药学学报  2016, Vol. 51 Issue (3): 462-468   PDF    
纤维素类聚合物抑制超饱和状态下药物结晶的规律特征
时念秋1,2 , 张勇2, 张秀荣1, 冯波1, 李正强2 , 齐宪荣3    
1. 吉林医药学院, 吉林吉林 132013;
2. 吉林大学生命科学学院分子酶学工程教育部重点实验室, 吉林长春 130012;
3. 北京大学药学院, 北京 100191
摘要: 本文旨在研究纤维素类聚合物抑制超饱和状态下药物结晶的规律特征。主要利用模拟液态超饱和过程和制备超饱和药物固体,利用溶出仪测定不同时间点药物含量的方法,分析纤维素聚合物类型、加入量、离子强度和黏度对BCS Ⅱ类模型药物吲哚美辛的结晶抑制影响。结果表明, HPMC E15具有最强的结晶抑制效应,聚合物加入量越多,抑制吲哚美辛结晶能力越强。聚合物黏度的减少和离子强度的增大会导致聚合物抑制吲哚美辛结晶能力的增强。本研究可对纤维素类聚合物抑制超饱和状态下药物结晶提供科学指导。
关键词: 纤维素类聚合物     超饱和状态     无定型     结晶抑制    
Rules and characteristics of crystallization inhibition of cellulose polymers against drugs in supersaturated states
SHI Nian-qiu1,2 , ZHANG Xiu-rong1, FENG Bo1, LI Zheng-qiang2 , QI Xian-rong3    
1. Jilin Medical University, Jilin 132013, China;
2. Key Laboratory for Molecular Enzymology and Engineering, the Ministry of Education, School of Life Science, Jilin University, Changchun 130012, China;
3. School of Pharmaceutical Science, Peking University, Beijing 100191, China
Abstract: This study aims to explore the characteristics of crystallization inhibition by cellulose polymers at the supersaturated states of drugs. The study was performed by simulating supersaturated process and preparing supersaturated drug solid, and was carried out by measuring the content of drugs at different time points using dissolution apparatus. The types, amounts, ionic intensity and viscosity of cellulose polymers were examined to assess the crystallization inhibition effect on BCS II class drug indomethacin. HPMC E15 exhibited the strongest crystallization inhibition effect. The more added, more obvious crystallization suppression was observed against indomethacin. The decrease in viscosity and increase in ionic intensity led to an enhanced inhibition. The research provides a scientific guide for the crystallization inhibition of supersaturated drug by cellulose polymers.
Key words: cellulose polymer     supersaturated state     amorphous     crystallization inhibition    

生物药剂学分类系统 (biopharmaceutics classi­fication system,BCS) 自1995年被Amidon等[1]提出以来,已成为药品管理中一个非常重要的工具。BCS的分类依据是药物的水溶性及渗透性,为保证分类的科学性,准确测定药物的溶解性和渗透性是首要前提[2]。其根据药物在体外的溶解性和肠道渗透性的高低将药物分为4类: BCS分类I型(高水溶性/高渗透性药物)、II型 (低水溶性/高渗透性药物)、III型 (高水溶性/低渗透性药物) 和IV型 (低水溶性/低渗透性药物)。其中,增加BCS II类药物的溶解度和溶出度是科研工作者所面临的挑战之一[3]

20世纪60年代,科学家在研究中不断发现,许多水难溶性药物的溶解度与晶型有关。物质的晶型影响药物的体内吸收,从而影响生物利用度[4]。人们通过各种方法将药物制备成非晶态 (或称无定形) 的形式,以改善药物的难溶性[5,6]。固体药物无定形状态的结构中,分子排列呈无序性。这种物质状态可能改善药物的体内吸收,进而提高生物利用度[7]。物质的无定形状态具有热力学不稳定性,理论上,无定形状态的物质更易释放能量,转变成稳定的晶态物质。无定形药物的结晶过程是非常复杂的,主要有两个影响因素: 晶核的形成和晶体的生长[8]。将药物转化成无定形状态只是暂时增加其溶解度,随着时间的延长,稳定性降低,会析出药物晶体。为改善无定形药物的稳定性,可以加入载体聚合物来稳定其在固体分散体中的存在,同时延长在溶出过程中形成的超饱和状态 (supersaturated state)[9]。在固体状态时,聚合物抑制其结晶有很多机制,包括聚合物的抗塑效应、聚合物和药物的相互作用及药物本身分子流动性的减少[10,11]。不仅维持固体状态药物的无定形形式非常重要,而且延长液态药物的超饱和状态也非常关键,直接影响药物在体内的吸收及生物利用度。

