2016, Vol. 51
2. 昆明医科大学生物医学工程研究中心, 云南 昆明 650500
2. Biomedical Engineering Research Center of Kunming Medical University, Kunming 650500, China
尾加压素Ⅱ (urotensin Ⅱ,UⅡ) 是一种具有生长抑素样结构的环肽,最初由Pearson等[1]于1980年从硬骨鱼尾垂体分离出虾虎鱼UⅡ (Goby UⅡ,gUⅡ) 并对其进行氨基酸测序。而人源UⅡ (human UⅡ,hUⅡ)由11个氨基酸ETPDCFWKYCV组成,不同种属来源的UⅡ虽然末端氨基酸序列有所变化,但都保留了C端环状序列CFWKYC[2]。
Itoh等[3]于1988年报道发现外源性UⅡ能对离体大鼠胸主动脉产生强烈的收缩作用,这表明哺乳动物中存在UⅡ的潜在靶点,与心血管系统密切相关。随后Ames等[4]鉴别并报道了UⅡ在人体内的特异性受体G蛋白偶联受体14 (G protein coupled receptor 14,GPR14),国际药理联合会将其命名为尾加压素Ⅱ受体 (urotensin I I receptor,UT)[5]。Sugo等[6]使用UⅡ单抗从大鼠脑提取物中发现了一种UT的内源性配体尾加压素Ⅱ相关肽 (urotensin Ⅱ-related peptide,URP)。URP由8个氨基酸ACFWKYCV组成,其基本结构与UⅡ的C端区域高度相似 (图 1),它具有和UⅡ相当的UT亲和力,并且发挥相似的生理作用。
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Figure 1 Secondary structure of human urotensin Ⅱ (UⅡ) and human urotensin Ⅱ-related peptide (URP) |
研究[2]显示,UⅡ、URP及UT广泛分布于人体内的多个组织器官中,中枢、外周均可检测得到。UⅡ/UT系统虽然广泛分布于体内各组织器官,而人血浆中UⅡ水平却仅在皮摩尔水平,因此UⅡ被认为是一种血管自分泌或旁分泌的血管收缩因子。
UⅡ主要分布于外展神经核、舌下神经核、三叉神经核和丘脑及脊髓等中枢神经系统,也广泛分布于心脏、肾脏和肝脏等[4]。UⅡ前体信使核糖核酸 (messenger ribonucleic acid,mRNA) 则出现在脊髓、延髓髓质、血管组织、肾脏、脾脏和胎盘等。
人源URP前体mRNA在卵巢、睾丸、胎盘中表达最高,在心、肝、肾和丘脑等其他的组织器官中也有表达。与hUⅡ不同的是,在脊椎中hUⅡ前体mRNA表达量相对较高,而URP前体mRNA表达量却远低于前者[6]。
UT在中枢主要分布于髓质、皮层、海马、丘脑及下丘脑,而外周主要在心脏、肾脏、肝脏、胰腺和骨骼肌等器官表达,其mRNA则在大脑皮层、下丘脑、延髓髓质、血管组织、肾脏和心脏等器官表达[7, 8, 9]。作为UⅡ和URP的特异性受体,通常认为UⅡ或URP通过结合到细胞膜UT,激活随后的信号转导。最近有报道发现UT也存在心脏和中枢神经系统的细胞核中,在缺氧/缺血状态下UT在胞核及胞膜的分布可发生变化,提示与UⅡ在心血管和中枢神经系统中的促血管发生和/或神经调控功能相关[10]。
2 UⅡ/UT系统的生理作用 2.1 心血管系统UⅡ/UT系统在血管上的作用主要是调节血管张力,引起细胞的增殖、迁移。Ames等[4]发现UⅡ是一种作用极强的血管收缩因子。体外实验证实,hUⅡ可以剂量依赖地收缩灵长类动物各组织的动脉样本,作用强度是内皮素-1的6～28倍。hUⅡ和gUⅡ也可以引起离体大鼠胸主动脉的强烈收缩,并不依赖血管内皮,其机制可能是介导了细胞的外钙内流和内钙释放[4]。UⅡ既能引起血管收缩,也能引起血管舒张。在去甲肾上腺素预孵育的大鼠胸主动脉上,低剂量gUⅡ (0.1～0.5 nmol·L-1) 可以产生内皮依赖的血管舒张作用,而在剂量增加到1～10 nmol·L-1或去内皮的条件下,则引起血管收缩[11]。
