药学学报  2016, Vol. 51 Issue (6): 873-878   PDF    
1-磷酸鞘氨醇/1-磷酸鞘氨醇受体1与T细胞迁移
庄新品, 竺青     
中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050
摘要: 脂质第二信使分子1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate, S1P)能够与1-磷酸鞘氨醇受体(sphingosine-1-phosphate receptors, S1PRs)结合参与多种生理过程,包括中枢神经系统稳态、细胞因子生成和介导淋巴细胞迁移等。T细胞主要表达S1PR1。S1P/S1PR1在T细胞迁移中发挥核心作用,这对于T细胞成熟、归巢和活化具有重要意义。S1P/S1PR1在T细胞迁移中的作用使其成为治疗免疫性疾病的热门药物作用靶点。本综述主要总结了现阶段S1P/S1PR1介导T细胞迁移的相关机制以及作为靶点药物的临床研究进展。
关键词: 1-磷酸鞘氨醇     1-磷酸鞘氨醇受体1     T 细胞迁移     药物靶点    
Sphingosine-1-phosphate/sphingosine-1-phosphate receptor 1 and T cell migration
ZHUANG Xin-pin, ZHU Qing     
Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China
Abstract: Lipid second messenger sphingosine-1-phosphate (S1P) can activate sphingosine-1-phosphate receptors (S1PRs) and participate in many biological processes, such as central nervous system homeostasis, cytokine production and T cell migration. S1PR1 is the main S1PR expressed on T cell surface. The interaction between S1P and S1PR1 plays a core role in T cell migration, which is important for T cell maturation, homing and activation. The central function of S1P/S1PR1 in T cell migration made it a popular drug target in treatment research of immune diseases. This review summarizes the current knowledge of the mechanism of S1P/S1PR1 mediating T cell migration and the research progress of S1P/S1PR1 as drug target.
Key words: sphingosine-1-phosphate     sphingosine-1-phosphate receptor 1     T cell migration     drug target    

1-磷酸鞘氨醇 (sphingosine-1-phosphate,S1P) 是一种内源的、具有广泛生物活性的溶血磷脂分子。S1P通过结合5种G蛋白偶联受体1-磷酸鞘氨醇受体1~5 (sphingosine-1-phosphate receptor,S1PR1-5)[1]参与多种生理过程,如血管完整性[2]、中枢神经系统稳态[3]、淋巴细胞迁移以及细胞因子、趋化因子生成[4]等。S1P/S1PR1已经被证实能够调控多种淋巴细胞迁移,包括T细胞、B细胞、自然杀伤T细胞 (natural killer T cell,NKT)、树突状细胞 (dendritic cell,DC)、巨噬细胞和中性粒细胞等[5]。本综述主要总结了现阶段S1P/S1PR1介导T细胞迁移的相关机制以及作为靶点的药物临床研究进展。

1 S1P浓度梯度,S1P/S1PR1相互作用

S1P由细胞膜或细胞器膜来源的鞘氨醇经鞘氨醇激酶1~2 (sphingosine kinase 1-2,SPHK1-2) 磷酸化生成[6]。红细胞和淋巴上皮细胞分别是血浆[7]和淋巴液[8]中高浓度S1P的主要来源。同许多信号分子一样,S1P浓度由酶催化的快速降解反应进行调控。S1P可在1-磷酸鞘氨醇磷酸酶 (S1P phosphatase,S1Pase) 的催化下发生可逆性去磷酸化,或者在1-磷酸鞘氨醇裂解酶 (S1P lyase) 作用下不可逆地裂解。淋巴器官内S1P lyase可以裂解S1P,将器官内S1P保持在较低的水平[9]; 红细胞缺乏S1Pase和S1P lyase[10],这是S1P能在血液中维持较高水平的主要原因。S1P浓度在循环系统和淋巴器官、淋巴器官和淋巴液所形成的S1P浓度梯度对于其发挥作用具有重要意义。