在前期工作中,本课题组已经对各类聚合物抑制超饱和状态下药物的结晶规律进行了研究[12,13]。研究结果发现,纤维素类聚合物羟丙基甲基纤维素 (HPMC)具有最优良的抑制药物结晶效应[13,14]。目前,对于纤维素类聚合物的抑晶规律和特征仍缺乏深层次了解[15]。影响药物从超饱和状态下析出的可能因素有很多,包括纤维素类聚合物的种类与型号、聚合物浓度、聚合物溶液黏度及介质环境 (pH、离子强度) 等。本课题从以上影响因素入手,选择BCS II类非甾体抗炎药—吲哚美辛 (indomethacin) 作为模型药物,来阐明纤维素类聚合物对固态超饱和状态及液态超饱和状态下抑制药物结晶的规律和特征。吲哚美辛及所涉及的纤维素聚合物的结构见图 1。通过本研究可为纤维素类聚合物抑制超饱和状态下难溶性药物结晶提供科学指导。

Figure 1 Relevant drug and cellulose polymers in this research. A: Indomethacin; B: Hydroxypropyl methyl cellulose polymers (HPMC E5, HPMC E15 and HPMC K100-LV); C: High-substi­tuted hydroxypropyl cellulose (H-HPC); D: Methyl cellulose (MC)
材料与方法 仪器与材料

PHS-3BW酸度计 (上海理达仪器厂); UV-1800紫外分光光度计 (Shimadzu Corporation,日本); RC-8DS智能溶出试验仪 (天津光学仪器厂);SNB-2旋转黏度计 (上海平轩科学仪器有限公司); 吲哚美辛 (纯度99.5%,湖北康宝泰精细化工公司); 羟丙甲基纤维素-E15 (HPMC E15),羟丙甲基纤维素- E5 (HPMC E5),羟丙甲基纤维素-K100-LV (HPMC- K100-LV) (Ashland group,美国); 高取代羟丙基纤维素 (H-HPC),羟丙甲基纤维素-65SH-50 (HPMC- 65SH-50),羟丙甲基纤维素-65SH-400 (HPMC-65SH- 400),羟丙甲基纤维素-65SH-4000 (HPMC-65SH- 4000) (Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd,日本); 甲基纤维素 (MC,上海思域化工科技有限公司)。

固态超饱和及液态超饱和药物    

通过不同方法来获得固态超饱和及液态超饱和药物。① 固态超饱和药物的制备: 通过熔融淬冷法制备固态超饱和药物[11,13]。称取吲哚美辛原料药3 g,置于100 mL的 瓷坩埚中,使用外浴 (油浴) 加热来控制温度。待坩埚内温度升高至药物熔点 (154 ℃) 以上10 ℃,维持 10 min,使药物处于完全的无定形状态。随后将液氮加入药物熔融液中,使药物迅速冷却,粉碎过80目筛即得。经粉末X射线衍射分析药物全部处于无定形状态。② 液态超饱和药物的制备: 将药物溶于有机溶液来制备超饱和溶液模拟液态超饱和药物[12,15]。取定量的吲哚美辛加入到最少量的甲醇中,形成均一待结晶过饱和溶液,以此来模拟液态超饱和药物状态。

结晶体系的选择    

对于可离子化的药物,选择适宜的结晶体系对考察聚合物的影响至关重要。精 密称取吲哚美辛36 mg置于玻璃管中,加入3 mL无水甲醇使其完全溶解形成液态超饱和药物,备用。制备各测试液,包括蒸馏水、0.1 mol·L-1盐酸溶液和不同pH的PBS溶液 (pH 2.0、5.0、6.5、6.8、7.4)。取900 mL测试液置于溶出仪中,控制温度在37 ℃,搅拌速度为50 r·min-1。将上述超饱和药物溶液迅速加入到各测试液中,于5、10、15、30、60、90、120、150、180、210和240 min时通过0.45 μm微孔滤膜过滤,取续滤液5 mL,迅速在紫外分光光度计320 nm波长处测定吸光度,避免药物的任何结晶析出。相同条件下重复3次。