大鼠URP (rURP) 和UⅡ (rUⅡ) 也在心脏上表现出剂量依赖的冠脉舒张活性,但rURP的作用却不如rUⅡ强[12]。有文献报道UⅡ与血管平滑肌细胞UT结合后,一方面激活磷酯酶C/三磷酸肌醇通路引起Ca2+释放导致血管收缩,另一方面可以通过上调s-Src/胞外调节蛋白激酶通路,蛋白激酶C/RhoA/ROCK通路,引起血管平滑肌细胞的增殖和迁移。UⅡ通过上调单核巨噬细胞胆固醇酰基转移酶-1 (acyl coenzyme a-cholesterol acyltransferase-1,ACAT-1) 的表达,可促进巨噬源性泡沫细胞的形成。而在内皮细胞中,UⅡ有上调Ⅰ型胶原,下调金属基质蛋白酶-1,促进细胞增殖的作用[13]。此外,UⅡ在一定浓度范围内呈剂量依赖性地促进肺动脉平滑肌细胞增殖,该促增殖作用可被UT拮抗剂 (urantide) 拮抗[14]。UⅡ还可与人单核巨噬细胞膜UT结合,并通过激活G蛋白/c-Src/蛋白激酶C/MEK和RhoA/ROCK通路,引起ACAT-1表达上调,从而促进泡沫细胞生成[15]。UⅡ也可以激活肺动脉平滑肌细胞的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (mitogen-activated protein kinase,NADPH) 氧化酶产生活性氧,激活丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen- activated protein kinases,MAPK) 及Akt从而增加纤溶酶原激活抑制因子-1 (plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1) 表达并促进细胞增殖[16]。
2.2 中枢神经系统 2.2.1 快速动眼睡眠Clark等[17]发现大鼠脑桥被盖核 (pedunculopontine tegmental,PPT) 及侧背盖区的类胆碱神经元上表达UT mRNA并存在UⅡ结合位 点,提示UⅡ系统可能与调控睡眠觉醒循环有关,大鼠侧脑室或PPT两侧局部注射UⅡ可以引起快速动眼睡眠波段的增加,而这一作用可被UT拮抗剂SB- 710411阻断,提示UⅡ直接通过激活PPT神经元上 的UT调节快速动眼睡眠[18]。
2.2.2 中枢心血管活性健康大鼠侧脑室注射10 nmol UⅡ可升高大鼠动脉血压和心率,在高血压大鼠中该升压作用更为显著,而烟碱受体拮抗剂戊双吡铵可以拮抗该作用[19, 20]。羊侧脑室注射0.2 nmol·kg-1 UⅡ可引起心率、心排出量和血压持续升高,并且可被β肾上腺素能受体阻断剂普萘洛尔拮抗[21]。这些结果提示UⅡ在中枢通过胆碱能和肾上腺素能神经通路发挥作用。
2.2.3 神经分泌功能绵羊侧脑室注射0.2 nmol·kg-1 UⅡ可通过激活交感-肾上腺和垂体-肾上腺通路,引起血浆促肾上腺皮质激素及肾上腺素的显著升高,心率、心脏收缩指数及心排出量增加[22]。在橙色石斑鱼中,10～1 000 ng·g-1 UⅡ注射3 h后下丘脑生长激素释放素mRNA的表达增加,生长抑制素SS1和SS2的表达降低。结果表明UⅡ/UT系统在鱼体内可能对生长发育有一定贡献[23]。
2.2.4 其他中枢作用UⅡ在中枢还使动物自主活动增加,致焦虑、抑郁,影响食物摄取等多种作用[24]。