T细胞表达S1PR1和S1PR4,以S1PR1为主,该受体表达受周围环境中S1P浓度调节。血浆中高浓度的S1P导致S1PR1迅速内化; 而淋巴结内低浓度S1P则有利于S1PR1的表达恢复。S1P与S1PR1结合后,S1PR1 C末端丝氨酸、酪氨酸残基发生磷酸化[11]。基因靶向敲除小鼠S1PR1 C末端一个丝氨酸模体 (motif) 导致S1P诱导的S1PR1下调反应明显降低[12]。G蛋白偶联受体激酶 (G-protein-coupled receptor kinases,GRK) 作为GPCRs磷酸化最重要的酶能够作用于S1PR1,GRK2缺陷小鼠血中淋巴细胞表达高水平的S1PR1[13],表明其在淋巴细胞S1PR1磷酸化反应中的核心作用。S1PR4不介导T细胞迁移,该受体激活后分别抑制干扰素γ和促进IL-10的产生[14]。S1P浓度梯度可以通过调节T细胞S1PR1表达来驱动T细胞迁移。

2 S1P/S1PR1介导T细胞迁出胸腺

胸腺前体细胞 (thymic progenitor cell,TPC) 进入胸腺皮质后分化成CD4+CD8+双阳性胸腺细胞,双阳性胸腺细胞需停留在胸腺内完成阳性选择、阴性选择转化为CD4+或CD8+单阳性胸腺细胞,同时经历Tcr基因重排表达T细胞受体 (T cell receptor,TCR) 发育为成熟T细胞后才能离开胸腺[15]

S1P/S1PR1在T细胞迁出胸腺过程中发挥重要作用。通过调节S1PR1的表达水平是抑制未成熟胸腺细胞迁出的主要机制。未成熟的胸腺细胞表达CD69分子,CD69和S1PR1结合形成二聚体内化到胞内,从而抑制S1PR1的表达,使胸腺细胞停留在胸腺内保证胸腺细胞经历选择过程并发育为成熟的T细胞[16]。在髓质中单阳性胸腺细胞经历阴性选择过程时,T细胞上调S1PR1表达,获得迁出胸腺的能力[17]。这种调节机制的实现依赖于转录因子Kruppel-like factor-2 (KLF2)。单阳性胸腺细胞表达KLF2,双阳性胸腺细胞不表达[18]。KLF2能促进S1pr1基因表达,在Klf2S1pr1缺陷小鼠中观察到成熟T细胞大量堆积在胸腺[19]; 通过转入S1pr1基因,Klf2缺陷T细胞能够有效地从胸腺中迁出[16]。这就说明KLF2调控T细胞迁出胸腺是通过S1PR1实现的。

除了T细胞S1PR1表达上调外,S1P的浓度梯度对T细胞迁出也必不可少。SPHK缺陷小鼠血中无法检测到S1P存在,S1P在血及胸腺之间的浓度梯度消失,T细胞迁出被严重阻滞。然而,将野生型小鼠骨髓转入到SPHK缺陷小鼠中后,血中S1P浓度得到恢复,T细胞重新获得迁出能力[7]。S1PR1表达上调后,成熟的T细胞首先被管周细胞分泌的S1P诱导向血管迁移,随后T细胞与血管上皮细胞接触,被血中更高浓度的S1P诱导迁出胸腺进入血液循环[18]。由于胸腺难以进行活体成像检测,所以对T细胞迁出的动力学过程依旧缺乏明确的认知。另外,NKT以及γδ T细胞迁出胸腺同样依赖于S1PR1的作用[20, 21]