纤维素类聚合物种类和类型的抑晶效应分析    

根据课题组前期工作[12,13]及相关文献报道[14,15],纤维素类聚合物具有强抑制药物结晶能力,但并没有深入了解纤维素类聚合物抑制药物结晶的内在规律和特征。纤维素类聚合物的种类和型号是需要考察的重要因素。按上法制备吲哚美辛的液态超饱和药物 及用熔融淬冷法制得的固态超饱和药物。取各状态药物36 mg,分别加入到900 mL预溶有各种类型纤维素聚合物 (HPMC E5、HPMC E15、HPMC K100-LV、H-HPC或MC) 的PBS (pH 2.0) 介质中,预溶聚合 物的质量浓度为250 μg·mL-1。按上法操作处理,在320 nm波长处测定吸光度,相同条件下重复3次。

聚合物量对抑晶效应的影响    

聚合物的引入在很大程度上延迟了药物结晶的晶核生成时间及晶体生长时间,聚合物的加入量对抑制超饱和药物结晶的影响还有待考察。取吲哚美辛的液态超饱和药物或固态超饱和药物 (含药量36 mg),分别加入900 mL预溶有HPMC E15的PBS (pH 2.0) 溶液中,预溶聚合物质量浓度分别为250、125和62.5 μg·mL-1。按上法操作处理,在320 nm波长处测定吸光度,相同条件下重复3次。

离子强度对抑晶效应的影响    

在药物溶出过程中,体内复杂的生理环境对超饱和药物的结晶有影响,可能会加速药物的结晶过程。离子强度是代表性的影响因素。取吲哚美辛的液态超饱和药物或固态超饱和药物 (含药量36 mg),分别加入900 mL预溶有HPMC E15的PBS (pH 2.0) 溶液中,预溶聚合物质量浓度为250 μg·mL-1。PBS (pH 2.0) 的离子强度为0.2、0.1和0.02 mol·L-1。按上法操作处理,在320 nm波长处测定吸光度,相同条件下重复3次。

聚合物黏度对抑晶效应的影响    

纤维素类聚合物都为高分子化合物,其溶液浓度的变化会直接引起其流体黏度的变化,聚合物黏度对纤维素类聚合物抑制药物结晶的影响仍需阐明。取吲哚美辛的液态超饱和药物或固态超饱和药物 (含药量36 mg),分别加入900 mL预溶有HPMC-65SH-50、HPMC-65SH-400或HPMC65SH-4000的PBS (pH 2.0) 溶液中,预溶聚合物质量浓度为250 μg·mL-1。所形成的纤维素聚合物的黏度测定,按上法操作处理,在320 nm波长处测定吸光度,相同条件下重复3次。

统计学分析    

本文实验数据以平均值±标准差的形式表示。两组数据之间显著性差异用单因素方差分析进行,P < 0.05表示有统计学差异。

结 果 1 结晶体系的选择

吲哚美辛超饱和溶液在不同介质中的结晶效应见图 2。在PBS (pH 7.4、6.8、6.5) 和H2O中,吲哚美辛在溶液中以溶解形式存在,几乎没有结晶析出,240 min后溶液中吲哚美辛的质量浓度接近40 μg·mL-1。随着PBS的pH值下降,吲哚美辛开始从超饱和溶液中析出。在PBS (pH 5.0) 中,240 min时溶液中吲哚美辛质量浓度约为30 μg·mL-1,有少量吲哚美辛结晶析出。当PBS的pH值降至2.0时,吲哚美辛从溶液中大量析出,在240 min时溶液中吲哚美辛质量浓度约为5 μg·mL-1。由于吲哚美辛为弱酸性药物,溶液的pH值越大,溶解度越大。本研究选择PBS (pH 2.0) 为结晶体系,最大限度减少结晶过程中溶解度的干扰。

Figure 2 Crystallization effect of indomethacin supersaturated solutions in different media. n = 3, x±s
2 纤维素类聚合物类型的抑晶效应分析

