药学学报  2016, Vol. 51 Issue (1): 93-99   PDF    
引用本文
ZHOU Guan, LIANG Guo-chao, HAN Xiao-yan, ZHONG Yi-fan, DONG Yun-fang, LUO Xiao-cong, JIN Hong-wei, SONG Ya-li. Synthesis, biological activity and molecular docking research of N-{[(4-oxo-thiochroman-3-yl)phenyl]-methyl}acetamide derivatives as α-glucosidase inhibitors[J]. Acta Pharm Sin, 2016, 51(1): 93-99.  
周冠, 梁国超, 韩晓燕, 钟一凡, 董芸芳, 罗晓聪, 金宏威, 宋亚丽. N-{[(硫色满-4-酮-3-基)-苯基]-甲基}乙酰胺类化合物的合成、α-葡萄糖苷酶抑制活性评价及分子对接研究[J]. 药学学报, 2016, 51(1): 93-99.  
N-{[(硫色满-4-酮-3-基)-苯基]-甲基}乙酰胺类化合物的合成、α-葡萄糖苷酶抑制活性评价及分子对接研究
周冠1,2, 梁国超1,2, 韩晓燕1,2, 钟一凡1,2, 董芸芳3, 罗晓聪1,2, 金宏威4, 宋亚丽1,2     
1. 河北大学药学院, 河北省药品质量控制重点实验室, 河北 保定 071002;
2. 河北大学药物化学与分子诊断教育部重点实验室, 河北 保定 071002;
3. 永信药品工业 (昆山) 有限公司, 江苏 苏州 215300;
4. 北京大学药学院, 天然药 物及仿生药物国家重点实验室, 北京 100191
收稿日期: 2015-08-04; 修回日期: 2015-09-15.
基金项目: 河北大学自然科学基金资助项目 (2010-194); 河北省药物质量分析控制重点实验室开放基金资助课题
* 通讯作者: Tel / Fax: 86-312-5971107, E-mail: yalisong@hbu.edu.cn
摘要: 利用Dakin-West反应“一锅法”合成了12个N-{[(硫色满-4-酮-3-基)-苯基]-甲基}乙酰胺衍生物。所合成的化合物经1H NMR、13C NMR、IR和HR-MS等方法进行了结构表 征。葡萄糖氧化酶法测试结果表 明, 大多数目标分子表 现出α-葡萄糖苷酶抑制活性, 其中化合物4k抑制作用最强 (在浓度为5.39 mmol·L-1时, 绝对抑制活性达到87.3%)。根据活性测试结果对合成化合物的构效关系进行了讨论。用分子对接方法研究了化合物4k与α-葡萄糖苷酶的作用模式, 为进一步的研究提供了依据。
关键词: 硫色满酮     α-葡萄糖苷酶抑制剂     一锅法     β-乙酰氨基酮    
Synthesis, biological activity and molecular docking research of N-{[(4-oxo-thiochroman-3-yl)phenyl]-methyl}acetamide derivatives as α-glucosidase inhibitors
ZHOU Guan1,2, LIANG Guo-chao1,2, HAN Xiao-yan1,2, ZHONG Yi-fan1,2, DONG Yun-fang3, LUO Xiao-cong1,2, JIN Hong-wei4, SONG Ya-li1,2     
1. College of Pharmaceutical Sciences, Key Laboratory of Pharmaceutical Quality Control of Hebei Province, Hebei University, Baoding 071002, China;
2. Key Laboratory of Medicinal Chemistry and Molecular Diagnosis of the Ministry of Education, Hebei University, Baoding 071002, China;
3. Yung Shin Pharm. Ind. (Kunshan) Co., Ltd., Suzhou 215300, China;
4. State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs, School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China
Abstract: In order to develop potent antidiabetic agents that have inhibitory effect to α-glucosidase, twelve β-acetamido ketone derivatives such as N-{[(substituted-4-oxo-thiochroman-3-yl)phenyl]-methyl}acetamide are designed and synthesized through one-pot Dakin-West reaction. Their chemical structures are confirmed by 1H NMR, 13C NMR, IR and HR-MS. In vitro α-glucosidase inhibition assays of compounds 4a-4l were carried out using glucose oxidase method. The result indicated that most of them possess inhibitory activity in vitro. Compound 4k showed the most potent inhibitory activity with 87.3% inhibition of α-glucosidase at the concentration of 5.39 mmol·L-1. The structure-activity relationship of these β-acetamido ketone derivatives was discussed preliminarily. Moreover, the molecular docking method was used to study the interaction mode of compound 4k and α-glucosidase. Our results will be helpful for designing of α-glucosidase inhibitors in the future.
Key words: thiochromanone     α-glucosidase inhibitor     one-pot synthesis     β-acetamido ketone    

