2016, Vol. 51
2. 山东大学 齐鲁医院普通外科, 山东 济南 250012;
3. 山东大学 齐鲁儿童医院儿科医学研究所, 山东 济南 250012
2. Department of General Surgery, Qilu Hospital, Shandong University, Jinan 250012, China;
3. Medical Institute of Paediatrics, Qilu Children's Hospital, Shandong University, Jinan 250012, China
自噬是真核细胞进化过程中较为保守的分解代谢过程, 细胞可借此降解大分子蛋白, 清理受损的细 胞器。近来研究发现, 细胞器损伤、病原入侵和蛋白过度聚合均可激活细胞选择性自噬。溶酶体可通过选择性自噬降解细胞内的糖原、蛋白、线粒体、过氧化物酶体和细菌等,更正了既往认为自噬为随机、非选择性过程的观点。自噬受体在上述过程中均起关键性作用。
拥有一个或多个LC3相互作用区 (LC3 interacting region, LIR) 是自噬受体的共同特点, 此结构域可通过其特殊序列与自噬相关蛋白8 (autophagy-related protein 8) 蛋白家族成员结合, 促进自噬受体参与自噬级联反应。自噬受体分为两类: 第一类受体包括p62蛋白 (sequestosome-1, SQSTM1/p62)、视神经蛋白 (optineurin, OPTN)、BRCA1基因1临位蛋白 (neighbor of BRCA1 gene 1, NBR1)、核点蛋白52 (nuclear dot protein 52, NDP52) 和Toll结合蛋白 (Toll interacting protein, TOLLIP)[1], 均具有泛素结合结构域; 第二类受体包括泛素连接酶c-Cbl (casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene, c-Cbl)[2]、核受体辅激活因子4 (nuclear receptor coactivator 4, NCOA4)[3]、NIP3样蛋白X (NIP3-like protein X, NIX)[4]、FUN14结构域相关蛋白1 (FUN14 domain-containing protein 1, FUNDC1)[5]、淀粉结合域相关蛋白1 (starch-binding domain-containing protein 1, STBD1)[6]和三重基序蛋白5 (tripartite motif-containing protein 5)[7], 均无泛素结合结构域。自噬受体可引导多种底物 (如损伤的细胞器、泛素化或非泛素化的蛋白质) 进入溶酶体降解。然而, 随着相关研究的进展, 其在细胞代谢、增殖和免疫防御中的分子枢纽作用正逐渐显现。因此, 本综述着重回顾自噬受体介导细胞非自噬降解过程的研究现状。
1 含泛素结合结构域自噬受体的非自噬降解的相关功能迄今为止, 在自噬受体中发现4种不同的泛素 结合结构域, 包括泛素偶联内质网相关降解结构域 (the coupling of ubiquitin conjugation to endoplasmic reticulum-associated degradation domain, CUE)、泛素相关结构域 (ubiquitin-associated domain, UBA)、结合泛素的锌指结构域 (ubiquitin-binding zinc finger domain, UBZ) 以及结合泛素的ABIN结构域和NEMO结构域 (ubiquitin binding in ABIN and NEMO domain, UBAN)[1]。它们多存在于TOLLIP、SQSTM1/ p62、NBR1、NDP52及OPTN的超二级结构中。此类自噬受体可将泛素修饰的底物靶向溶酶体降解, 同时, 由于结构中富含与其他蛋白相互作用的序列, 它们在细胞内其他信号传导通路中可能发挥枢纽作用。
1.1 SQSTM1/p62除含一个UBA结构域和LIR模体, p62蛋白结 构中至少含有7种蛋白结合序列 (图 1), 包括2个含脯氨酸−谷氨酸−丝氨酸−苏氨酸的短序列 (proline- glutamate-serine-threonine-rich sequence, PEST)、1 个肿瘤坏死因子受体相关蛋白6 (TNF receptor- associated factor 6, TRAF6) 结合位点、1个p38结 合位点、1个mTOR调节蛋白 (regulatory-associated protein of mTOR, Raptor) 结合位点、1个与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 (serine/threonine-protein kinase, RIP) 相互作用的ZZ型锌指结构域 (ZZ-type zinc finger domain, ZZ) 和1个结合非典型蛋白激酶 (atypical protein kinase C, aPKC) 的Phox-Bem1 (PB1) 位点[8]。