3 S1P/S1PR1介导T细胞迁出外周淋巴器官

成熟的初始T细胞进入血液循环后,在血中高浓度S1P的作用下S1PR1迅速内化,并随血液循环向外周淋巴器官归巢。当T细胞进入高内皮小静脉 (high endothelial venule,HEV) 后,由于淋巴结内T细胞区 (T cell zone) 内含有较高水平的趋化因子CCL19和CCL21,二者可通过与趋化因子受体CCR7 (C-C chemokine receptor type 7) 的相互作用介导初始T细胞穿过HEVs上皮细胞进入淋巴结T细胞 区。在高水平配体的诱导下CCR7出现下调脱敏[22]; 在淋巴结低S1P环境中,S1PR1在T细胞膜上重新表达[23]。T细胞在T细胞区内随机运动[24],当T细胞运动到接近皮质窦 (cortical sinus) 区域时,被皮质窦内高浓度的S1P吸引通过皮质窦,经输出淋巴管 (efferent lymphatic) 迁出淋巴结 (图 1)。通过过继转移 (adoptive transfer) 的方法将S1pr1-/-S1pr1+/-S1pr1+/+的小鼠T细胞分别转移到野生型小鼠体内发现S1pr1-/- T细胞能够进入淋巴结却无法迁出,S1pr1+/-迁出的速率也明显慢于S1pr1+/+ T细胞[23, 25]。但是,S1PR1的上调以及CCR7的下调过程需要一定时间,所以初始T细胞对皮质窦内的高浓度S1P会在一定时间内呈脱敏状态[13]; 未下调的CCR7也将初始T细胞阻滞在T细胞区,抑制T细胞迁出。最近发 现,趋化因子受体CXCR4 (C-X-C chemokine receptor type 4) 同样能够将T细胞阻滞在淋巴结内,从而保证T细胞有充分时间与携带同源性抗原的DC相互作用激活免疫反应[26]。从另一方面来看,S1PR1促使T细胞迁出的作用也使抗原特异性T细胞不会停留在单一淋巴结内,保证其随淋巴系统循环到机体其他部位,应对部位未知的抗原入侵。

图 1 S1P/S1PR1 (sphingosine-1-phosphate/ sphingosine-1-phosphate receptor 1) 介导T细胞在淋巴结内迁移。初始T细胞经高内皮小静脉 (high endothelial venule,HEV) 从血液循环系统进入淋巴结后,在趋化因子受体 (C-C chemokine receptor type 7,CCR7) 高表达和S1PR1脱敏作用下,获得在淋巴结内的短暂滞留机会以搜寻抗原。T细胞遇抗原激活后,迅速上调CD69并与S1PR1结合促使内化。在CCR7与趋化因子CCL19 [chemokine (C-C motif) ligand 19] 和CCL21 [chemokine (C-C motif) ligand 21] 作用的调动下,T细胞结内迁移增强、结内滞留时间延长,从而活化增殖

当初始T细胞在淋巴结内与提呈同源性抗原的DC相遇后,与DC相互作用活化、增殖。TCR激活后引起CCR7和CD69的上调,CD69与S1PR1形 成复合体内化到细胞内,S1PR1表达下调[25]; 同时 S1rp1转录水平降低为初始值的1%~10%[18]。T细胞向S1P趋化的能力的丧失保证了激活的T细胞停留在淋巴结内,获得充足时间与抗原、共刺激信号和细胞因子等相互作用,充分激活免疫反应,促进更多效应T细胞生成[27]; CCR7的上调可以募集更多的T细胞聚集在该淋巴结,进一步促进免疫反应发生。T细胞活化约3天后,S1pr1转录水平升高,效应T细胞S1PR1表达上调,重新获得迁出能力[18]。迁出的效应T细胞随后到达炎症部位发挥保护作用[28] (图 1)。

S1P/S1PR1在脾脏T细胞迁出过程同样发挥重要作用,但其迁出的具体途径至今未能详细阐明。T细胞迁入、迁出脾脏均通过血管,所以同T细胞通过淋巴管迁出淋巴结相比,研究脾脏T细胞迁出脾脏的过程显得尤为困难。T细胞主要通过边缘区连接通道 (marginal zone bridging channel) 离开脾脏进入血液系统。T细胞可通过该通道直接连接到红髓 (red pulp) 区域[29]。恢复SPHK缺陷小鼠血中S1P水平后,36小时可见脾脏中T细胞减少了50%,淋巴结内T细胞大量聚集。这种现象只有当T细胞表达S1PR1时才会出现,表明S1PR1介导了脾脏T细胞迁出过程[7]。但是S1PR1发挥作用的确切位点尚不可知,在边缘区 (marginal zone) 与红髓之间因血浆和红细胞的大量存在,使得该部位保持较高浓度的S1P[30],可能是S1PR1发挥作用的主要部位。

