2016, Vol. 51
谷胱甘肽巯基转移酶 (GSTs; EC 2.5.1.18) 是一种II相代谢酶,在细胞解毒过程中发挥重要作用。GSTs至少包括以下3个不同的超基因家族: 细胞质家族 (cGSTs)、线粒体家族 (κGSTs) 和微粒体家族GSTs (MAPEG)。其中细胞质家族最为复杂,也是和人类疾病的发展关系最密切的一类。目前发现cGSTs至少包括α、π、μ、θ、κ、ω、δ七个亚型。在cGSTs同工酶中,α亚型GSTs (GSTα) 在各类正常细胞中较高表达,π亚型GSTs (GSTπ) 在肿瘤细胞中分布广泛,研究表明GSTπ与细胞的癌变、肿瘤的形成以及肿瘤的耐药性有密切关系。
1989年,Morrow等[1]证实了人GSTπ编码基因的结构,发现其在第11号染色体上,全长2.8 kb,由7个外显子和6个内含子组成。1991年,Dirr等[2]首先确定了从猪肺中获得的GSTπ的晶体结构。1992年,确定了人胎盘GSTπ的晶体结构。人体内GSTπ常由两个相同的亚单位形成二聚体,每个亚单位包括209个氨基酸,两个结合位点,分别是位于N末端的谷胱甘肽 (GSH) 结合位点 (G-site) 和位于C末端的疏水性结合位点 (H-site)。G-site由第1～76个氨基酸通过4个β片段和3个α螺旋构成,H-site由第83～209个氨基酸,通过5个α螺旋组成。H-site和G-site也是人GSTπ每个亚基上都有的两个底物结合位点。GSTπ在G-site可以特异性地结合GSH或者一些GSH的类似物,在H-site则可以结合一些常规的亲电物质。所以,一些特异性的GSTπ抑制剂通常就是针对G-site设计的。
2 GSTπ的生物作用GSTπ催化GSH的巯基和多种体内外来源的亲电化合物结合,形成极性较大的复合物,这些复合物可以被多药耐药蛋白 (MRP) 和P-糖蛋白 (P-gp) 等泵出体外,从而实现GSTπ的解毒作用。但同时,大多数化疗药物也可被GSTπ催化和GSH结合形成GSH-药物复合物,同样易被MRP泵出体外,使抗肿瘤药物在体内作用时间变短,不能有效发挥作用,导致临床上发生严重的肿瘤细胞多药耐药。通常,GSTπ高表达的癌症患者更容易耐药,因此临床用药中,GSTπ含量可以作为制定肿瘤化疗方案的一个重要参考,有些易耐药的化疗药物就不适合GSTπ含量高的患者。研究发现,GSTπ在多种肿瘤细胞如人类结肠癌、胃癌、胰腺癌、子宫癌、乳腺癌、肝癌、淋巴瘤和黑色素瘤中表达水平较高,在正常细胞中含量却较低,如果设计能靶向GSTπ的化合物,就可能使药物主要作用于肿瘤细胞,而对正常细胞影响较小。近些年GSTπ复合物晶体结构有较多报道 (如PDB ID: 10GS、1AQW、1PGT、18GS、2PGT、1AQX、3GSS、12GS和3KM6等[3, 4]),这些数据有助于研究者更清楚地了解GSTπ和其底物的作用方式。基于前人的研究经验,结合计算机辅助药物设计的手段,研究者可简单、快速、高效地设计GSTπ靶向性小分子[5]。