纤维素类聚合物已经被证明可以抑制药物的结晶。本研究考察了不同种类的水溶性纤维素聚合物 (HPMC、H-HPC和MC) 及羟丙基纤维素的不同类型 (HPMC E5、HPMC E15和HPMC K100-LV) 对超饱和吲哚美辛结晶的抑制效应 (图 3A),相比H-HPC、MC和HPMC K100-LV,HPMC E15和HPMC E5显示更强的结晶抑制效应。而HPMC E15的存在导致溶液中吲哚美辛存留最多,显现了最强的结晶抑制效应。不同纤维素聚合物对无定形吲哚美辛的溶出影响见图 3B,除了HPMC K100-LV,其他纤维素聚合物都显著地促进了无定形吲哚美辛的溶出。

Figure 3 Inhibition effect of different cellulose polymers on crystallization of supersaturated indomethacin solution (A) and amorphous indomethacin (B). n = 3, x±s. #P < 0.05 (A), P < 0.05 (B) vs no polymer at 240 min
3 聚合物量对抑晶效应的影响

由于HPMC E15显现了最强的抑制吲哚美辛结晶效应,进一步考察该聚合物的量是否有助于抑制超饱和药物的结晶。纤维素聚合物的加入量对超饱和吲哚美辛溶液的结晶抑制效应影响见图 4A。由图可知,不同量聚合物的加入都明显地延迟了药物的结晶。当聚合物的质量浓度达到250 μg·mL-1时,抑制药物结晶的作用最为显著。而在图 4B中,随着聚合物浓度的升高,250 μg·mL-1聚合物引起药物的溶出效应最强,说明聚合物抑制无定形药物的结晶能力更强。

Figure 4 Inhibition effect of the quantity of cellulose polymer (HPMC E15) on crystallization of supersaturated indomethacin solution (A) and amorphous indomethacin (B). n = 3, x±s. #P < 0.05 (A), P < 0.05 (B) vs no polymer at 240 min
4 离子强度对抑晶效应的影响

介质的离子强度对超饱和药物的结晶直接相关,因为离子强度可以干扰药物在结晶过程的成核过程。在不同离子强度 (0.2、0.1或0.02 mol·L-1) 的PBS (pH 2.0) 条件下,聚合物HPMC E15对药物结晶的影响见图 5A。0.2 mol·L-1 PBS (pH 2.0) 导致抑制药物结晶效应最强。而离子强度越小,药物在聚合物溶液中越容易结晶。图 5B显示了不同离子强度的纤维素聚合物对无定形吲哚美辛的结晶抑制效应影响。在0.2 mol·L-1离子强度下,240 min时药物的溶出达到14 μg·mL-1。此结果间接表明纤维素的抑晶效应最强,从而引起了药物溶出增加。

Figure 5 Inhibition effect of the ionic intensity of cellulose polymer (HPMC E15) on crystallization of supersaturated indo­methacin solution (A) and amorphous indomethacin (B). n = 3, x±s. #P < 0.05 (A), P < 0.05 (B) vs no polymer at 240 min
5 聚合物黏度对抑晶效应的影响

采用不同型号的同一种HPMC来制备不同黏度的纤维素溶液,结果见图 6。250 μg·mL-1 HPMC- 65SH-50溶液的黏度最低,为16 mPa·S,而HPMC- 65SH-4000的黏度最大,达到31 mPa·S。图 7A为不同黏度纤维素聚合物对超饱和吲哚美辛溶液的结晶抑制效应影响。黏度最小的HPMC-65SH-50溶液显现出最强的抑制药物结晶能力,而黏度越大,药物越容易析出结晶。在图 7B中,HPMC-65SH-50溶液和HPMC-65SH-400溶液展现了最大的药物溶出,而在黏度最大的HPMC-65SH-4000溶液里,药物溶出有所减少。结果表明,黏度的减少有效地抑制在溶出过程中无定形药物的结晶,导致了药物溶出增加。

Figure 6 The viscosity of different cellulose polymers. n = 3, x±s. P < 0.05

Figure 7 Inhibition effect of cellulose polymers with different viscosity on crystallization of supersaturated indomethacin solution (A) and amorphous indomethacin (B). n = 3, x±s. #P < 0.05 (A), P < 0.05 (B) vs no polymer at 240 min
讨 论