2.3 其他生理作用UⅡ可促进大鼠肾成纤维细胞 (NRK-49F) 的增殖,在1×10-9～1×10-8 mol·L-1水平可刺激其细胞外基质的分泌,其机制可能与UⅡ结合UT后增加细胞质Ca2+并激活多种信号转导途径有关[25]。尾加压素还可以诱导大鼠肾间质成纤细胞发生肌成纤细胞转化,其作用可能与其促进结缔组织生长因子 (connective tissue growth factor,CTGF) 表达有关[26]。UⅡ还能促进成人皮肤成纤维细胞分泌I型胶原蛋白及细胞迁移,该效应可能通过Ca2+、钙调素激酶和丝裂原活化的蛋白激酶通路介导[27]。Tomiyama等[28]发现,UⅡ和URP都能引起非洲爪蟾白细胞的迁移,并增加TNF-α、白介素-1β和巨噬细胞迁移抑制因子等多个细胞因子基因的表达,这些作用都通过UT介导。
3 UⅡ/UT系统与疾病的关系 3.1 UⅡ/UT系统的病理作用近年来多篇动物实验和临床报道显示,UⅡ/UT系统的蛋白表达水平与多种心血管疾病、肝病、肾病及一些其他疾病密切相关。
在注射盐酸异丙肾上腺素致心肌纤维化大鼠中,UⅡ及其mRNA的表达明显增加[29]。先天性心脏病肺动脉高压患儿肺组织中UⅡ蛋白及mRNA表达与肺动脉压力呈正相关[30]。原发性高血压 (essential hypertension,EH) 患者血浆UⅡ水平明显升高,UⅡ水平亦与高血压分级呈正相关,而进行降压治疗后UⅡ水平显著降低[31]。
急性肾损伤大鼠肾组织中UⅡ及UT受体mRNA在造模15天后表达明显增加[32],同时Ⅱ型糖尿病肾病患者血浆中的UⅡ水平随糖尿病肾病加重而逐渐升高[33]。Ⅱ型肝肾综合征患者死亡组的总胆红素、血肌酐、血浆UⅡ和终末期肝病模型评分均高于存活组[34]。
UⅡ血浆水平在肝炎肝硬化门脉高压患者体内显著增高,随着食管静脉曲张程度的加重而呈正相关[35]。在急性肝衰竭模型小鼠中,肝脏UⅡ mRNA表达及血浆UⅡ水平在造模0.5 h后迅速升高,持续到6 h才开始衰减。而预先使用UT拮抗剂 (urantide) 后造模可显著减少肝衰竭导致的TNF-α和白介素-1β升高[36]。
Ⅱ型糖尿病大鼠胰腺中UⅡ及UT表达量明显增加[37]。重度子痫前期 (severe preeclampsia eclampsia,SPE) 患者的胎盘样本中UⅡ及其受体的蛋白和mRNA表达都与SPE指征呈正相关[38]。
3.2 UⅡ/UT系统的保护作用虽然UⅡ/UT系统在多种疾病中表达水平增加,但也有许多证据表明,UⅡ在心血管疾病和肾病中能发挥保护作用,在某些病理状态下,UⅡ/UT系统对机体而言可能为一种有利因素。
慢性心功能不全 (chronic cardiac dysfunction,CCD) 患者外周血血浆N端脑钠肽前体明显升高,而血浆UⅡ水平显著降低[39]。体位心动过速综合征 (postural orthostatic tachycardia syndrome,POTS) 患儿的血浆UⅡ水平也显著降低[40]。稳定性冠状动脉 疾病患者的体循环UⅡ水平显著低于健康受试者[41]。在另一个临床研究中,急性心肌梗死患者的血浆UⅡ浓度显著高于对照组,随访102天后,高UⅡ水平患者组的病理表征显著优于低UⅡ水平患者组[42]。在对191名晚期肾病患者的随访研究中,Zoccali等[43]发现血浆UⅡ水平较高的肾病患者心血管事件发生率显著低于UⅡ水平较低者。
UⅡ起保护作用的机制可能是其具有提高心肌收缩力,增强容量负荷的作用[44]。而目前其对心血管保护作用分子机制的研究还比较缺乏,有待进一步阐明。
