2016, Vol. 51
2. Department of Medicinal Chemistry and Molecular Pharmacology, College of Pharmacy, Purdue University, West Lafayette, IN 47907, USA
2. Department of Medicinal Chemistry and Molecular Pharmacology, College of Pharmacy, Purdue University, West Lafayette, IN 47907, USA
G蛋白偶联受体 (G-protein-coupled receptors,GPCRs) 是一个超级膜蛋白家族,它们能够与细胞周围环境中多种多样信号物质结合,激活细胞内的G蛋白或称作鸟苷酸结合蛋白 (guanine nucleotide binding protein),从而将细胞外部信号传递到细胞内的效应分子,引起细胞内一系列变化。人类基因组编码800多种GPCRs,目前市场上销售的药物中至少1/3作用于GPCRs,使它们成为最主要的药物作用靶标[1, 2]。G蛋白是由α、β与γ亚基组成的异源三聚体,这些亚基在人类中分别至少存在18、5和11种不同的亚型[2]。G蛋白被激活后,其α亚基 (Gα) 与βγ亚基复合物 (Gβγ,β与γ结合非常稳定而不分离) 发生解离,从而游离的G蛋白亚基能够直接对腺苷酸环化酶 (adenylyl cyclase,AC) 活性产生调节作用。G蛋白的α亚基主要包括4种类型 (Gαs、Gαi/o、Gαq/11和Gα12/13),分别引起不同的细胞信号反应[3]。Gαs能够直接激活AC活性,使细胞内环腺苷酸 (cyclic adenosine monophosphate,cAMP) 增加; 而Gαi/o能够直接抑制AC活性,使细胞内cAMP减少[4-7]。但是,研究也发现,许多Gαi/o偶联受体在长时程或慢性持续激活条件下,能够诱导细胞AC活性和cAMP“反跳性”或“代偿性”升高[8-13]。这一现象已被普遍认为是细胞的一种适应性反应机制和造成药物依赖性 (drug dependence) 的原因[8, 10, 13]。近年来,由于依赖性导致的药物滥用与成瘾 (drug abuse and addiction) 已成为全球性的突出问题[14, 15]。因此,认识上述现象的分子机制并开展药物研发具有重要的理论与现实意义。
1 AC“超敏化”现象Nirenberg等[16]于1975年最早报道将吗啡 (morphine) 添加到培养的NG108-15细胞中,短时程或急性作用会抑制细胞AC活性而减少cAMP生 成; 然而,随着吗啡持续处理,cAMP水平逐渐恢复到正常; 再用阿片受体 (opioid receptor) 拮抗剂处 理,cAMP水平就增加到远远超过正常值。此后,不少学者对这种现象进行了大量的追踪研究,发现许多Gαi/o偶联受体都能够诱导AC活性增强和随后的cAMP增加,并使用“超敏化 (supersensitization)”、“异源敏化 (heterologous sensitization)”、“超活化 (superactivation)”、“超敏感性 (supersensitivity)”、“cAMP过冲 (cAMP overshoot)”等术语对这种现象进行了描述[10]。迄今,除阿片受体之外,D2多巴胺受体 (dopamine receptor)、CB1大麻素受体 (cannabinoid receptor)、α2肾上腺素能受体 (adrenergic receptor)、M2和M4毒蕈碱乙酰胆碱受体 (muscarinic acetylcholine receptor,mAChR)、A1和A3腺苷受体 (adenosine receptor)、5-HT1A血清素受体 (serotonin receptor) 和生长抑素受体 (somatostatin receptor) 等各种Gαi/o偶联受体已被证实能够在神经和非神经细胞模型中诱导AC“超敏化”,它通常发生在激动剂处理2～4 h之后,最容易在去除激动剂,并添加对应的拮抗剂之后,随即对AC进行激活处理而观测到[8-10, 17]。