糖尿病是一种由包括遗传缺陷,内分泌、外分泌胰腺炎和感染等各种因素所引起的代谢性疾病[1]。据报道,预计在2010～2030年发展中国家成年人患糖尿病的数量会增加69%,发达国家会增加20%[2]。许多药物被用于治疗糖尿病,目前抗Ⅱ型 (非胰岛素依赖型) 糖尿病药物可分为4大类[3]: 磺酰脲类和非磺酰脲类促胰岛素分泌药物[4, 5, 6],双胍类、噻唑烷二酮类等胰岛素增敏剂[7−9],肝糖生成抑制剂[10]和α-葡萄糖苷酶抑制剂[11, 12]等。

α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物通过抑制位于小肠刷状缘膜上皮细胞的α-葡萄糖苷酶,延缓碳水化合物的消化,减少葡萄糖吸收入血,进而抑制餐后高血糖,改善对血糖的控制[13, 14]。然而,由于该类药物使用时伴随腹泻、胃肠胀气等不良反应以及与其他降糖药联合使用时易引起低血糖[15],使得寻找新型、不良反应小的抗糖尿病药物成为迫切需要。

β-氨基酮是许多药物和天然产物的关键中间体。作为重要的生物活性物质,具有抗癌、抗菌、抗炎[16]、镇痛[17]、抗结核[18]等生物活性。曾有报道这种结构的某些分子具有抗糖尿病活性[19, 20, 21],但由于所合成的化合物包括多个芳香环,分子具有较大的体积,对活性产生不利的影响。为了减小这种分子的空间体 积,文献[22]采用体积较小的乙酰胺基代替体积较大的芳香氨基,设计合成了一系列β-乙酰胺基酮,测试了过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 激动活性及二肽基肽酶 (DPP-4) 抑制活性,但没有测试α-葡萄糖苷酶抑制活性。从α-葡萄糖苷酶晶体结构 (2QBJ) 的活性口袋来看,Asp203、Asp327、Asp443、Arg526、Asp542和His600等氨基酸残基形成了较大的空腔,有利于各种类型分子进入空腔并表 现α-葡萄糖苷酶抑制活性。本课题组设想,保持β-乙酰胺基酮的基本结构,调整酮羰基的体积,用硫色满酮代替苯乙酮,有可能获得活性较好的β-乙酰胺基酮。基于上述设想,利用硫色满酮、芳香醛、乙腈、乙酸酐“一锅法”合成了12个含有硫色满酮片段的新型β-乙酰胺基酮 (合成路线1),目标化合物的结构得到1H NMR、13C NMR、IR和HR-MS的确证。将所得到的化合物采用葡萄糖氧化酶法[23, 24]进行生物活性筛选,并通过分子对接探讨该类化合物与α-葡萄糖苷酶的结合方式,为进一步结构改造提供依据。

结果与讨论 1 化学合成

合成β-乙酰胺基酮类物质最通用的方法是利用Dakin-West反应[25],该反应通过氨基酸和乙酸酐在碱的存在下经由噁唑酮生成α-乙酰胺基酮[26]。近些年,文献报道了在酮、芳醛、乙酰氯和乙腈参与下反应生成β-乙酰胺基酮的方法,催化剂有硫酸钴[27]、三氟甲磺酸[28]、三氟醋酸[22]、ZnO[29]、Fe3O4[30]、硅胶负载的硅钨酸[31]、硅胶负载的高氯酸[32]等。固载催化剂近年来在有机反应中得到广泛的应用,这类催化剂比传统的催化剂在产率、选择性等多方面有更高的效率,具有价廉易得、对环境污染小、后处理简单、反应条件温和等特点[33]。所以,本实验采用硅胶硫酸 (SSA) 作为催化剂,硫色满酮、芳香醛、乙腈、乙酸酐作为原料“一锅法”合成β-乙酰胺基酮。

Figure S1 Synthesis of N-{[(substituted-4-oxo-thiochroman-3-yl)phenyl]-methyl}acetamide derivatives

