2016, Vol. 51
2. 皖南医学院弋矶山医院, 安徽 芜湖 241000 ;
3. 中国科学院上海药物研究所, 上海 200120
2. Yijishan Hospital of Wannan Medical College, Wuhu 241000, China ;
3. Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200120, China
大分子药物 (macromolecules),也被称为生物制品 (biologics),是指应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源组织和液体等生物材料制备的用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。FDA将生物制品分为[1]: 疫苗、血液和血液制品、用于诊断和治疗的变应原提取物 (如过敏疫苗注射剂)、用于移植的人体细胞和组织 (如肌腱、韧带和骨)、基因治疗制剂、细胞治疗制剂、以及检测传染性病原体的试剂。此外,细胞因子药物 (如AT-406[2]) 也是常见的大分子药物之一。
生物制品的治疗机制不同于小分子药物,主要是通过刺激机体免疫系统产生免疫物质 (如抗体) 从而发挥其功效,在人体内出现体液免疫、细胞免疫或细胞介导免疫。已成功上市的大分子药物有曲妥单抗、赛尼哌、利妥昔单抗等。大分子药物的药效相较于小分子往往更为显著,例如英利昔单抗 (infliximab)、阿达木单抗 (adalimumab) 以及依那西普 (etanercept) 可以直接结合肿瘤坏死因子α (TNFα),通过与TNFα结合可以更加有效地治疗类风湿性关节炎及其他炎症疾病[3]。
目前,新型大分子药物发展方向主要有单克隆抗体、基因疗法、细胞疗法等。作为一类非常重要的生物制品,单克隆抗体被开发用于治疗多种疾病领域[4]。此外,基因疗法和细胞疗法也被用于多种疾病的治疗,如头颈癌治疗[5]、胰腺癌治疗[6]以及慢性伤口愈合[7]等。
大分子药物已经被用来治疗越来越多的疾病,为规避临床用药的风险,对大分子药物体内的ADMET特性需进一步的研究。基于结构和生物活性的差异,大分子药物在体内的ADMET过程与小分子药物的差异很大。这些差异主要是由于大分子药物表面净电荷、新生儿Fc受体 (FcRn) 和Fcγ受体(FCγR)、糖基化以及聚乙二醇化等因素[8]导致的。例如: 小分子药物通常口服给药,但是大分子药物往往是静脉或者皮下给药; 小分子药物代谢和排泄往往主要在肝脏、肾脏进行,而大分子在体内通常经过蛋白水解进行代谢。与小分子药物相比,大多数的大分子药物往往吸收较慢、分布局限、以及代谢和消除机制不同。由于具有较长的半衰期,它可以长期保持活性,对患者有更好的顺应性,具有良好的重复性和较小的个体差异。
由于大分子药物PK行为相对单一,个体差异小,易于进行种属外推和药代动力学参数预测。Richter等[9]通过类比法将肿瘤坏死因子受体免疫球蛋白融合蛋白——来那西普的药代动力学从大鼠、兔、犬与猴外推到人,他们发现来那西普在动物体内的清除速率很慢,大鼠 (0.007 1 mL·min·kg-1) 和兔 (0.009 7 mL·min·kg-1) 的差异很小。当外推至人体时,清除率也变化不大。因此,利用PK模型可以很好地预测大分子药物在体内的药动学行为。比如抗结肠直肠肿瘤抗体贝伐单抗 (bevacizumab),主要是通过抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF/VEGF-A) 抑制肿瘤的生长和代谢。VEGF在正常人体中有5个亚型,分别为VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189和VEGF206。