GSTπ还可以通过有丝分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 途径的c-jun N-末端激酶 (JNK) 调节细胞凋亡[6]。JNK在细胞周期、生殖、凋亡和细胞应激等多种生理和病理过程中起重要作用。已知GSTπ是JNK的有效抑制剂,在非应激状态下,GSTπ以单体形式和JNK以蛋白−蛋白相互作用结合形成JNK- GSTπ复合物,使JNK失去活性,不能激活下游相关激酶,MAPK途径失活,从而使肿瘤细胞免于凋亡。而在应激状态下GSTπ和JNK分离并形成同源二聚体,同时JNK介导c-jun蛋白磷酸化,后者磷酸化可以激活细胞凋亡通路。当GSTπ表达增加时,JNK等诱导的细胞凋亡通路被抑制,从而抑制肿瘤细胞的凋亡,使肿瘤细胞产生耐药性。GSTπ抑制剂可有效激活JNK通路,促进肿瘤细胞凋亡。如今,GSTπ已成为抗肿瘤药物研究及抗肿瘤耐药性研发的热点之一。
综上,GSTπ在抑制肿瘤细胞凋亡方面,大致通过以下两条途径发挥作用: ① 直接促使化疗药物排出体外,降低药效; ② 作为MAPK途经的抑制剂抑制肿瘤细胞凋亡[7]。除了肿瘤方面的活性之外,GSTπ还有很多其他方面的生物活性,如抗氧化体系GSTs/ GSH系统是神经退行性疾病的重要调节剂,可以保护神经系统[8]; 此外,GSTπ还有伴侣蛋白功能; 调节一氧化氮 (NO) 通路,参与蛋白谷胱甘肽化的作用[9]; 以及调节肿瘤坏死因子 (TNFα) 信号通路,影响信号转导与转录激活因子(STAT3) 的转录活性等[10]。总之,GSTπ的表达与肿瘤及人类很多疾病的病理都有密切关系。
本文在之前综述的基础上[10, 11],对近年来靶向GSTπ的抗肿瘤药物研究进行综述,希望为今后针对GSTπ的抗肿瘤药物研究提供一些新思路。
3 GSTπ抑制剂 3.1 利尿酸(EA) 类似物 GSTπ抑制剂不仅具有抗肿瘤耐药、增强化疗药物的作用,还可以调节细胞凋亡信号通路。第一个热门的GSTπ抑制剂是利尿酸 (EA) (1),EA作为一种化疗增敏剂,结构中的α,β-不饱和酮可通过迈克尔加成与GSH结合,消耗GSH,减少GSH与化学药物的结合,也可抑制多种GSTs同工酶,增加细胞对化疗药物的敏感性。但亚型选择性不佳,且有利尿作用,长期使用可导致人体水盐平衡紊乱。随后,人们开始探索更好的、适合临床使用的GSTπ抑制剂。Zhao等[12]以利尿酸为先导化合物,通过醚化反应、傅克反应及羟醛缩合等反应设计合成了一系列α,β-不饱和酮衍生物 (以化合物2为代表),得到了一些具有较好GSTπ抑制活性及白血病细胞增殖抑制活性的化合物,并初步分析总结了EA类似物的构效关系,指出α,β-不饱和酮部分是保持活性的必需基团; 苯环上3位取代基即R2也与活性密切相关。最近,该课题组又在前期工作的基础上,设计了一系列利尿酸噻唑类衍生物,以化合物3为代表,不仅对GSTπ的抑制活性比EA高,且对HL-60细胞的抑制活性也高于EA,GI50 = 6.4 μmol·L−1[13]。
3.2 GSH-结合物在GSTπ的众多抑制剂中,GSH-结合物成为毒性较低且较有前景的一类。例如,EA通过烯基和GSH的巯基结合形成EA-GSH结合物 (4),化合物4对GSTπ的抑制活性比EA更强(Ki EA-GSH = 11.5 μmol·L−1,Ki EA = 1.5 μmol·L−1),但因为GSH的三肽结构,化合物4在体内易被γ-谷氨酰基转肽酶 (γ-GT) 代谢。基于此,研究人员以4为先导化合物进行了一系列结构修饰,得到对γ-GT稳定的EA-GSH类似物,但遗憾的是这些修饰后的EA-GSH类似物对GSTπ抑制活性随之降低。但在研究中意外发现氨基甲酸乙酯修饰的GSH结合物Urpht-Et2 (5) 有很好的GSTπ抑制活性,可诱导GSTπ低聚化,促使GSTπ和JNK解离而诱导细胞凋亡[14]。此外,Shi等[15]通过动态组合化学方法追踪GSH结合物等来确定GSTπ的抑制剂,且该方法可以运用到各种亚型GSTs抑制剂的设计,也为药物的发现提供了一种新的研究思路。
