿瘤血管生成时所表达的因子和物质也能够参与调控肿瘤化疗耐药的发生。
2.3 TAMs调节免疫抑制与化疗耐药T细胞具有抑制肿瘤生长的功能, 但是其功能总是会被肿瘤微环境所抑制[12]。大量研究证据表明肿瘤微环境中的M2型巨噬细胞具有免疫抑制作用[36, 37]。在小鼠动物模型中, 研究发现肿瘤组织中的巨噬细胞能够表达免疫抑制相关转录因子[16, 38], 而体外实验也发现它能够直接抑制CD8+的T细胞增殖[12, 39]。其次, 在人肝癌和卵巢癌组织中经体外实验也发现CD14+髓细胞也会抑制自体T细胞增殖, 同时在体内也会使T细胞的抗肿瘤活性消失[40, 41]。而在卵巢癌中, CD14+细胞还能通过IL-10的分泌和吲哚胺-2, 3-过氧化酶(IDO)的活性以抑制CD4+ T细胞的应答[42]。
当前的研究证据已经表明, 巨噬细胞引起免疫抑制也与肿瘤化疗的药物耐受相关, DeNardo等[43]在2011年发现紫杉醇会引起巨噬细胞向肿瘤微环境的募集, 继而引起CD8+ T细胞的抗肿瘤效应受到抑制, 从而导致紫杉醇抗肿瘤活性降低。而在Ruffell等[39]的进一步努力下, 更加确证了紫杉醇用于治疗乳腺癌时所引起的化疗耐药性与巨噬细胞参与调节免疫抑制相关, 研究表明M2型巨噬细胞分泌的IL-10会抑制树突状细胞表达IL-12, 从而阻断CD8+ T细胞的应答。上述研究证实了紫杉醇临床治疗的敏感性与巨噬细胞引发免疫抑制相关, 而对于巨噬细胞的免疫抑制功能参与调控化疗耐药更深层次的作用和机制有待研究者们进一步的努力和发现。
3 化疗药物影响TAMsTAMs可影响化疗敏感性, 另一方面, 在治疗过程中化疗药物会引起肿瘤微环境的改变, 影响肿瘤组织中TAMs的招募或极化, 继而通过TAMs引起一系列促肿瘤发生发展的效应[44]。
3.1 化疗药物影响TAMs的招募和分布由于肿瘤微环境在肿瘤发生发展中的作用日益得到重视, 化疗药物引发肿瘤微环境的改变导致其自身抗肿瘤效应降低也不断被发现。如前文所提及的, DeNardo等[43]的研究发现紫杉醇治疗乳腺癌时会诱导乳腺上皮细胞产生单核细胞/巨噬细胞招募因子, 如CSF-1和IL-34, 以促进巨噬细胞在肿瘤组织中的浸润, 进而引起免疫抑制。同样, Shree等[21]也证实了紫杉醇治疗时会引起巨噬细胞在乳腺癌肿瘤中的浸润。此外, 在胰腺癌中, 有报道称吉西他滨的治疗会增加巨噬细胞招募至胰腺导管癌肿瘤组织中, 最终致其抗肿瘤活性下降, 而该作用主要基于STAT3的激活[45]。除了促进巨噬细胞招募至肿瘤组织外, Hughes等[46]研究还发现化疗药物, 如环磷酰胺、紫杉醇、多柔比星等, 在治疗肿瘤时会诱发M2型TAMs富集于肿瘤血管周围, 并限制化疗药物的细胞毒性, 进而促进肿瘤的血管再生成和复发。
3.2 化疗药物诱导TAMs发生M2型极化尽管一些临床上使用的化疗药物具有抗肿瘤效应, 但随着研究的不断开展, 部分化疗药物也被发现具有潜在的促进巨噬细胞M2型极化的作用, 而这种促肿瘤的极化方式也极大地限制了药物的抗肿瘤效应。研究已经发现一类传统的化疗药物铂类化合物(如顺铂、卡铂)作用于肿瘤细胞后, 使IL-6与PGE2产生增多, 从而诱导M2型巨噬细胞形成增多, 引起促肿瘤效应[47]。
而更让人意外的是, 小分子的靶向药物也能够影响免疫应答, 并反之影响其抗肿瘤的效果。在胃肠间质瘤小鼠模型中, 研究者发现在伊马替尼治疗期间, 药物引起肿瘤细胞凋亡后会使TAMs中C/EBPβ表达上调, 从而转变TAMs为M2型, 由此所致伊马替尼耐药的发生[48]。
3.3 化疗药物引起TAMs的促肿瘤效应鉴于M2型TAMs促进肿瘤增殖、引起血管生成和免疫抑制等作用都是基于其分泌产生的趋化因子和细胞因子等, 化疗药物作用于TAMs时可影响其促肿瘤效应而引起化疗敏感性降低。正如前文所提及的, 一些化疗药物(如紫杉醇、多柔比星等)会促进巨噬细胞分泌组织蛋白酶B或引起其活性增强, 从而保护肿瘤细胞避免被药物所杀伤[21]。在针对胰腺癌对于吉西他滨的耐药研究也发现其与TAMs的上清液协同上调胞嘧啶核苷脱氨酶的表达, 继而保护肿瘤细胞发生药物耐受[25]。此外还有研究发现多柔比星在用于治疗MMTV-PyMT乳腺癌小鼠时, 会引起髓系细胞招募至肿瘤组织增多, 使MMP-9分泌增加, 由此产生促肿瘤演进的效应, 更降低了多柔比星治疗时的敏感性[49]。