Panoilia等[10]通过研究发现,在体外实验中,随着贝伐单抗的浓度增加,VEGF165的浓度逐渐降低 (1∶0、1∶0.1、1∶1 vs 1 120.2 ng·L-1、448.5 ng·L-1、452.2 ng·L-1)。无论用二室模型还是用靶标介导的药物分布 (target mediated drug disposition,TMD or TMDD) 模型,贝伐单抗的清除率基本不变 (每天0.17 L vs每天0.18 L)。因此,药代模型在大分子药物研发中发挥着极其重要的作用。此外,大分子药物的本质决定了它的免疫原性、肾脏毒性等,其表现和小分子药物有很大差异。
尽管在生物制品的ADMET过程中有了科学的进步,但是许多基本问题仍未解决。由于这些大分子的复杂性,对大分子药物在体内的ADMET研究非常具有挑战性。本文试图就大分子药物的ADMET的特性以及PK模型在其研究中的应用进行综述,从机制上分析大分子药物的药代特性来源以及药代模型在大分子ADMET研究中的意义。
2 大分子药物的ADMET特征 2.1 吸收由于大分子药物具有大的分子质量 (MW)、亲水性、可变的溶解度、有限的化学稳定性以及胃肠道降解这些特性,如果口服给药,则其生物利用度很低,很难达到良好的疗效。因此,大分子药物通常经肠道外途径给药[11],如静脉注射 (IV)、皮下注射 (SC) 或肌肉注射 (IM)。在SC和IM给药途径下,大分子药物的吸收有以下特点: ① 主要通过淋巴循环而不是毛细血管进入到体内循环系统。比如有62% 的人体生长激素 (HGH,MW = 22 kDa) 通过淋巴循环吸收[12],SC促红细胞生成素 (MW = 30 kDa) 有超过75% 在淋巴循环中吸收[13]; ② 吸收缓慢,达峰时间 (tmax) 延迟。通常来说,SC的tmax为2～8天[14]; ③ 具有剂量依赖性。如利妥昔单抗IV后表现出线性动力学,SC的生物利用度呈负相关的剂量水平[15]; ④ 最大给药剂量体积受限。如SC注射量应小于5 mL,IM注射量应小于2 mL[14]; ⑤ SC给药往往会引起更大的免疫原性。据报道[16],在50岁以上的中老年人中SC带状疱疹减毒活疫苗 (zostavax) 比IM出现更高的免疫原性: 红斑 (IM 15.9%,SC 52.5%,P < 0.001)、疼痛 (IM 25.6%,SC 39.5 %,P = 0.005)、肿胀 (IM 13.6%,SC 37.3%,P < 0.001) 和皮肤瘙痒 (IM 1.7%,SC 6.2%)。同样的研究[17]发现,托珠单抗 (tocilizumab) SC治疗组和IM治疗组分别有16例 (9.2%) 和5例(2.9%) 出现注射部位红斑。
由于SC和IM给药往往产生较强的免疫原性问题,临床上大多数单抗药物都是静脉给药。需要指出的是,静脉给药并不总是最佳的给药途径。某些抗体由于不同的给药途径也会产生不同的效应和免疫原性。例如,曲妥珠单抗[18]在早期的标准给药途径是IV。但是,Pivot等[19, 20]发现,与IV相比,SC具有类似的疗效、药代动力学特性和安全性,以及较好的患者顺应性 (88.9% SC,9.6% IV,P < 0.000 1)。就免疫原性而言,其SC和IV抗曲妥珠单抗抗体率分别为0 (0/114) 和3.4% (4/119),抗rHuPH20抗体率分别为2.6% (3/115) 和7.6% (9/119)。
2.2 分布大分子药物因其理化性质和结合特性,从血液到周围组织的分布非常缓慢。对于药物来说,通常认为药物在体内的游离型对发挥疗效很重要。但是游离的大分子药物可能是免疫原性的主要来源,尤其是大分子药物往往不与血浆蛋白结合。