利用理论模型对AC“超敏化”现象进行描述,大体上可划分为两个阶段: 首先,在Gαi/o偶联受体的激动剂处理初期,AC活性受到明显的抑制作用,导致cAMP水平降低; 伴随激动剂的持续作用,AC活性逐渐恢复并获得了超敏感反应特性,从而在去除激动剂 (一般在实验模型研究中会同时添加对应的拮抗剂封闭其可能产生的残余效应) 并对AC进行激活处理条件下,会使AC活性和cAMP表现出“反跳性”升高现象。根据作者最近的研究结果 (未发表),使用Gαi/o偶联受体的特异性拮抗剂进行预处理,能够完全阻止上述AC“超敏化”现象的发生,说明它是由Gαi/o偶联受体介导产生。
2 AC调控机制 2.1 AC异构体AC是一种磷酸酶,直接催化三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate,ATP) 生成第二信使分子cAMP。在哺乳动物中,共发现10种AC蛋白异构体,分别由不同基因编码。其中,9种(AC1-9) 属于整合膜蛋白,能够被G蛋白亚基调节; 另外一种 (sAC) 属于可溶性蛋白,不受G蛋白亚基作用的影响[4]。根据mRNA检测结果,所有9种整合膜AC异构体均在脑组织表达,但分布区域不同; 而且,除AC1和AC3仅在脑组织表达外,其余大多数整合膜AC异构体似乎在各种器官组织中也广泛存在; sAC则主要在睾丸中表达[7]。因此,在哺乳动物的任何一个细胞中可能同时存在多种AC异构体。不同AC异构体对许多调节因子的反应具有明显差异或者特异性,有关这方面的详细进展情况可参阅文献[4, 7, 18]。
2.2 G蛋白的作用AC是G蛋白信号下游直接作用的效应物。通常根据G蛋白α亚基对AC的作用,将G蛋白划分为刺激型 (stimulatory G protein,Gs) 和抑制型 (inhibitory G protein,Gi)。Gs蛋白的α亚基能够直接激活所有9种整合膜AC异构体; 与此相反,Gi蛋白的α亚基 (包括Gαi1、Gαi2、Gαi3、Gαo和Gαz) 直接抑制AC活性,但它们的抑制作用对不同的AC异构体具有选择性或特异性[4, 18-20]。Gi蛋白对AC的抑制作用似乎并不是通过与Gαs激活作用的直接竞争造成的[4]。Gβγ也能够与许多AC异构体结合而参与调节AC活性,其效应也明显依赖于AC异构体的种类[21]。
2.3 其他蛋白的影响除G蛋白之外,还发现了一些其他蛋白能够与AC蛋白互作或结合而产生调节影响,这包括Myc关联蛋白 (protein associated with Myc,PAM)、G蛋白信号调节因子2 (regulator of G-protein signaling 2,RGS2)、蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A,PP2A)、Snapin、Ric8a和A型激酶锚定蛋白79 (A-kinase-anchoring protein 79,AKAP79) 等[18, 22]。
2.4 Ca2+/CaM及NO的影响在哺乳动物中,钙离子 (Ca2+)/钙调蛋白 (calmodulin,CaM) 和一氧化氮 (nitric oxide,NO) 是参与调节许多生理和病理过程的重要细胞信号分子,它们均能够对AC活性产生调节作用[11, 23, 24]。CaM能够直接对AC1和AC8活性 产生刺激作用[18]。Ca2+在超出生理水平的高浓度条件下,对所有AC异构体均产生抑制作用; 但适当浓度的Ca2+能够激活AC1、AC3和AC8,却抑制AC5和AC6[4,18]。NO对AC6具有抑制作用[25]。