以4a的合成为例对反应条件进行优化,以硫色满酮与芳香醛的使用量均为1 mmol、反应温度80 ℃为基础,首先考察不同催化剂对该反应的影响,结果见表 1。实验发现,CeCl3、CoCl2·6H2O、p-TSA (对甲苯磺酸) 和DBSA (十二烷基苯磺酸) 等均能催化此反应,但是反应时间较长,经过24 h反应后以低于30%的收率获得目标化合物 (表 1 中1～4)。又采用0.2 mmol SSA作为催化剂 (表 1 中5),反应时间只需1 h,收率达45.9%。同时发现,SSA的用量对反应也有影响,当使用0.8 mmol SSA时 (表 1 中8) 可以将反应缩短到40 min,收率可达69.0%。随后,考察乙酸酐的用量对该反应的影响,发现使用0.5 mmol的乙酸酐 (表 2 中2) 可使反应时间较短并且获得较好的收率。乙腈在该反应中既是反应原料也是反应溶剂,当乙腈的使用量为3 mL时,可使其他原料溶解而且体系浓度不会过高。最终采用硫色满酮 (1 mmol)、芳香醛 (1 mmol)、SSA (0.8 mmol)、乙酸酐 (0.5 mmol) 和乙腈 (3 mL) 在80 ℃的反应条件下合成了所有的化合物。所有化合物的化学结构均经过1H NMR、13C NMR、IR和HR-MS确证,数据见表 3和表 4。

Table 1 Effect of catalysts. The amount of other reactants: ketone (1 mmol), aldehyde (1 mmol), acetic anhydride (0.5 mmol). p-TSA: p-Toluenesulfonic acid; DBSA: Dodecyl benzenesulfonic acid; SSA: Silica sulfulic acid
Table 2 Effect of the amount of acetic anhydride. The amount of other reagents: ketone (1 mmol), aldehyde (1 mmol), SSA (0.8 mmol)
Table 3 Partial experimental results of compounds 4a−4l
Table 4 The NMR data of compounds 4a−4l
2 α-葡萄糖苷酶的抑制活性

α-葡萄糖苷酶的抑制率如表 5所示。从该表 可以看出,除了4a和4c外,其他化合物均表 现出了一定的抑制作用,其中4k表 现出了最强的抑制作用,4g、4h、4i、4j、4l的抑制作用相对较弱。α-葡萄糖苷酶的抑制作用随着化合物浓度的升高而增强,如4k在不同浓度时的抑制率: 87.3% (5.39 mmol·L−1) > 82.6% (3.85 mmol·L−1) > 60.7% (2.31 mmol·L−1) > 57.1% (0.77 mmol·L−1)。当浓度为5.39 mmol·L−1时,所合成的化合物大部分对α-葡萄糖苷酶有抑制活性,其中 4k的抑制活性最强,抑制率达到了87.3%,与阳性对照药阿卡波糖 (抑制率为91.1%) 相接近。4g、4h、4i、4j、4l也都高于40%。当硫色满酮苯环上的取代基分别为R2(F)、R3(CH3) 时,化合物表 现出了较好的抑制活性,苯环上R取代基对活性的影响分别为4k (3,4-OCH2O) > 4i (4-NO2) > 4j (4-OCH3) > 4h (2-Cl) > 4l (2-NO2)。其中,给电子取代基的活性优于吸电子 取代基的活性,如: 4k (3,4-OCH2O) > 4i (4-NO2); 4j (4-OCH3) > 4h (2-Cl)。对位取代基的活性优于邻位取代基的活性,如: 4i (4-NO2) > 4l (2-NO2)。当苯环上R取代基为H时,只有4g (R1 = Cl,R3 = Cl) 表 现出较 好的抑制活性,4b、4d、4e和4f表 现出较弱的抑制活性 (抑制率低于30%),4a和4c甚至没有抑制作用。由此可以看出,当苯环上R取代基为H时,硫色满 酮上的取代基对化合物 (4g除外) 生物活性的影响不大。化合物生物活性的影响因素是多方面的,包括空间位阻、电荷分布、溶解度以及苯环上的取代基。本文所涉及化合物的生物活性的规律性有待进一步研究。

Table 5 α-Glucosidase inhibition ratio at different concentration (mmol·L−1). −: No activity
3 分子对接结果

图 1为阿卡波糖、4k与α-葡萄糖苷酶 (PDB ID: 2QMJ) 的对接结果。据文献[34]报道,阿卡波糖与α-葡萄糖苷酶活性口袋相结合的重要氨基酸残基包括Asp203、Asp327、Asp443、Arg526、Asp542和His600等; 图 1a显示,对接的结果与文献报道一致。图 1b显示,预测的4k的结合模式显示硫色满酮羰基上的氧原子与Arg526残基形成一个氢键,酰胺上的氮原 子与Arg203、Asp542形成氢键,亚甲二氧基上的氧 原子与Arg202形成一个氢键。分析所得的对接结果,阿卡波糖、4k与α-葡萄糖苷酶的结合模式相似,发生氢键作用的重要氨基酸残基都有Asp203、Arg526和Asp542,而且亚甲二氧基上的氧原子与Arg202形成一个氢键,增强了4k与α-葡萄糖苷酶的结合,这可能是导致4k与阿卡波糖活性相近的关键原因。与阿卡波糖相比,4k没有与氨基酸残基Asp327、Asp443和His600结合,导致4k的活性弱于阿卡波糖。从图 1c可以看出,4k与阿卡波糖分子中的一个糖环重合,但4k并未完全占据空腔,位于α-葡萄糖苷酶活性口袋内部的重要氨基酸残基Asp327、Asp443和His600与硫色满酮苯环没有氢键作用。因此,对硫色满酮苯环进行结构修饰可能会使分子与α-葡萄糖苷酶有更多的氢键作用。研究结果为开发出高活性的α-葡萄糖苷酶抑制剂提供了思路。