一般来说,生物制品不与血浆蛋白或其他非特异性靶标结合,分子量的大小把生物制品限制在血浆 (淋巴) 和组织间隙中,但能够高度亲和地结合到靶标上,这导致其分布容积增大,而且生物制品和它们的靶标之间的相互作用可能会影响分布和表观分布容积 (Vd)[8]。当大分子药物给药剂量上升到一定水平,所有的靶标都被结合后,其稳态表观分布容积 (Vdss) 反映了血液、淋巴液和组织间隙的总体积。大多数大分子生物制品的Vd和血浆容积接近,如贝伐单抗、达利珠单抗、英利昔单抗和利妥昔单抗,单剂量给药Vd预测值分别为7.03～8.55、7.84、17和16～25.2,实测值分别为8.63～10.91、15、10～22和10.7,偏差较小[21]。某些潜在的组织特异性结合 (potential target binding tissues) 可以显著提高生物制品的分布容积。如小分子肽CSNRDARRC,Lee等[22]通过对小分子肽CSNRDARRC进行荧光标记,发现对人类或大鼠的膀胱肿瘤结合远高于对正常组织的结合。
大分子药物在生物体内的分布特性和小分子药物差别很大,往往不宜直接按照经典的房室模型进行分析。相反,非房室模型分析 (non-compartment analysis,NCA) 表面上看对于药代参数分析要求小于房室模型,但是NCA分析要求药物的体内过程符合线性药代动力学特征[23]。因此,在一定的前提下才能使用NCA对大分子药物在体内的药代行为进行简单的预测。如稳态表观分布容积 (Vdss) 在药代动力学研究中十分重要,根据生物制品在体内的消除特性,以非房室模型计算Vdss具有很多前提条件: 如果生物制品主要从血液中消除,则Vdss = Vb,其中Vb为血液中表观分布容积; 如果生物制品主要从组织消除,则NCA中得到的Vdss是不正确的,这时的Vdss应该包括血液和组织中的分布。而使用房室模型中的二室模型 (外周室和中央室) 并不能解决这一问题,因为经典二室模型的前提是药物从中央室消除,而大分子是以周边室消除为主[24, 25],故不符合使用二室模型的前提条件。
对于具有更加复杂药代动力学模型的生物制品 (如单克隆抗体或靶标介导的、可饱和的组织结合),在评估组织中的浓度时使用生理药代动力学 (PBPK) 模型计算Vd可能更合适。Yamazaki等[26]发现,使用单室模型和PBPK模型预测PF02341066和PF04217903两种人体cMet激酶抑制剂的Vss时,采用单室模型预测的值分别为13和6.3 L·kg-1,而用PBPK的预测值分别为19和2.9 L·kg-1,后者更接近实测值。并且有文献[27]报道使用PBPK模型预测单克隆抗体在体内的平均血浆药物浓度,与实际观察的血浆药物浓度具有较高的相关性 (r2 = 0.927)。
由于PBPK模型基本依赖于组织的浓度,而组织浓度的测定在临床上难以实现,因此在PBPK基础上发展了Semi-PBPK模型。Semi-PBPK模型是一种仅仅包含部分组织浓度 (例如,血液和淋巴液药物浓度) 的PBPK模型,不易受组织浓度的限制[28],可操作程度高,对于大分子药物而言,采用Semi-PBPK模型分析较PBPK模型更为简单、易行。
2.3 代谢大分子药物通常不经过CYP酶代谢,主要是在肾脏 (分子量较小的生物制品) 和肝脏由蛋白水解酶分解代谢[29]。大分子药物主要的清除途径包括非靶标介导的清除(non-target mediated clearance) 和靶标介导的清除 (target mediated clearance,TMC)。
2.3.1 非靶标介导的清除和靶标介导的清除非靶标介导的清除 (包括抗体Fc部分和Fc受体、FcRn和FcγR): 大分子药物的清除通常不经过肝药酶 (CYP) 氧化代谢,主要经过分解代谢。已知的代谢通路包括: 以网状内皮系统的吞噬作用为主的清除作用,主要发生在肾脏 (分子量较小的生物制品,如白细胞介素2[30]) 和肝脏; 内源过程如巨噬细胞吞噬 (多克隆抗体); 血液蛋白酶 (羧基肽酶、氨基肽酶) 和核酸酶。