2.5 蛋白质修饰的作用许多AC异构体可以发生磷酸化 (phosphorylation)、糖基化 (glycosylation) 和S-亚硝基化 (S-nitrosylation) 等蛋白质修饰作用而改变其活性[4, 18]。迄今已发现,蛋白激酶A (protein kinase A,PKA)、蛋白激酶C (protein kinase C,PKC)、G蛋白偶联受体激酶 (G protein-coupled receptor kinases,GRKs)、促分裂原激活的蛋白激酶 (mitogen- activated protein kinases,MAPKs)、酪氨酸激酶 (tyrosine kinases) 和钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ (Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ,CaMKⅡ) 等蛋白激酶对AC活性起调节作用[13, 24]。PKA抑制AC5和AC6; 而PKC既能抑制AC4和AC6,又能激活AC2、AC5和AC7[18, 26]。同样,磷酸酶也可以通过去磷酸化调节AC活性[24]。
2.6 小分子调节物的影响许多天然和人工合成的小分子化合物能够调节AC活性。AC催化ATP生成焦磷酸和cAMP,这一化学反应的快慢主要取决于焦磷酸的释放,因而提高焦磷酸浓度会阻止AC与ATP结合而使其活性受抑; 而通过非竞争方式与ATP结合抑制AC活性的腺苷类似物统称为P位点抑制剂 (P-site inhibitor),它们大多数为结构上类似于cAMP的单磷酸盐或多磷酸盐,一般对AC异构体的抑制作用无特异性[4]。毛喉素 (forskolin) 是一种从印度植物 (Coleus forskohlii) 分离出的天然二萜产物,它可有效地激活除AC9之外的所有整合膜AC异构体[18]。近年来,人们已日益重视研发对不同AC异构体具有选择性调节作用的小分子化合物,并取得了一定成效[27, 28]。
3 AC“超敏化”的分子机制绝大多数AC异构体都可以发生“超敏化”现象[9, 29]。但是,正如前面所述,不同AC异构体之间具有显著不同的调节特性,而且它们在不同组织细胞中的种类和分布也有差异。因此,每一种AC异构体发生“超敏化”的具体机制将取决于特定的组织细胞环境条件,表现出不同的发生特征。
3.1 Gαi/o作用百日咳毒素 (pertussis toxin,PTX) 能够对Gαi/o进行ADP核糖基化 (ADP-ribosylation) 作用,阻止其GDP被GTP取代,从而使Gαi/o不能被激活而失去对AC的抑制作用[30]。利用PTX对细胞进行处理,能够阻止重组或内源AC“超敏化”; 而且,通过遗传工程改造使不同的αi/o亚基分别获得PTX抗性,可以区分每一种亚基的作用; 此外,不同的亚基似乎能够同时对AC“超敏化”产生作用[10]。
3.2 Gαs作用AC“超敏化”似乎涉及Gαs与受体或AC偶联增强[8, 10]。利用低pH方法失活Gs蛋白,能够使吗啡慢性处理细胞的膜AC活性“反跳性”升高作用消失[31]; 而利用对Gαs不敏感的AC突变体或缺失Gαs的细胞模型,可以证实一些AC异构体的“超敏化”依赖于Gαs的作用,但也存在对Gαs的非依赖性机制[8]。关于AC“超敏化”依赖于Gαs作用的机制尚不完全清楚,它可能与Gαs和AC的蛋白质修饰作用以及Gαs在膜中的区域化 (compartmentalization) 变化有关[9, 32, 33]。
3.3 cAMP和PKA的影响Gαi/o偶联受体一旦被 激活后会迅速抑制cAMP生成和PKA活性,但是 这种抑制作用在多数情况下并不是导致AC“超敏化”发生的诱导因素[10]。例外的是,在CAD (Cath.a differentiated) 神经细胞中,激活PKA会封闭AC“超敏化”,而抑制PKA导致cAMP信号敏感化,这可能与PKA对该细胞中表达的最主要异构体AC6的负调节作用有关[34]。因此,PKA在AC“超敏化”中的作用明显依赖于特定的细胞模型及其表达的AC异构体种类。
3.4 G蛋白表达水平与亚细胞定位的影响在一些细胞模型中,G蛋白表达水平的改变似乎与AC“超敏化”的程度有关; 然而,在其他许多细胞模型和处理条件的研究中,并未发现AC“超敏化”涉及G蛋白表达水平的变化; 此外,由于AC“超敏化”可以在很短的时间 (15 min) 发生,并且能够在阻止蛋白质合成的条件下诱导产生,这说明G蛋白表达水平的变化并不是AC“超敏化”所必需的[10]。但是,激动剂处理能够改变G蛋白的亚细胞分布状态而影响AC“超敏化”[35, 36]。