3.3 GSH类似物另一类研究较深入的GSTπ抑制剂为GSH类似物。Telik公司研发的TLK117 (6) 及其乙二酯形式的前药Telintra (ezatiostat hydrochloride,TER199,TLK199) (7) 是这一类抑制剂的典型代表。TLK199进入体内后首先被酯酶水解形成单乙酯,进而释放出活性药物TLK117 (IC50 = 0.42 μmol·L−1) 抑制GSTπ。TLK199可以阻断GSTπ和JNK的结合而产生高水平的JNK,激活肿瘤细胞凋亡程序。研究 还证明TLK199可以逆转MRP-1转染的NIH3T3 细胞对阿霉素等化疗药物的耐药[16]。与TLK117相比,TLK199在GSTπ过表达的结肠癌细胞中,能更有效地提高苯丁酸氮芥对肿瘤细胞的敏感性,增强其细胞毒性,且明显促进细胞分化和骨髓干细胞的生长。临床研究发现TLK199可抑制骨髓增生性疾病,具有重要的临床意义。TLK199已于2013年被FDA认定为骨髓发育异常综合征的孤儿药,目前正进行骨髓异常增生综合征 (MDS) 和特发性慢性中性粒细胞减少症的II期临床试验[17]。
Li等[18]通过生物电子等排原理设计的GSH类似物γGlu-Asp-LA (8) 对GSTA2和GSTπ都有较好的抑制作用,且体外活性研究发现,其可显著增强化疗药物顺铂和噻替派的治疗效果。
3.4 NBDHEX及其类似物2005年,意大利杜维 嘉大学报道的6-(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-ylthio) hexanol (NBDHEX) (9),具有较强的GSTπ抑制活性和T-淋巴细胞白血病细胞杀伤作用,可以在肿瘤细胞中富集却不会被多药耐药蛋白排出体外,且可分解JNK-GSTπ复合物,激活MAPK途径,激活肿瘤细胞凋亡途径。近年来的临床前研究表明,NBDHEX不仅本身具有抗黑色素瘤的活性,且能作为增敏剂,增强替莫唑胺抗黑色素瘤的作用。但是其对GSTM2-2亚型有高度选择性,导致对肿瘤细胞的靶向性低; 此外,水溶性差的缺陷也进一步阻碍了其深入研究。最近该课题组报道了NBDHEX的类似物,其中在NBD骨架4位的含羟基链上,增引一到两个氧原子所得的化合物MC3165 (10) 和MC3181 (11),具有更高的GSTπ选择性,通过和GSTπ的活性位点形成稳定的σ-复合物,获得了较好的体内外活性,而且MC3165和MC3181具有较好的水溶性,有开发为口服GSTπ抑制剂的潜力[19, 20]。
3.5 天然产物及其衍生物研究人员发现青蒿素也有GSTπ抑制活性,继而发现其也有抗肿瘤细胞增殖活性[21],尽管青蒿素的抗肿瘤作用机制一直饱受争议,但可以确定的是其结构中的1,2,6-三氧六环是抗肿瘤活性的必需基团。基于此,Brautigam等[22]在1,2,6-三氧六环骨架基础上设计合成了7个具有环外双键的芳香酯类化合物 (以12为代表)。该类化合物和GSTπ的G-site结合,有较强的GST抑制活性,部分化合物和TLK117活性相当,且具有π亚型选择性,不良反应较少。
3.6 其他除以上几类抑制剂外,研究人员还发现了其他一些有GSTπ抑制活性的化合物,如钌−芳烃金属复合物、阿米替林、对硝基磺酰胺类[23],天然产物委陵菜酸[24],高良姜黄素、生育酚、卤素内酯及基于二聚体的双功能基化合物等。
