2. 中国医学科学院药用植物研究所云南分所,云南 景洪 666100;
3. 长春中医药大学, 吉林 长春 130117
2. Yunnan Branch, Institute of Medicinal Plant Development, Chinese Academy of Medical Sciences, Jinghong 666100, China;
3. Changchun University of Chinese Medicine, Changchun 130117, China
心肌缺血再灌注损伤 (myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI) 是冠心病、心肌梗死等缺血性心脏病治疗后伴随血流再通而发生的病理生理过程,是“后再灌时代”亟待攻克的难题之一[1]。有关MIRI的研究已成为心血管研究的焦点[2, 3, 4]。如何通过有效途径改善心肌缺血再灌注后损伤,研发有效防治再灌注损伤的药物从而实现心肌“有效再灌注”已成当今的热门话题。
造成心肌缺血再灌注损伤的因素很多,包括: 氧自由基增多、钙超载、能量代谢紊乱、血管内皮细胞代谢障碍和心肌细胞凋亡等,其中氧自由基增加及钙超载是主要的致病原因[5]。诸多学者也针对MIRI开发了很多防治药物,其中包括自由基清除剂[6]、钙通道阻滞剂[7]、中性粒细胞抑制剂[8]、腺苷抑制剂[9]、一氧化氮[10]、肾素血管紧张素系统 (renin-angiotensin system,RAS) 抑制剂[11]、Na+泵交换抑制剂[12]及抗肾素血管紧张素凋亡因子[13]等,但由于上述单靶点药物本身具有毒副作用,在临床上还未广泛应用。
随着技术的发展及对疾病认识的深入,针对疾病的治疗已不仅局限于通路靶点研究而扩展到微观分子水平,针对表观遗传学的调控成为新的治疗靶点和热点。现代研究发现包括肿瘤[14]、免疫[15]和心血管[16]等多种疾病均与表观遗传学的调控异常相关。表观遗传学是研究在DNA序列不发生改变的情况下,表型或基因表达的遗传变化,强调基因和环境相互作用,在许多疾病的诊断与治疗中发挥着重要作用,已成为生命科学中普遍关注的前沿领域。
近年来,随着表观遗传学的研究手段的成熟,中医药研究学者发现,在以往不能清晰阐述的“证候”、“天人相应”等中医理论可以以表观遗传学作为研究切入点。中医的“证候”是由内外环境与人 体相互影响的阶段性病理概括,这与表观遗传学 中强调基因遗传和环境等因素相互作用的核心思 想不谋而合。中药“以偏纠偏”的用药思想其本质 也是通过药性调整机体内环境,以达到健康的目的。但中药的作用机制十分复杂,常是多靶点发挥作 用,而MIRI发生机制也是由多种因素介导的复杂病理过程[17],因此基于表观遗传学调控研究中药在MIRI的发生及防治中的作用有可能是阐明中药作 用机制的有效手段,该手段可从分子水平揭示MIRI病理基础,阐述治疗的科学基础,更能够寻找新的 防治靶标,在MIRI的诊断和治疗中发挥更重要的 作用。
1 中药通过调控表观遗传修饰靶标在MIRI防治中的应用研究[18]表明,很多中药通过作用于DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA调控等一些不涉及DNA序列改变的基因表达调控方式,在MIRI发生发展中发挥作用,通过研究中药调控MIRI中的表观遗传学的变化,有望从分子水平更加深入阐明中药防治心肌缺血再灌注损伤的作用机制。
1.1 DNA甲基化与MIRIDNA甲基化是最早被 发现与基因抑制相关的表观遗传机制,它在维持 正常细胞功能、胚胎发育、遗传印记以及人类肿瘤 发生中起着重要作用。它由DNA甲基转移酶 (DNA methyltransferases,DNMTs) 催化,利用S-腺苷甲硫氨酸提供的甲基供体,将胞嘧啶的第5位碳原子甲 基化,从而使胞嘧啶转化为5-甲基胞嘧啶 (5mC)。研究[19]表明DNMT1、DNMT2和DNMT3 3种酶有甲基转移活性。越来越多的研究表明中药可以通过干预DNA的甲基化修饰过程,而发挥其治疗效果。中药对DNA的甲基化作用主要是通过调控DNMTs、整体的基因组及特定基因的甲基化水平实现的。