3.5 RGS和AGS的作用G蛋白信号调节因子 (regulator of G-protein signaling,RGS) 是对G蛋白信号产生负调节作用的蛋白家族[37]。利用对Gαi/o具有特异性作用的RGS基因进行超表达,一般会减弱Gαi/o偶联受体对cAMP的抑制作用[8, 9, 38]; 而利用对RGS和PTX均不敏感的Gαo突变体,可增强μ阿片受体 (μ-opioid receptor,MOR1) 介导的AC“超敏化”,说明RGS在AC“超敏化”中具有调节作用[8, 9]。G蛋白信号激活因子 (activator of G-protein signaling,AGS) 是一类不依赖于受体的存在而对G蛋白信号产生激活作用的蛋白[39]。目前已发现,AGS3能够减弱α2肾上腺素能受体诱导的AC“超敏化”; 而且使它在HEK细胞中进行超表达,会抑制D2多巴胺受体介导的AC1和AC2“超敏化”[40, 41]。
3.6 蛋白激酶的作用蛋白激酶的磷酸化修饰作用能够对AC“超敏化”产生影响。慢性持续激活阿片受体可导致AC磷酸化增加,它与cAMP生成具有明显的相关性[42]。Raf-1的抑制剂GW5074能够减弱慢性吗啡诱导的AC“超敏化”[43]。PKC增强AC6“超敏化”,而PKA作用相反[9]。但是,迄今尚无磷酸酶的去磷酸化作用影响AC“超敏化”的直接证据。
3.7 受体及不同受体间相互作用的影响持续激活Gαi/o偶联受体会引起“脱敏化 (desensitization)”现象[44],导致这些受体对AC的抑制作用解除; 但是,这些受体的“脱敏化”与其介导的AC“超敏化”现象似乎是不同的细胞反应事件[8, 9]。利用β抑制蛋白-2 (β-arrestin-2) 基因敲除小鼠进行慢性吗啡处理实验,该基因的缺失阻止MOR1的脱敏反应和随后产生的药物耐受性 (drug tolerance),却不能阻止AC活性 的上调和随后产生的药物依赖性[45]。MOR1介导的AC“超敏化”依赖于其在细胞膜表面的密度,尤其是与细胞膜脂筏/小窝蛋白微区 (lipid raft/caveolin microdomain) 中的多少密切相关,而与其内化 (internalization) 无关[46]。
最近报道,吗啡诱导的AC“超敏化”涉及表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,EGFR) 的信号作用[47]; 也受细胞中不同Gαi/o偶联受体之间互相竞争或发生串扰 (cross-talk) 现象的影响[48]; 而Gαs与Gαi/o偶联受体之间会发生G蛋白信号切换 (signaling switch)[32]。
4 AC“超敏化”的意义AC“超敏化”现象是由Gαi/o偶联受体介导产生的一种细胞适应性反应,其特征表现为持续激活受体引起“反跳性”或“代偿性”的AC活性增强和cAMP增加[8, 12, 13, 16, 17]。cAMP是人类最早发现的“第二信使”小分子化合物,它既能够直接激活PKA,也能够与环核苷酸门控离子通道 (cyclic-nucleotide- gated ion channel)、cAMP直接激活的交换蛋白 (exchange protein directly activated by cAMP,Epac) 和大力水手结构域蛋白 (Popeye domain containing protein,Popdc) 等效应物结合,从而影响细胞分裂、生长、分化与发育、神经递质合成与激素分泌、神经节突触传递、离子通透、免疫反应、炎症反应、基因转录以及代谢等许多细胞功能[49-51]。因此,AC“超敏化”可能导致细胞功能的修饰或改变,最终对机体或器官组织的功能产生一定影响。
首先,AC“超敏化”最早是在研究鸦片类药物造成的耐受性和依赖性现象中被发现的,迄今已有充分证据支持它在药物依赖性中的重要作用,因而这一现象被普遍认为是使用药物后出现依赖作用的生化标志和造成药物依赖性的综合结果。鸦片能够直接刺激蓝斑核 (locus coeruleus) 中的MOR1阿片受体,对它的长期使用会导致该组织中AC活性明显增强[52]; 此外,鸦片以及安非他明 (amphetamine) 和可卡因 (cocaine) 等精神兴奋剂也能够导致脑干和前脑这些与药物成瘾和戒断有关的区域组织中cAMP信号通路增强[53-55]。最近发现,小鼠组织损伤可使MOR1“固有活性 (constitutive activity)”增强,引起脊髓中发生MOR1介导的AC1“超敏化”,并表现出对止痛药的依赖性[56]。