4 UT拮抗剂UT拮抗剂目前主要分为肽类和非肽类。肽类拮抗剂主要特点为亲和力强、半衰期短,因此肽类拮抗剂多作为工具药研究UⅡ/UT系统的生理和病理功 能,以urantide、UFP-803、SB-710411、BIM-23127和GSK248451等为代表。研究表明,这些肽类UT拮抗剂均保留了UⅡ的C端环状结构域,该结构域决定其与UT的亲和力。Urantide是UT的完全拮抗剂,主要活性有: 选择性拮抗UⅡ引起的大鼠主动脉环收缩作用,抑制UⅡ引起的人单核巨噬细胞ACAT-1上调,在过表达重组hUT的细胞中表现出激动剂活性[45]。在整体动物水平,urantide还降低心肌缺血再灌注损伤大鼠模型的心肌梗死区/缺血区比值,抑制ST段、T波抬高[46]。最近Chatenet等[47]报道了一种新型的UT肽类拮抗剂[Pep4]URP,它可以区分UⅡ和URP介导的不同生物活性。[Pep4]URP可以降低hUⅡ产生的血管最大收缩效应,而对URP引起的血管收缩却没有影响。该拮抗剂可作为理想的药理学工具药来研究UⅡ和URP的不同生物学功能。
非肽类拮抗剂较稳定,可以口服给药,缺点是亲和力较差。目前报道较多的是palosuran、SB-611812、SB-657510和SB-706375。Palosuran活性有: 抑制UⅡ引起的钙离子内流,抑制UⅡ引起的MAPK磷酸化,提高肾缺血大鼠模型的存活率等。在临床试验中,显著降低受试者的尿白蛋白排泄率。而另一种非肽类拮抗剂SB-611812可以减轻UⅡ引起的大鼠心肌内膜增厚,降低慢性心功能不全模型大鼠的死亡率,减少心肌及内膜纤维化从而减轻心肌重构[45]。若以UT作为治疗靶点,非肽类拮抗剂的突破性研究将具有重要意义[48]。
5 结语与展望尾加压素Ⅱ是目前已知的最强的内源性血管收缩物质,其特异性受体UT为A类G蛋白偶联受体。UⅡ/UT系统广泛分布于中枢、外周的各组织器官中,参与介导胞内多条信号通路,具有调节血管张力,促进平滑肌细胞增殖、迁移,改善细胞氧化应激等多种生理功能。许多临床证据表明UⅡ及其受体在病灶组织中的表达量增加,而体循环UⅡ水平在某些疾病中增加、某些疾病中减少。因此,UⅡ表达水平的变化可能成为一些疾病的标志物或辅助诊断指标。
然而,在某些心血管疾病和肾病患者中,具有UⅡ高表达水平的患者却有更好的临床表现,这提示UⅡ/ UT系统可能在疾病发展过程中表现出部分保护作用。而在整体动物水平上使用UT拮抗剂可以减轻模型动物病理指标[36],表明UⅡ/UT系统在病理发展过程中也有一定贡献。胞核UT受体的研究[10]揭示了胞内和胞膜UT在缺氧条件下分布状况会产生变化,进一步说明其在病理状态下细胞信号传导的重要作用。
本文作者认为,UⅡ及URP在所涉及的疾病进程中可能产生内源性应激产物,而该产物具有诸多生理作用,其综合作用的结果是令多数病理表征缓慢恶化,而仅在调节心肌收缩力方面,其在某些疾病中可能产生保护作用,因此针对该靶点开发安全有效的拮抗剂对疾病的治疗仍具有重要意义。
目前已开发的UT拮抗剂分子机制均为直接与UT竞争性结合从而产生抑制作用,而对UT拮抗剂urantide及palosuran的研究亦发现了一些通过其他机制产生的疾病保护作用[48]。UT受体目前还未见高分辨率蛋白晶体结构的研究报道,且不同种属间UⅡ结构不一,UT结构亦有所不同,种种因素制约了UT受体非肽类拮抗剂的研究进展。
有研究表明,从我国中药材中提取的一些天然产物具有血管舒张活性,如陈志卫[49]等测定了14个黄酮类化合物对苯肾上腺素(PE) 预收缩的离体大鼠胸主动脉环。而肾上腺素能受体与UT受体同为G蛋白偶联受体,靶点受体的同源性较高,因此以中药天然产物的活性为基础,研发G蛋白偶联受体类靶点拮抗剂的研究思路很可能在UT受体拮抗剂的研究过程中有所贡献,这些天然的血管活性化合物也有望成为筛选非肽类UT受体拮抗剂的优质化合物库。
总之,尾加压素Ⅱ及其受体在体内分布广泛,生理活性多样,且与诸多病理进程相关,已成为潜在的疾病治疗靶点。未来对该靶点的探索及研制其高亲和力拮抗剂仍需要充分的临床证据和深入的基础研究,为解决临床实际问题提供新的思路和方向。
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