靶标介导的分布 (target mediated distribution,TMD) 和清除: 除了分解代谢,TMD和TMC也是大分子药物代谢的重要途径。TMD是指靶标介导的内吞与细胞膜上的固定结构相互作用[31]。TMD经常发生在抗体结合靶标之后。抗体与可溶性靶标结合后,复合物的形成和复合物通过巨噬细胞吞噬降解都会引起TMD的发生。TMD的发生使抗体药物PK呈现非线性。大分子药物与靶标结合主要经过分解消除,但是其与靶标结合后不一定发生清除现象,也可能会循环。Gross等[32]研究发现,4 ℃环境下孵育Ba/F3细胞18 h,所有的细胞促红细胞生成刺激蛋白 (novel erythropoiesis-stimulating protein,NESP) 和红细胞生成素 (erythropoietin,Epo) 都非特异性结合在细胞表面,随着细胞在体内循环发挥作用。需要注意的是TMD本身并不会直接导致药物分解失活,但是在药物分布的过程中,靶标和药物都可能被代谢,这就是随之发生的TMC过程。如抗体与靶标结合形成复合物、抗体-靶标复合物通过内吞内化、抗体被溶酶体降解、靶标通过再循环回到细胞表面。
TMC也是非线性PK特性的重要来源之一。靶标的充足与否是影响生物制品PK的重要因素。大分子药物清除率往往随着剂量升高而降低,这是因为随着剂量的增加,未被结合的受体数量会减少,TMC降低,药物的表观清除率就会随之下降。Ng等[33]研究发现健康志愿者的剂量由1和5 mg·kg-1增至10 mg·kg-1,清除率却由每天的37.4 ± 2.4和12.0 ± 3.7 mL·kg-1下降到7.8 ± 0.6 mL·kg-1,这是由于单抗过饱和,TMD/TMC对体内单抗的影响减小,导致单抗药物的清除减小。
2.3.2 抗药物抗体(anti-drug antibody,ADA) 与中和抗体 (neutralizing antibody,NAB)抗药抗体的产生是除了TMD之外的一种影响PK曲线的重要因素。PK曲线末端发生弯曲,可能是由于TMD导致的生物制品的快速清除,也有可能来自于ADA的出现: ADA对PK曲线的影响与TMD类似。例如,阿达木单抗和英利昔单抗等TNF特异性治疗单抗在有些患者中的治疗效果并不是很好,可能是由于ADA加快清除或者使其无效导致药物有效浓度降低所致[34]。
不同ADA现象对于药物的药效和药代动力学有着不同的影响。有的对于药物血药浓度无任何作用; 有的则可以改变生物治疗制剂的PK行为。大多数生物制剂产生ADA现象之后,游离药物浓度是下降的。例如,在正常人体内,解离胰岛素浓度与总胰岛素浓度均值差不多,分别为27和25 U·mL-1; 但是 在用胰岛素治疗的糖尿病患者中,解离胰岛素浓度和总胰岛素浓度均值却相差颇多,分别为47和2 676 U·mL-1, 这是由于胰岛素结合抗体的存在导致的。在某些情况下,ADA也会产生相反的作用。例如,Kelley等[35]通过实验发现抗体样重组蛋白在ADA阳性动 物体内第22天的浓度因ADA作用而升高 (0.08 h,363 μg·mL-1 vs 0.08 h,382 μg·mL-1),这可能是ADA影响了药物的清除。
目前常用的ADA检测方法为竞争性结合鉴定 (CBA) 以及酶联免疫吸附测定 (ELISA)。由于与TMD产生机制不同,如何区分TMD和ADA造成的PK曲线异常是一个难题。一般来说,在进行PK试 验设计和随后的ADA检测时需要考虑以下几点: ① ADA一般出现在给药后7～10天,而TMD是即时产生的; ② 进行PK实验时要采用多剂量,尤其是至少包括一个低于靶标饱和的剂量; ADA经常发生在低剂量水平,TMD则随剂量上升减弱; ③ 进行ADA分析验证[36],如常用的三免疫原性测试方法[37, 38]。
除了ADA外,由B淋巴细胞产生的中和抗体 (NAB) 是另一种影响大分子药物体内作用的抗体。NAB的作用与ADA相似,在体内主要与大分子药物特异性结合导致药效降低,除此之外并不影响机体其他正常生命活动,如NAB可以降低抗IL-13治疗性单抗的治疗作用[39]。