PB1位点也可结合其他信号分子, 包括细胞外信号调节激酶 (extracellular signal-regulated kinase, ERK)、NBR1、丝裂原活化蛋白激酶激酶5 (MAP kinase kinase 5, MEK5)、MEK激酶3 (MEK kinase 3, MEKK3)、蛋白酶调节亚基7 (protease regulatory subunit 7, Rpt1)及p62蛋白自身[8]。因此, p62除有处理错误折叠蛋白的能力外, 还可作为细胞信号的枢纽调节并维持细胞的生命活动。
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Figure 1 Protein interaction domains of SQSTM1/p62. LIR: LC3 interacting region; PB1: Phox-Bem1; PEST: Proline-glutamate-serinethreonine- rich sequence; Raptor: Regulatory-associated protein of mTOR; TRAF6: TNF receptor-associated factor 6; UBA: Ubiquitin-associated domain; ZZ: ZZ-type zinc finger domain |
最初, p62被认为仅可通过与RIP相结合, 建立起aPKC与肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor α, TNFα) 激活核转录因子kappa B (nuclear factor-kappa-B, NF-κB) 之间的联系[9]。然而, 最近的研究表明p62与其他蛋白复合体也可以参与NF-κB通路的调节。作为对细胞外来信号如白细胞介素1 (interleukin-1, IL-1)、核激活因子受体配体 (receptor activator of NF-κB ligand, RANKL) 和TNFα的应答, TRAF6会被分别募集到白细胞介素1受体 (interleukin-1 receptor, IL-1R)、核激活因子受体 (receptor activator of NF-κB, RANK) 和肿瘤坏死因子受体 (tumor necrosis factor receptor, TNFR) 的胞内段, 此时p62结合TRAF6诱导其经泛素化而被激活, 随之出现TAK1结合蛋白1 (TAK1- binding protein 1, TAB1)/TAK1结合蛋白2 (TAK1- binding protein 2, TAB2) 蛋白的激活和TGFβ活化激 酶1 (TGF-beta-activated kinase 1, TAK1) 的活化, 引发NF-κB通路下游信号因子的级联激活效应[10]。IκB激酶 (inhibitor of NF-κB kinase, IKK) 复合物由一个调节亚基IKKγ与两个催化亚基 (IKKα和IKKβ) 组成。核因子kappa B抑制蛋白 (inhibitor of NF-κB, IκB) 被活化的IKK磷酸化激活后, 被泛素化经蛋白酶体降解, 释放与其结合的NF-κB, 使其转位至细胞核, 作用于转录启动子, 启动相应转录过程。同时p62可通过PB1位点与aPKC或MEKK3结合, 在aPKC 磷酸化IKKβ时起到重要作用[10]。此外, p62还可募集3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1 (3-phosphoinositide- dependent protein kinase 1, PDK1) 直接活化蛋白激酶C-ζ (protein kinase C zeta type, PKCζ), PKCζ蛋白的激活可促进p65第311位丝氨酸磷酸化, 继而激活NF-κB[11]。综上, p62可参与细胞内多种蛋白复合物的形成, 实现对NF-κB级联通路的调节。