4 靶向TAMs的临床治疗策略鉴于TAMs会影响各种抗肿瘤药物的化疗敏感性, 目前已有研究尝试将针对单核细胞, 减少肿瘤微环境中TAMs的招募, 或是诱导TAMs从M2型转化为M1型的药物作为肿瘤治疗的新策略。
由肿瘤微环境中的巨噬细胞所引起的药物耐受时, 研究者们便期望在该药物治疗过程中, 同时应用靶向TAMs的药物, 以期能够提高肿瘤治疗中的化疗敏感性。临床前的药效研究已经发现使用紫杉醇治疗期间, 经CSF-1R抑制剂有效阻断单核细胞招募至肿瘤组织并分化成巨噬细胞能够提高抗肿瘤活性[43]。而在胰腺癌中的研究中, 靶向CCR2和CSF-1R能够提高吉西他滨的抗肿瘤活性, 主要表现为抑制PDAC肿瘤转移, 增强抗肿瘤的T细胞免疫应答[45]。这些研究成果都将为该类药物与现有的抗肿瘤药物在临床上的联合应用提供了依据。目前靶向巨噬细胞的药物研究主要分以下几类:
4.1 抑制TAMs的招募多种细胞因子(如CCL2和CSF-1等)都能促进TAMs的招募, 靶向细胞因子的分泌或阻断其相应受体来抑制TAMs在肿瘤组织的募集, 可以有效减弱TAMs对肿瘤发生发展的促进作用。
GS-1101在2014年经FDA批准用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤。体外实验表明, CSF-1可结合TAMs表面的CSF-1R, 从而招募更多的巨噬细胞至肿瘤组织中, 而GS-1101则可以减少CSF-1导致的TAMs浸润, 从而发挥抗肿瘤效应[50]。PLX3397, 一种选择性的CSF-1R激酶抑制剂, 经研究发现它能够通过抑制免疫抑制性巨噬细胞的招募有效提高肿瘤过继细胞疗法(adoptive cell therapy, ACT)的抗肿瘤作用[51]。
4.2 诱导TAMs从M2型转变为M1型由于肿瘤组织内巨噬细胞M2/M1的比例与肿瘤的预后呈相关性, 因此改变M1型和M2型巨噬细胞的比例对患者预后具有一定意义。除了诱导TAMs向M1型极化外, M2型巨噬细胞也具有重新极化成M1型的潜能。
研究发现富含组胺的糖蛋白(histidine-rich glycoprotein, HRG)可以通过巨噬细胞下游的胎盘生长因子(PIGF)途径, 诱导M2转变为M1型, 使肿瘤周围血管正常化, 发挥抗肿瘤免疫作用。HRG能够有效使肿瘤体积减小, 肿瘤重量和迁移率均可减少至原来的一半以下, 由此来看, HRG也有望成为诱导TAMs极化的抗肿瘤药物[52]。而近几年的研究也不断发现可以抑制巨噬细胞M2型极化的小分子药物, 如二甲双胍[19]和唑来膦酸[53]等, 并能基于抑制M2型TAMs有效发挥着抗肿瘤转移作用。
除了上述两种靶向TAMs的治疗手段外, 也有通过阻断M2型TAMs的促肿瘤效应开展相关药物研发。然而从目前取得的研究成果来看, 能够直接靶向TAMs而发挥抗肿瘤生长转移的药物基本都还在进一步的研究中, 将这类药物用于临床治疗肿瘤还有待继续努力。
5 结语与展望临床上的各种化疗药物在治疗肿瘤时发生药物耐受十分普遍, 因此确证并靶向通过增强抗肿瘤应答而提高药物疗效对于延长肿瘤患者生存期具有重要意义。近年来, 越来越多研究证据表明, 巨噬细胞在肿瘤化疗敏感性降低的过程中发挥了一定作用。据此, 靶向TAMs的抗肿瘤药物研发具有较大的意义, 若能更进一步发现其引起化疗敏感性降低的相关机制, 也将为这类药物应用于癌症的辅助治疗, 或与相关化疗药物联合应用提供了更多的依据。只是TAMs作为一个极其复杂的细胞群体, 其如何调控药物耐受的发生仍待进一步的研究。而随着靶向TAMs的药物发现和研究的深入, 在更加明确TAMs与肿瘤之间的相互关系后, 希望能为肿瘤的靶向治疗提供更多新的思路。
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