现代研究发现,DNA甲基化及去甲基化均参与心脏病的发病过程,核因子 (nuclear factor,NF) 可通过黏附甲基化DNA后,使得DNA不能完全甲基化,其中NF45过表达后可通过PI3K/Akt通路调控Bcl-2蛋白过表达,降低caspase-3、p53和p21蛋白表达抑制心肌细胞凋亡,从而保护缺血再灌注后 心肌细胞损伤[20]。与此同时,DNA甲基化还可参与mTOR、Wnt和Notch通路的调控[21],尽管在心肌细胞中DNA甲基化对上述通路的调控作用的相关报道较少,但上述通路在心肌细胞凋亡过程中发挥着重要作用。现有研究[22]也证实了DNA甲基化对各种因素引起的心脏功能保护具有直接相关性。在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠心肌细胞中,研究了p53反应元件启动子区 (p21WAF1/CIP1与cyclin D1) 的表观遗传变化[23]。p21和cyclin D1基因调节细胞周期,p21在以上实验中的表达上调而cyclin D1表达则下降。P21基因完全去甲基化并激活,而cyclin D1基因完全甲基化从而失活。这种甲基化方式的差异可能源于p53依赖性的、与DNA损伤相关的细胞周期阻滞,而非糖尿病直接引起DNA甲基化。p53是被广泛认可的抑癌基因,可以诱导促凋亡蛋白Bax表达增加使细胞凋亡。Mayr等[24]研究发现p53基因高度甲基化与动脉粥样硬化的发生有密切的相关性。P53基因缺失的小鼠比野生型对照组小鼠静脉移植体新生内膜的厚度和细胞密度均明显增加,提示p53基因沉默导致血管平滑肌细胞增殖及抗凋亡从而加速新内膜形成。Jia等[25]研究了可可对血脂调节的影响,发现动脉粥样硬化的重要危险因素氧化低密度脂蛋白 (ox-LDL) 能使转录因子FOXP3基因发生甲基化改变,进而减少FOXP3的表达。该研究揭示调节性T细胞在冠心病中的重要作用,通过可可影响低密度脂蛋白诱导DNMT3的表达,提示表观遗传学可以改变和调节动脉粥样硬化进程,Zhao等[26]研究发现血府逐瘀胶囊、四季三黄胶囊及其联合应用后可通过降低血清中DNMTs水平进而调控血脂水平,这些研究都为防治特别是预防MIRI提供了参考。
1.2 组蛋白修饰与MIRI基因的正常表达与调控是机体正常生长发育所必需的。组蛋白修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化等,其中乙酰化修饰最常见。组蛋白乙酰转移酶 (histone acetyltransferases,HAT) 和组蛋白去乙酰化酶 (histone deacetylase,HDAC) 可以通过调节组蛋白或转录因子的乙酰化状态来调节基因的活化或沉默。HAT引发染色质结构的松散,激活转录; 而HDAC则可导致染色质缩短变粗,并抑制特定靶基因的转录。
Wu[27]研究发现白藜芦醇能增加心肌组织内去乙酰化酶 (SIRT1) 表达量,进而可能使p53在第373和382赖氨酸位点乙酰化水平降低而抑制p53的促凋亡活性,最终抑制缺血再灌注后的心肌细胞凋亡。姜黄素可以有效抑制心肌细胞HAT活性,并且在一定范围内呈时间-剂量依赖性,研究结果显示处理组组蛋白乙酰化水平明显降低,转录因子GATA4、MEF2C、Nkx2.5在mRNA水平的表达也明显降低,提示组蛋白低乙酰化可以抑制心脏发育相关基因的表达,组蛋白低乙酰化修饰可能使染色质结构致密,不利于转录因子及其他相关元件与启动子的结合,从而抑制了基因的表达,此机制可能是小鼠胚胎死亡和心脏发育异常的原因[28]。Kong[29]发现艾灸可以通过提高超氧化物歧化酶 (SOD) 活性,降低丙二醛 (MDA) 含量和控制一氧化氮 (NO) 浓度,有效清除大运动量后心肌中的自由基,其机制可能是组蛋白乙酰化酶p300通过激活心肌细胞中抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的表达而起作用。Wang等[30]发现白藜芦醇可以增强心肌细胞SIRT1 mRNA的表达,从而促进细胞增殖,保护缺氧诱导心肌细胞的凋亡。Yang等[31]发现白藜芦醇通过提高SIRT1 mRNA及蛋白的表达,可增强NO分泌量和内皮型一氧化氮合酶 (eNOS) 活性,从而达到保护内皮细胞免受高脂损伤的作用。