4 S1P/S1PR1参与T细胞在非淋巴组织迁移

近几年,S1P/S1PR1如何参与非淋巴组织 (non-lymphoid organ) 中淋巴细胞迁移过程也逐渐被解析,特别是常驻记忆性T细胞 (resident memory T cell,Trm) 在非淋巴组织中定位。记忆性T细胞可分为中枢记忆性T细胞 (central memory T cell,Tcm)、效应记忆性T细胞 (effector memory T cell,Tem) 和Trm[31]。Trm可以在病原体被清除后定居在感染部位,并在再次感染中发挥快速作用[31]S1pr1基因转录停止、细胞表面表达CD69是Trm的重要标志之一[32]。Tcm表面表达趋化因子受体CCR7和CD62L,使其 归巢到淋巴结。而Tem不表达CCR7,能够迁移到组织中并快速响应炎性趋化因子。临床研究运用S1PR激动剂FTY720后,外周血中初始T细胞和Tcm数 量降低、CCR7- Tem的数量升高[33],这可能是由于FTY720阻断T细胞迁出淋巴结,而其迁入过程并未受到影响导致的。S1pr1基因转录停止在Trm形成时发挥重要作用。增强T细胞S1PR1表达能够抑制肾、小肠和皮肤部位Trm的形成[34, 35]Cd69-/- T细胞在皮肤单纯疱疹病毒感染后,不能定位在皮肤形成Trm[36]; 当使用FTY720诱导S1PR1内化后,Cd69-/- T细胞停留在皮肤内的能力得到恢复[34],提示S1PR1是Trm形成的负性调节因子。

5 S1P/S1PR1靶标药物研发

基于S1P/S1PR1在淋巴细胞迁移中发挥的重要作用,以S1P/S1PR1和其相关环节为靶标的药物设计一直是研究热点。现阶段主要利用小分子化合物调节S1P/S1PR1信号达到抑制免疫细胞迁移的效果,用于多种自身免疫性疾病和移植排斥的治疗研究,如多发性硬化症 (multiple sclerosis)、类风湿性关节炎 (rheumatoid arthritis) 和炎症性肠病 (inflammatory bowel disease) 等。

5.1 S1PR调节剂

如今已上市销售和在研发阶段的药物主要包括非选择性S1PR调节剂 (如FTY720) 和选择性S1PR1调节剂 (如KRP203)。2010年9月,FTY720被美国食品药品监督管理局批准成为首个 口服用于临床治疗复发型多发性硬化症 (relapsing-remitting multiple sclerosis,RRMS) 的免疫抑制剂。现阶段,除用于多发性硬化症 (multiple scleros,MS) 急性期治疗的甲泼尼龙外,临床上共有9种药物被批准用于MS缓解期治疗,如FTY720 β干扰素1α、醋酸格拉替雷和那他珠单抗等。FTY720是唯一一个非注射型药物,最明显的优点是有效避免常见的注射部位的皮肤不良反应以及治疗更为便利[37]。另外,在Ⅲ期临床试验中相对于β干扰素1α,FTY720高剂量 (每天1.25 mg) 组复发率降低52%,低剂量 (每天0.5 mg) 组复发率降低39%,高、低两种剂量均能有效延迟第一次复发时间,且每天0.5 mg引起的不良反应率更低,被批准作为临床使用剂量[38]