然而, 若NF-κB通路持续激活, 去泛素化酶−头帕肿瘤综合征蛋白 (cylindromatosis, CYLD) 会与p62结合, 促使TRAF6去泛素化, 形成一个反馈回路[12]。近期的研究证实, cAMP依赖的蛋白激酶 (cAMP dependent protein kinase, PKA) 可凭借磷酸化位于p62 PB1结构域中的第24位丝氨酸干扰p62与aPKC的结合, 负调控NF-κB信号通路[13]。然而, PKA是否同时参与了CYLD介导的NF-κB信号反馈仍需进一步探究。p62对NF-κB信号通路调节机制如图 2所示。
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Figure 2 The roles of p62 in signal pathways. aPKC: Atypical protein kinase C; CYLD: Cylindromatosis; IκB: Inhibitor of NF-κB; IKKα/β/γ: Inhibitor of NF-κB kinase α/β/γ; IL-1: Interleukin-1; NF-κB: Nuclear factor-kappa-B; PKA: cAMP dependent protein kinase; PKCζ: Protein kinase C zeta type; Rag: Ras-related GTP-binding protein; RANKL: Receptor activator of NF-κB ligand; Rheb: Ras homologen riched in brain; TAB1/2: TAK1-binding protein 1/2; TAK1: TGF-beta-activated kinase 1; TNFα: Tumor necrosis factor α; TRAF6: TNF receptor-associated factor 6 |
在细胞遭受感染或处于应激的状况下, 激活的细胞炎性体对于促炎症细胞因子 [如白细胞介素1b (interleukin-1b, IL-1b)] 的成熟具有重要意义。脓肿分枝杆菌 (mycobacterium abscessus complex) 可诱导人巨噬细胞中的白细胞介素1b前体 (pro-interleukin- 1b) mRNA的表达、细胞凋亡蛋白酶1 (caspase 1) 的激活和成熟IL1b的分泌, 而p62在上述过程中均起关键作用[14]。同时, p62还正调控细胞内模式识别受体NOD 2 (nucleotide-binding oligomerization domain containing 2) 介导的NF-κB和p38 MAPK活化, 是刺激巨噬细胞分泌细胞因子 (如IL-1b与TNFα) 的又一途径[15]。
1.1.2 p62 与mTOR复合物1哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1 (mTOR complex1, mTORC1) 是由多种蛋白激酶构成的复合物, 作为一种氨基酸感应器负责调控细胞自噬, 但其发挥营养感知功能的细节仍悬而未决。不过, 近期的研究揭开了这一问题的部分面纱。Rag GTP酶 (Rag GTPases) 可通过与mTORC1结合使其易位至溶酶体附近并接近其活化因子Ras蛋白脑组织同源类似物 (Ras homologen riched in brain, Rheb), 借此控制其氨基酸依赖的生物学活动。因此, mTORC1易位至溶酶体表面是mTORC1激活的关键步骤。Duran等[16]发现p62可以与mTORC1调控元件 (Rag和Raptor) 以氨基酸依赖性方式相互结合, 促进Rag异二聚体的形成, 将mTORC1靶向定位至溶酶体表面; p62募集TRAF6使其催化mTORC1 K63位泛素化, 亦可激活mTORC1[17](图 2)。由于p62是溶酶体底物, 其蛋白水平持续下调可通过mTORC1诱发持续的细胞自噬。p62和mTORC1复合物功能并不局限于调控自噬, mTORC1/p62级联反应的失活可抑制原癌基因c-Myc表达产物的活性进而提高白细胞介素6 (interleukin-6) 的蛋白水平, 促进内皮细胞迁移与增殖[18]。
1.1.3 p62 与凋亡p62可介导Kelch样ECH相关蛋白1 (Kelch-like ECH-associated protein 1, Keap1) 自噬性降解, 将抗氧化蛋白核因子E2相关因子2 (NF- E2-related factor 2, Nrf2) 自Keap1/Nrf2复合物中释放出来[19]。因此, p62可作用于Keap1-Nrf2信号通路阻止活性氧 (reactive oxygen species) 应激引起的细胞凋亡。