2.4 排泄和毒性大分子药物主要通过肾脏排泄,如非格司亭、培非格司亭[40, 41]等。分子质量小于16 kDa的药物完整残留较少。多肽和小蛋白在肾脏中消除是通过以下过程: 肾小球滤过的腔内代谢、肾小管的重吸收或蛋白质提取与细胞内的溶酶体代谢。Garg等[42]通过构建生理药代动力学 (PBPK) 模型发现,内源性免疫球蛋白 (IgG) 在各器官的消除比例分别是皮肤 (33%)、肌肉 (24%)、肝 (16%) 和肠 (12%)。至于肾脏排泄中分子质量大于30 kDa的大分子药物,有可能是由肾脏损伤引起的,但是FDA对此并未要求做肾脏损害方面的研究[43]。
由于大分子药物本身具有生物活性,其毒性作用往往与药效相关,与小分子药物相比,脱靶效应较为少见。常见的有免疫原性、肾脏毒性等,单抗的免疫原性已经逐渐减少。目前,大分子主要的毒性作用为肾脏毒性。目前认为大分子药物的肾脏毒性主要是由于大分子量造成的肾脏排泄困难,容易引起炎症反应[44]。
3 大分子药代模型目前,常用的大分子药物PK模型分析方法有: 线性房室模型分析 (米氏模型[23])、非房室模型分析、TMD模型分析、PBPK模型分析、simple-PBPK模型分析、Semi-PBPK模型分析等。对于不同的大分子药物,根据已知的信息量和作用机制,需选择不同的模型进行分析。例如,往往使用TMD模型来描述药物与结合位点的相互关系,如与受体、酶等的结合,Mager等[45]通过对重组人干扰素β1a(IFN-β1a) 的研究发现,TMD模型可以很好地预测其血药浓度,模型预测的Vc = 3.8 L,与人体血浆容积相差极小,变异系数CV < 30%。
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Table 1 Comparison of ADMET (absorption,distribution,metabolism,excretion and toxicity) characteristics between macromolecules and small molecules |
大分子药物的体内过程往往符合非线性药代动力学,尤其是在低剂量的时候。因此,从理化参数直接预测生物制剂的ADMET过程较困难。如前所述,使用传统的经验PK分析方法如NCA分析大分子药物体内动力学存在先天不足; 而一些相对专业的PK模型则由于需要大量的已知条件,在临床前研究中无法有效使用。因此,需根据实际情况决定选用何种模型。例如: ① NCA模型,能够提供基本的PK参数,个体差异对于分析结果影响小,在临床前TK研究中具有很好的应用价值; ② TMD模型,可以从药物结合机制层面有效解释大分子药物动力学行为,尤其是非线性药物动力学的影响。但是不同TMD构建的模型所得出的结果差异较大,需要对于药物机制有足够的了解。例如,如果药物和靶标结合发生在外周室中,则需使用外周室拟合的TMD模型。
4 小结与展望由于大分子药物和小分子药物在结构上的不同,它们在生物体内的代谢方式也不尽相同。大分子药 物是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为 原料,应用传统技术或现代生物技术制成的,容易失活,对保存条件要求比较高。而小分子药物大多是化学药物,除了特定的一些药品外,其他的对保存条件要求相对宽松。大分子药物和小分子药物ADMET特性比较见表 1。
对大分子药物的研究需综合考虑其吸收、分布、代谢、排泄和毒性特征,还需进一步研究大分子药物的ADMET特性以及在PK模型中的应用,并通过有效的模型拟合,指导新药研发和临床合理用药。
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