在药物发现中,组合化学和高通量筛选的应用不断增加了新药发现的数量,同时难溶性药物候选者也不断增加[16,17],约有70% 活性药物成分 (API) 表现出低的水溶性。具有良好肠渗透性的难溶性API归类为BCS II类药物,不同的技术可以增加BCS II类药物的溶解度,包括微粉化技术[18]、胶束[19]、包合物[20]和无定形技术[21]等。无定形技术是一类经典的增加药物溶解度方法,主要利用特殊方法使药物处于无定形状态,处于热力学不稳定状态。在固态状态时,无定形药物易于发生结晶、转晶等。而在液体状态时,无定形药物在溶液中会形成超饱和状态,这种状态并不稳定,会在溶出的过程中发生结晶[22]。通常加入聚合物 (如结晶性聚合物、准结晶性聚合物或无定形聚合物) 来增加药物在固态 (贮存时) 和液态(溶出吸收阶段) 时的稳定性[23]

利用不同的聚合物来稳定药物,包括醇类聚合物 (如聚乙二醇、泊洛沙姆等)[24]、聚酮类 (如聚乙烯吡咯烷酮) 聚合物[25]和纤维素类聚合物[26]等。目前,聚合物抑制药物结晶的规律还不明确,已被报道的机制包括药物与聚合物间的分子间相互作用力[27]、聚合物的抗塑效应[28]和低的分子流动性[29]等。本课题组前期工作已经发现,羟丙基甲基纤维素及其衍生物能显著地提高超饱和状态下药物的稳定性[12,13]。纤维素类聚合物具有很强的抑制药物结晶能力。然而,并没有系统研究各类纤维素抑制药物结晶的差别及揭示纤维素类聚合物抑制药物结晶的内在规律。

本研究通过制得药物的过饱和有机溶剂来模拟易于结晶的液态超饱和状态[12,13]。利用制备无定形药物来获得固态超饱和药物[13]。聚合物对固态超饱和药物的结晶抑制效应可以间接表现为药物的溶出增加。聚合物的加入量增多可以明显抑制超饱和药物的结晶析出。有研究显示药物与聚合物分子间的疏水性相互作用可能在抑制药物成核和结晶生长方面起到重要作用[23]。纤维素类聚合物在超饱和溶液中可能通过疏水性相互作用防止了药物结晶最初形成有序的结晶簇 (cluster)。本实验中纤维素类型与药物的疏水性作用的差别可能是导致不同纤维素聚合物抑制药物结晶效果不同的重要原因[30]。此外,聚合物的链段刚性及两亲性 (羧基化程度) 也是影响结晶过程的主要因素[31]。聚合物中HPMC E15显示出最强的抑制药物结晶能力,可能是以上多种因素的综合结果。

在前期的研究工作发现[13],缓冲盐的加入加速了超饱和药物的结晶,而本实验发现,离子强度的增大导致了聚合物抑制药物结晶能力的增强。可能的原因是: 结晶的发生首先是药物分子聚结成有序分子簇,而离子强度的增加使结晶体系倾向形成一种离子化环境,不利于可离子化吲哚美辛的非解离形式存在,从而不利于分子型药物的形成与聚集成核。聚合物黏度是考察抑制药物结晶的直接相关因素,在混悬液中,聚合物黏度可以抑制药物的沉降,起到稳定混悬剂的作用,避免粒子间的接触形成更大的颗粒[32]。然而,本研究发现,在结晶形成及析出过程中,黏度的增大反而会引起药物更快地形成晶核和更多结晶析出,聚合物的黏度减少导致聚合物抑制药物结晶的能力增强,原因可能是: ① 聚合物黏度增大干扰了药物结晶生长所需的成核过程,增加了药物成核所需的点位分布; ② 聚合物黏度的增大增加了其内部溶液聚合物分子的数量,导致各种分子 (聚合物或药物) 有效碰撞增强,从而诱发药物结晶晶核的形成或增大晶核生成的发生概率[33]

本文从模拟药物结晶析出的两个角度,即液态超饱和过程和固态超饱和过程,针对上述因素对纤维素类聚合物抑制药物结晶的规律进行了对比研究,所得结论基本一致。本研究有利于深入理解纤维素聚合物抑制超饱和药物结晶的内在规律,对纤维素类聚合物的抑制药物结晶具有理论指导意义,并对实际药物制剂过程中选择何种纤维素聚合物来稳定特定无定形药物起到参考价值。

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