1.3 miRNA与MIRIMicroRNA (miRNA) 是一类由21~23个碱基组成的、内源性的、非编码的单链小分子RNA[32, 33, 34],通过对mRNA的降解或翻译抑制在转录后水平负调控靶基因的表达[35, 36, 37, 38, 39, 40, 41]。越来越多的研究发现,miRNA在心血管系统中表达丰富,参与心脏发育、心肌重塑、心肌肥厚、心肌细胞凋亡、心律失常和心力衰竭等病理生理过程。它不仅是迄今为止最重要的心血管调控分子,而且亦是心血管疾病发病和早期诊断的标记分子以及心血管疾病防治与新药发现的靶分子[42, 43, 44]。
近年来,miRNA在MIRI中的作用也引起极大关注[45],研究人员也在极力阐明miRNA (miR) 在MIRI发病过程中扮演的角色,Yin等[46]发现向离体再灌注的小鼠心脏注射miR-21能明显减小心肌梗死面积,还发现热应激能诱导miR-1、miR-21和miR-24的表达上调。Khan等[47]研究发现,在非热休克导致的 心脏缺血/再灌注损伤的小鼠体内注入miR-1、miR-21和miR-24可以减少心肌梗死范围。Roy等[48]研究 发现,PTEN (phosphatase and tensin homologue) 作 为miR-21的靶蛋白参与缺血再灌后基质金属蛋白酶 (MMP-2) 的表达,在心肌梗死区上调的miR-21通过抑制其靶蛋白PTEN的表达而促进MMP-2的表达,减轻心肌损伤。作为心肌中特异性表达的miRNA,miR-1在心脏缺血/再灌注损伤过程中起重要作用。Zhang等[49]研究发现丹参酮ⅡA可以抑制缺血及低氧条件下心肌细胞中p38丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 介导的miR-1上调,逆转其对缝隙连接蛋白Cx43翻译的抑制,从而保护缺血心肌。同样,杨宝峰课题组[50]对丹参酮ⅡA抗缺血性心律失常中miRNA的作用机制进行了探讨,发现miR-1下调、Kir2.1升高,推断其可能为丹参酮ⅡA治疗缺血性心律失常的作用机制之一。在研究白藜芦醇对缺血性心脏病保护作用的过程中,发现白藜芦醇可以调控心肌多种miRNA的表达水平,通过促进miR-21的表达,能够抑制心肌细胞的凋亡,从而减轻缺血再灌注对心肌的损伤[51]。Zhang等[52]研究发现丹皮酚对缺血性心律失常具有明显改善作用,并能明显降低心肌细胞miRNA-1的表达。延胡索总生物碱作用于肝癌细胞系HepG2后,可以上调let-7a及下调miR-221、miR-222的表达,对细胞具有明显的增殖抑制作用,且呈剂量-效应关系[53]。对三七总皂苷保护缺血心肌的miRNA机制的研究结果显示,三七总皂苷可以通过上调miR-126 和miR-466b来调节钙信号通路 (calcium signaling pathway)、白细胞跨内皮迁移 (leukocyte transendothelial migration) 和凋亡信号通路从而起到保护心肌的作用[54]。研究表明miR-320可以通过负调节热休克蛋白20 (heat-shock protein 20,HSP20) 的表达参与缺血再灌注损伤过程[55]。Ren等[56]证实了miR-320在心脏缺血/再灌注损伤中HSP20表达明显降低,敲除miR-320可以使表达增加,从而减少心脏缺血/再灌注损伤诱导的心肌细胞凋亡。Aurora等[57]证实了通过调控miR-214表达可抑制钙超载和细胞凋亡,发挥对小鼠心脏缺血再灌注损伤的保护作用。
越来越多数据证实了表观遗传修饰参与了MIRI发病的多种机制,而中药通过多种途径对表观遗传修饰进行调节,这可能是其发挥对MIRI治疗作用的机制,同时也为寻求中药治疗冠心病心肌缺血的科学性和有效性提供理论依据。
2 中医药与表观遗传学的内在关联性中医药理论受中国传统文化的影响,使用现代科学语言解释比较困难,这也是困扰现代中医药研究者的最大问题,表观遗传学的发现及应用为中医药理论的解释提供一种可能。中医基础理论认为证候是内外环境与人体相互影响的阶段性病理概括,并通过对环境等因素的干预和方药的运用,可以调整证候的表现,从而影响复杂性疾病的发生发展。这种方式也正好与现代医学试图通过对环境及药物来调控表观遗传学机制,进而可逆性地对复杂性疾病施加积极影响的观念一致。中医的证候观可能包含表观遗传学的内容,对表观遗传学机制的调控是中医药对复杂性疾病证候干预的环节之一。