其次,在哺乳动物中,GPCRs普遍存在于大脑和周边神经系统中发挥各种各样的功能,而Gαi/o和Gαs偶联受体经常在这些组织区域中共同存在,使它们之间在功能上能够通过AC“超敏化”发生相互作 用,可能会影响许多生理和行为活动。据研究,D2类多巴胺受体在伏隔核 (nucleus accumbens) 中与刺激型D1类多巴胺受体共同调控PKA活性,参与调节可卡因介导的行为变化[57]; MOR1 与促肾上腺皮质激素释放因子 (corticotrophin releasing factor,CRF) 共存于蓝斑核中能诱使 cAMP 系统上调 , 导致神经元发生成瘾性质的可塑性变化 [53] ; MT1褪黑激素受体 (melatonin receptor ) 在垂体前叶细胞中介导A2B腺苷受体的敏感化,可控制生物钟基因Period1表达的昼夜节律[58]。此外,伏隔核中多巴胺受体诱导的cAMP积累与仓鼠性行为敏感化有关[9, 59]。
最后,AC“超敏化”在精神分裂症和抑郁症等许多由于神经细胞功能发生改变而引起的中枢神经系统紊乱疾病中可能发挥影响[8, 9, 60]。据报道,精神分裂症患者的脑AC活性和脑脊髓液中的cAMP水平升高[61, 62]。D2多巴胺受体是治疗精神病的主要药物靶点之一[63],新一代抗精神病药阿立哌唑 (aripiprazole) 似乎能够稳定D2多巴胺受体在慢性和急性刺激条件下对cAMP信号产生的调节效应[64]。在 抑郁症治疗 中,抗抑郁药通常能够刺激海马体中 cAMP 信号上调 而产生疗效 [65] 。5-HT1A 和5-HT7 ( 与Gαs偶联) 血清素受体在海马体中共存 , 可能会通过诱导 AC “ 超敏化 ” 和随后的神经功能改变而产生抗抑郁效应 [66] 。非常有趣的是 , 最近发现 AC1 超表达的转基因小鼠表现多动性、冲动性和社交障碍等反应特征 , 其原因可能与 cAMP 信号和神经突触活性增强有关 [67] 。 综上所述,AC“超敏化”可能在人类日常的许多生理、精神和行为等活动中具有广泛的影响和意义。
5 结论、问题与展望Gαi/o偶联受体介导的AC“超敏化”是一种十分复杂的生物学现象,它涉及G蛋白信号作用、AC异构体及其特异性调控、cAMP信号网络系统以及不同受体之间相互作用等复杂因素的综合影响。很明显,AC“超敏化”发生的确切机制取决于有关研究模型或细胞材料的特定条件。在过去40多年的研究中,对AC“超敏化”机制的认识已取得了显著进展[8, 9]。
由于AC“超敏化”的作用机制十分复杂,以及受技术方法等因素的限制,迄今发现并报道的能够调控AC“超敏化”的基因仍十分有限。作者最近通过一系列优化实验建立了能够对AC“超敏化”现象进行简易分析和开展高通量药物筛选以及siRNA基因文库筛选的操作技术流程[68, 69]。今后利用这些改良的方法和RNA干扰等先进技术手段开展有关调控基因的筛选与鉴定,从而明确目标基因研究对象,无疑将会加快对这一复杂现象的深入认识。
迄今,绝大多数学者主要利用各种细胞模型对重组或内源AC的“超敏化”分子机制进行了大量研究,而利用动物模型进行的专门研究尚鲜见报道。虽然利用动物模型会受各种因素的错综复杂影响,它可能有助于认识这一现象在药物滥用与成瘾以及精神疾病等当前社会面临的突出问题中的实际意义。而且,随着有关研究 (例如基因文库筛选) 的不断进展,有助于充分利用基因敲除或修饰动物模型开展AC“超敏化”调控机制研究。此外,近年来已开始研发针对不同AC异构体的特异性抑制剂以及筛选能够抑制吗啡诱导AC“超敏化”的化合物[27, 69, 70],这将为今后详细剖析AC“超敏化”的分子机制提供强有力的工具。
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