作为前药,FTY720进入体内后被SPHK2磷酸化,生成S1P类似物FTY720-P (phosphated FTY720),它能激活S1PR1、3、4和5四种S1P受体。FTY720-P能引起S1PR1内化、降解,破坏S1P浓度梯度,从而阻滞自身免疫性淋巴细胞迁出淋巴结浸润到外周组织。除此之外,FTY720能够通过增强血管完整性[39]抑制淋巴细胞迁出淋巴结,同时可能会激活Gαi2信号通路,抑制淋巴细胞黏附在皮质淋巴窦 (cortical lymphatic sinus)[40]同样抑制淋巴细胞迁出淋巴结。另外,FTY720影响T细胞的分化和功能,它能提高调节性T细胞 (regulatory T cell,Treg) 数量和功能[41]; 抑制Th1细胞的分化形成[42]。作为脂溶性分子,FTY720可以穿过血脑屏障[43],降低神经细胞和星形胶质细胞的S1PR1受体水平,减少星形胶质细胞聚集[38],从而抑制患者神经退行性病变。FTY720抑制淋巴细胞迁移,改变T细胞亚型生成以及直接的神经系统作用都可能在治疗RRMS中发挥作用。但是FTY720有着较为明显的不良反应,特别是激活心脏S1PR3造成心率减慢、房室传导阻滞; 血淋巴细胞减少效应增加了患者的感染风险。另外,转氨酶水平升高对肝脏的潜在损伤,可能的胎儿风险以及呼吸障碍等不良反应同样不容忽视[38]。所以,筛选选择性更高的S1PR调节剂,对于降低不良反应、保证药物安全性具有重要意义。

选择性S1PR1调节剂,如激动剂KRP203,其结构类似于FTY720,同样可以将淋巴细胞阻滞在淋巴器官内、抑制Th1型促炎症因子的产生。大量的动物实验证明KRP203能够改善系统性红斑狼疮、实 验自身免疫性心肌炎和慢性结肠炎等疾病的病理状态[44]。但是在治疗红斑狼疮和溃疡性结肠炎临床试验上效果欠佳,均止步于Ⅱ期临床[45]

5.2 S1P单抗、SPHK抑制剂和S1P裂解酶抑制剂

除S1PR调节剂外,多种以S1P信号通路上下游环节为靶标的化合物处于研发中,如S1P单抗、SPHK抑制剂和S1P裂解酶抑制剂等。S1P单抗主要通过结合S1P抑制其诱导的细胞增殖、细胞因子产生和S1P抑制肿瘤细胞凋亡的作用,其中人源化抗体LT1009已经进入肿瘤治疗的临床试验中。SPHK抑制剂主要包括非选择性SPHK抑制剂 (如DMS) 和选择性抑制剂 (如SPHK1选择性抑制剂BML-258)。DMS能够调节小鼠树突状细胞功能[44],诱导Treg生成,抑制Th1细胞分化[46]。体内实验证明SPHK抑制剂可以改善过敏性哮喘等小鼠疾病模型的病理状态[47],显示出在治疗免疫相关疾病中良好的应用前景。S1P裂解酶抑制剂通过抑制淋巴器官内S1P裂解酶,升高淋巴器官内S1P水平,打破淋巴器官和血中的S1P浓度梯度,抑制淋巴细胞的迁出,达到与S1PR抑制剂类似的效果。

6 结论

S1P/S1PR1在经淋巴系统的T细胞迁移过程中发挥着关键作用。在S1P/S1PR1的相互作用下,胸腺细胞在胸腺内的迁移受到调控,发育成熟为初始T细胞; 初始T细胞获得在淋巴结内的短暂滞留时间,增加抗原搜寻机会; 遇抗原活化的T细胞进一步延长结内停留时间,促进特异性反应的激活。以FTY720为代表的S1P/S1PR1靶标药物在治疗自身免疫性疾病上获得了一定的临床效果,但仍需通过研究筛选出特异性更强和安全性更佳的药物。因此认为,通过加强对时间、空间方面的精准调节规律的研究,可进一步揭示S1P/S1PR1的免疫作用机制,有助于研究者利用其机制调节免疫反应的产生与强度,拓展S1P/S1PR1应用范围。

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