此外,中医基础理论中的“天人相应”的发病观和治疗的整体观与表观遗传学的内容有内在的相似性,而中医“辨证论治”的个体化治疗观,更是体现了对不同环境等因素影响导致的不同表型的差异性治疗思维。这是中医对疾病认识的科学性所在,也是当前中医的整体治疗观付诸于复杂性疾病时,较之单靶点疗法更具令人鼓舞的疗效的原因所在。利用表观遗传学的研究方法和手段,整合系统生物学信息,对中医整体治疗的表观遗传学内容进行深入研究,对揭示中药整合药理作用治疗手段的本质规律,解开传统中医药从整体调节机体阴阳气血平衡的本质,进而指导中药临床应用及创新药物研究有重要意义。
现代学者应用表观遗传学对中医药理论进行了探讨,以解释中医药理论的科学性。Wang等[58]研究发现具有补肾功效的中成药二至天癸颗粒可在一定程度上防止肾阴虚模型小鼠卵细胞印迹基因Snrpn和Pegl/Mest的异常去甲基化,并提高其受精卵的卵裂及成胚能力。具有补肺气功效的参芪补肺汤[59]对慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 肺气虚证大鼠支气管平滑肌 (ASM) 中乙酰化组蛋白H4、组蛋白去乙酰化酶-2 (HDAC2) 和核因子-κB p65 (NF-κB p65) 表达的影响,表明参芪补肺汤可抑制COPD肺气虚证模型大鼠ASM增殖,其机制可能与其提高HDAC2的表达、使组蛋白H4去乙酰化、从而抑制NF-κB p65的表达有关。新疆雪莲总黄酮可以抑制DNA甲基化酶M.Alu I活性,提示雪莲总黄酮可以通过影响DNA甲基化酶活性,激活表观沉默的抑癌基因表达,抑制癌细胞增殖[60]。天花粉蛋白通过降低DNMTs的活性,对脾酪氨酸激酶基因具有明显的去甲基化作用,抑制人乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖和诱导细胞凋亡[61]。Li等[62]针对姜黄素对NB4细胞组蛋白H3和非组蛋白p53的乙酰化和细胞增殖的作用进行了研究,探讨姜黄素的抗白血病机制。结果表明,姜黄素具有去乙酰化酶抑制剂作用,可以抑制白血病细胞增殖,其机制可能与上调组蛋白H3乙酰化水平, 促进肿瘤抑制因子p53表达和活化有关。而在组蛋白的研究中,HDAC和HAT是相互制约的一对组蛋白 (去) 乙酰化酶,二者的作用规律与中医“阴阳”理论在某种程度上也有相似性。
尽管通过表观遗传学研究中医药防治心肌缺血再灌注损伤的相关机制刚刚起步,研究方法还不够完善,通过上述研究结果推测表观遗传学可能会揭示中药的作用规律,这对阐明传统中药治疗的整体观、调和阴阳气血的本质具有积极作用。同时也为阐明中医药防治心肌缺血再灌注损伤的科学性提供理论依据。
3 展望近年来,心血管疾病已经成为全世界疾病性死亡的主要原因,对于心肌缺血再灌注造成的损伤也成为了治疗过程中亟待解决的问题。许多环境因素如吸烟、污染、压力和昼夜作息规律等均与心血管疾病的发生密切相关,进一步检查表观遗传学相关机制可以对一些心血管疾病进行早期预防和治疗。在治疗人类心血管疾病方面,现有的中药研究主要是针对某一靶标,忽略了中药作用的整体性,没有反映出其通过多个靶标共同作用而发挥整体药效的特征,而中药通过表观遗传修饰治疗MIRI是一个全新的视角。表观遗传主要研究的是在没有DNA序列变化的情况下,基因功能的可逆、可遗传的改变,其通过相互作用,多途径、多层次影响和调控遗传基因的功能与特性,表观遗传学上的这些特点与中医药理论中的阴阳平衡理论、辨证论治和整体观有很大的相似性,有可能为阐述中医药理论的科学性提供参考。
对于心肌缺血再灌注损伤尚缺乏有效地临床治疗手段,而中药对心肌缺血再灌注损伤的表观遗传学研究还面临很多问题: 一方面,表观遗传修饰机制复杂,修饰形式多样,针对MIRI进行有效快速筛选目的修饰难度较大,计算机模拟及大数据的应用有望提高筛选速率; 另一方面,目前的研究工作大多集中在研究MIRI发病过程中目的基因、蛋白或miRNA的表达差异检测,与传统信号通路联系研究不够深入,表观遗传修饰与传统信号通路的上下游关系也不明确。另外,中药的作用靶点与表观遗传修饰是“多点对多点”的关系,如何建立有效的研究手段建立“点对点”、“一点对多点”或“多点对一点”的关系,也可能是未来工作的难点和重点。
随着表观遗传学检测技术和遗传学分子生物学等领域的迅猛发展,对中药治疗心血管疾病的基因表达调控的理解会逐步扩大,这将为心肌缺血再灌注损伤寻找新的治疗靶点提供思路和参考,同时也为创新中药研发和中药现代化奠定坚实的理论基础。
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