综上,GSTπ抑制剂可以通过增加肿瘤细胞对药物的敏感性来逆转肿瘤的耐药性。化疗过程中同时使用GSTπ抑制剂是克服肿瘤多药耐药性的一个具有前景的策略,可以大大提高抗癌药物的治疗效果; 而且一些有GSTπ抑制活性的化合物本身也具有抗肿瘤活性。当前GSTπ抑制剂种类繁多,各有优缺点,如EA及其类似物的GST抑制作用强但不良反应也明显; GSH结合物存在稳定性和活性如何平衡的问题,当前仅有GSH类似物中的TLK199在临床试验阶段,其他类型的小分子仍处在生物活性测试阶段。
4 GSTπ前药所谓GSTπ前药,即在GSTπ的催化下,可释放出细胞毒性化合物的前体药物。此类GSTπ前药有两大类: ① GSH或GSH类似物和细胞毒性药物片段偶联形成的化合物,该类前药可被GST催化发生β消除反应,继而释放细胞毒化合物,如释放氮芥的canfosfamide HCl (Telcyta,TER286,TLK286) (13); ② 结构中无GSH类似物片段,但可由GSTπ催化和GSH反应形成一个活性中间体,然后释放细胞毒药物片段的化合物,如JS-K (14) 等NO供体型GSTπ前药。
4.1 TLK286TLK286由美国Telik公司开发。TLK286是GSH模拟磷酸二酰胺前药,可以由GSTπ激活释放烷化剂磷酰二胺,诱导细胞凋亡[25]。因此对癌细胞尤其是耐药的肿瘤细胞具有高选择性。该药物在GSTπ的作用下分解为两个活性片段,一是GSH类似物,可继续与GSTπ结合以阻止GSTπ的脱毒作用; 二是细胞毒性化合物氮芥,因为肿瘤细胞中GSTπ含量较多,故可起到靶向释放氮芥的目的。临床试验证实该制剂与卡铂、紫杉醇和蒽环类制剂具有协同作用。现已经完成了对非小细胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌的II期和III期临床试验,并正在进行淋巴瘤和多发性骨髓瘤的试验[26, 27]。所有的这些试验数据都提示TLK286是一个非常有前景的抗肿瘤化疗药物,也验证了GSTπ靶向性药物的可行性。
4.2 NO供体类GSTπ前药GSTπ催化NO供体 药物释放NO,也是一种靶向性的前药设计思路。近年来,NO是肿瘤研究中的一个热点,尽管NO在肿 瘤发生发展中的作用机制尚未十分明确,但目前比较统一的认识是,体内持续高浓度的NO会产生细胞毒性、诱导肿瘤细胞凋亡、阻止肿瘤细胞的扩散和转移[28]。此外,研究还发现,NO供体在增加环磷酰胺、多柔比星和顺铂等抗肿瘤药物对肿瘤细胞抑制作用的同时,还可以减缓肿瘤细胞的耐药进程。
迄今发现的NO供体主要有硝酸酯类、呋咱氮氧化物和偶氮鎓二醇盐等,其中1分子偶氮鎓二醇盐可在生理条件下自发释放2分子的NO。NCI和犹他大学联合研发的JS-K就是一种由GST/GSH系统激活后释放NO的前药[29]。JS-K是一类O 2-芳基修饰的 偶氮鎓二醇盐。1-氯-2,4-二硝基苯 (CDNB) 是GSTπ的经典底物,常用来检测GSTπ的活性。研究发现,偶氮鎓离子的离去能力和CDNB中氯离子的离去能力相当,所以研究人员将偶氮鎓离子取代氯原子得到一系列化合物,以期得到能够特异性地被GSTπ催化释放偶氮鎓离子的前体化合物。JS-K就是其中一个成功的例子。JS-K被GST/GSH系统激活后生成偶氮鎓二醇盐,后者可靶向肿瘤细胞释放高浓度NO。JS-K的临床前研究得到NCI高度重视,2003年被FDA列入快速研发计划,在体内外实验中都表现出了较高的抗急性髓系白血病和神经胶质瘤活性[30]。