Figure 1 The predicted binding modes of acarbose(green)/4k(blue)-α-glucosidase. a: Predicted binding mode of acarbose docked into the binding site of α-glucosidase; b: Predicted binding mode of 4k docked into the binding site of α-glucosidase; c: Superimposition of binding modes of acarbose and 4k docked into the binding site of α-glucosidase
4 小结

本文通过硫色满酮、芳香醛、乙腈三组分“一锅法”合成了12个结构新颖的β-乙酰胺基酮类化合物,对目标化合物进行了α-葡萄糖苷酶抑制活性的测定,大部分化合物表 现出了抑制作用,其中4k在浓度为5.39 mmol·L−1时,抑制率达到了87.3%,与阳性对照药物阿卡波糖相接近。另外选择活性最好的化合物4k与α-葡萄糖苷酶 (ID: 2QMJ) 进行了对接研究,结果显示该分子能与α-葡萄糖苷酶的重要氨基酸残基相结合,可作为新型抗糖尿病先导化合物进行进一步研究。

实验部分

Bruker Advance Ш 600型核磁共振波谱仪 (TMS为内标,氘代氯仿为溶剂); SGWX-4型显微熔点仪 (温度未校正); Bruker apex ultra 7.0 T傅里叶变换离子回旋质谱仪。试剂均为国产分析纯。阿卡波糖为拜耳医药保健有限公司生产。葡萄糖试剂盒购买于普利莱基因技术有限公司。

1 化学合成 1.1 硅胶硫酸的制备[35]

在500 mL三颈瓶中加入60.0 g硅胶,装上含有23.3 g (0.2 mol) 氯磺酸的恒压滴定漏斗,室温搅拌下30 min内逐滴加入氯磺酸,产生的氯化氢气体导入水吸收溶液中; 滴加完全后,继续搅拌30 min,得到76.0 g白色硅胶硫酸 (0.8 mmol硅胶硫酸的质量为0.3 g,相当于0.78 mmol H+)。

1.2 β-乙酰胺基酮衍生物的合成 在50 mL圆底烧瓶中加入1 mmol (取代) 苯甲醛、1 mmol取代硫色满酮、0.5 mmol醋酐、0.8 mmol硅胶硫酸和3 mL乙腈,置于80 ℃恒温油浴中搅拌回流。反应进程用薄层色谱监测,待反应完全后将反应液倒入冰水中,用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性,用二氯甲烷萃取3次 (每次5 mL),合并有机相,加入无水硫酸镁干燥后过滤。减压去除二氯甲烷,经硅胶 (200～300目) 柱色谱分离纯化 (洗脱剂为石油醚以及乙酸乙酯与石油醚的混合物) 得到产物。

2 体外α-葡萄糖苷酶抑制活性实验

α-葡萄糖苷酶抑制活性的测定参照Ajish等[36]的方法。200 μL反应体系中含0.02 U葡糖苷酶、90 μL磷酸钠缓冲液 (pH 6.8) 和样品,同时设立空白对照 (不含酶和样品) 和阴性对照 (不含样品),37 ℃反应 5 min,加入0.1 mol·mL−1麦芽糖,继续反应15 min,再加入10 μL的葡萄糖检测试剂,混匀后在550 nm处测定吸收度A值。根据A值计算抑制率,抑制率 = [1− (A样品−A空白)/(A阴性−A空白)]×100%。每个样品每个浓度设双复孔,重复3次。

3 分子对接

作图 软件使用PYMOL 0.99,分子对接采用AUTODOCK 4.2程序,所使用的蛋白质晶体结构的PDB编号为2QMJ。

对接所用实验方法: 选取α-葡萄糖苷酶晶体 (PDB ID: 2QMJ)。先在Autodock tools中删去蛋白中的水分子,然后添加极性氢并加载Kollman电荷。设置Grid box大小为40 × 40 × 40,格点间距为0.375 Å,盒子中心坐标为 (−20.798,−6.648,−5.204)。对抑制剂分子添加所有的极性与非极性氢原子,并加上Gasteiger电荷。对接采用Lamarckian遗传算法,其常数设置如下: 对接运行次数为100,最大能量评价次数为2 500 000,最大迭代次数为27 000。

以上所用参数除特别指明外均为默认参数。

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