但稳定性和溶解性问题限制了其临床研究,而且JS-K对GSTs的GSTα亚型选择性更好,而GSTα在正常细 胞中高表达,分子模拟研究结果显示,若能减小JS-K偶氮鎓片段的大小,同时增加二硝基苯环5位的位阻可增加对GSTπ亚型的选择性。在合成的一系列JS-K衍生物和类似物中,PABA/NO (15)[31]在体内外实验中均获得了较好的抗肿瘤作用,同时PABA/NO对GSTπ亚型的选择性也比JS-K好,但同样面临着溶 解性和稳定性的问题。为解决这一问题,近年来Kaur等[32]使用普朗尼克将其做成球形胶束P123/JS-K,在体内外实验中取得了较好的结果。
基于JS-K和PABA/NO的设计思路,研究者在卤素取代的二硝基苯上引入各种类型的偶氮鎓离子后,再分别偶联一些具有靶向作用的活性分子,合成了一系列NO供体型GSTπ前药,生物活性研究表明,部分化合物可显著提高靶向性抗肿瘤作用,降低化疗药物的不良反应。如在偶氮鎓离子上,引入聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1 (一种帮助修复DNA损伤的核酶) 抑制剂Olaparib的有效片段[33],得到了一系列比母体药物Olaparib抗增殖活性强的化合物 (以16为代表),提高了在体内释放活性分子的速度; 而在二硝基苯片段上引入齐敦果酸 (OA) 的化合物17,利用OA的肝脏靶向作用可定向在肝肿瘤细胞中释放高浓度NO,发挥强抗肿瘤作用,同时分子中糖基的引入也较好地改善了化合物的溶解性[34]。
上述NO供体类GSTπ前药的设计均取得了较 理想的成果,一方面靶向GSTπ即是将这些分子靶向到肿瘤细胞中,另一方面在肿瘤细胞中可持续释放高浓度的NO,产生协同抗肿瘤作用。作者所在课题组多年来一直在进行NO供体型抗肿瘤药物的研究工作[35],目前正在开展基于GSTπ的NO供体型靶向抗肿瘤的小分子设计、合成及生物活性研究,即依据JS-K的设计思路,在二硝基苯结构上,偶联有MRP1抑制活性的化合物,希望寻找到稳定性好、溶解度高、具有双重靶向作用的抗肿瘤化合物,尤其是抗耐药肿瘤的化合物。
5 基于GSTπ的抗肿瘤药物研究的思考化疗药物多药耐药性的产生已经成为临床上肿瘤化疗失败的主要原因之一。GSTs的过表达和多药耐药性的产生有着非常密切的关系,而在GSTs家族中又以GSTπ与肿瘤耐药作用紧密相关。设计GSTπ抑制剂对于逆转肿瘤多药耐药,提高肿瘤药物治疗指数,减少肿瘤患者身体和经济方面的负担都有着重要的意义。鉴于GSTs家族成员众多,各亚型的结
构差异较小,而一些亚型在正常细胞中含量高且普遍,所以提高GSTπ亚型选择性、减少毒副作用是该研究领域亟待解决的关键问题。尽管关于GSTπ抑制剂的研究方兴未艾,不断有新化合物进入临床研究阶段,但遗憾的是,迄今依然鲜有理想的药物上市。而另一类基于GSTπ的抗肿瘤前药的研究也面临挑战,其设计通常为在GSTπ的催化下释放细胞活性分子,所以既要保证在无GSTπ存在下药物的稳定性,又要考虑在GSTπ催化下有效释放细胞活性分子,及对GSTπ亚型的选择性,否则很容易造成对正常细胞、组织的毒性。随着细胞分子生物学研究的不断深入和计算机辅助药物设计的发展,人们对GSTπ结构和功能的了解进一步加深,将会有更多的以GSTπ为靶点的新型抗肿瘤药物被研制开发,并应用于临床。
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