p62促进截短的BH3结构域凋亡诱导蛋白 (truncate BH3-interacting domain death agonist, tBID) 经溶酶体降解, 避免过多的tBID进入线粒体引发细胞色素C (cytochrome C, CytC) 释放, 引起半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 (caspase) 依赖的细胞死亡[20]。p62也可通过其非自噬降解功能调节细胞凋亡。例如, 当死亡受体介导的细胞凋亡发生时, p62可促进cullin3介导的泛素化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8 (caspase 8) 的聚合, 这一过程对于caspase 8及细胞凋亡的激活起到重要作用[21]。在内皮细胞中, p62亦可联合PKCζ激活PKCζ-c-Jun氨基末端激酶 (c-Jun N-terminal kinase, JNK)-半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3 (caspase 3) 凋亡通路[22]。相反, 有研究[23]证实白藜芦醇引发的肿瘤细胞凋亡可被p62逆转, 其机制为p62阻碍凋亡诱导复合物 [自杀相关因子 (factor associated suicide) 和小窝蛋白1 (caveolin-1)] 的形成。
1.1.4 p62与蛋白酶体p62蛋白C末端的UBA结构域可非共价结合多聚泛素链, 因而可同时参与自噬体和蛋白酶体降解过程。相较p62促进底物进入 溶酶体降解的过程, 其参与泛素化蛋白往返于细胞质与蛋白酶体的功能并不为人所熟知。在p62过表达细胞模型中, 它可能会竞争性地阻碍泛素化蛋白与转运体的结合, 使“货物”无法定位和进入蛋白酶体。此时, 泛素−蛋白酶体系统 (ubiquitin-proteasome system, UPS) 相关底物向蛋白酶体的运输受损。相 反, 有研究[24, 25]报道, p62可促进张力蛋白2 (tensin-2) 泛素化进而使其被蛋白酶体降解, p62的PB1结构域直接与26S蛋白酶体非ATP酶活性调节亚基4 (26S proteasome non-ATPase regulatory subunit 4) 相互作用可能是产生这一结果的关键。除此之外, p62还可作为联系泛素化酪氨酸激酶受体A (tyrosine kinase receptor A, Trk A) 与蛋白酶体亚单位Rpt1的穿梭蛋白, Rpt1介导的TrkA蛋白去泛素化是其进入溶酶体降解必要条件[26]。因此, p62在UPS中的角色仍有争议, 需进一步探究。
1.1.5 p62 在非自噬降解过程中的其他作用除NF-κB之外, p62可协助其他底物的磷酸化。如胰岛素刺激下, p62与胰岛素受体底物1 (insulin receptor substrate 1) 结合, 产生蛋白激酶B (protein kinase B) 活化、葡萄糖转运蛋白4 (glucose transporter type 4, insulin-responsive) 转位和葡萄糖摄取等效应[27]; p62表达水平下降将导致p38活性降低, 影响棕色脂肪组织中线粒体的功能[28]。此外, p62/aPKC复合物可结合神经元超级化所必需的延迟整流钾通道β亚基, 调节其功能[29]。有趣的是, 与p62/mTORC1复合物在自噬中的负调控角色不同, 有研究[30]表明p62可直接结合B淋巴细胞瘤-2 (B-cell lymphoma-2, Bcl-2), 干扰它与人卷曲螺旋肌球蛋白样Bcl-2结合蛋白 (coiled- coil myosin-like Bcl-2-interacting protein, Beclin1) 作用, 诱导细胞自噬。
1.2 NBR1NBR1与p62均具有PB1、ZZ和UBA结构, 并可通过PB1和UBA产生相互作用。因此NBR1在细胞中同样具备双重作用, 其一可调控蛋白周转, 其二可调节上下游信号通路。与其促进细胞内聚集蛋白 的自噬性降解不同, NBR1还可阻碍细胞表面酪氨酸激酶受体 (receptor tyrosine kinase) 内化, 进而抑制其溶酶体降解, 然而其中的确切分子机制尚需进一步研究[31]。肥胖症患者脂肪组织炎症发生的关键是JNK活化, NBR1可与MEKK3结合为JNK活化所需的信号复合物形成提供条件[32]。NBR1虽参与p62介导的大部分细胞活动, 但它们在成骨细胞分化中作用各不相同。绝大部分佩吉特骨病 (Paget’s disease of bone) 患者是由p62的UBA结构域发生突变使其功能丧失造成的。相反, 缺失UBA及LIR结构域的NBR1截断体会导致p38 MAPK信号通路过度激活, 刺激成骨细胞增殖[33]。因此, NBR1和p62可能通过调控不同类型细胞中的信号通路以控制骨质改建重塑。
1.3 OPTNOPTN作为自噬受体, 最初发现其可通过UBAN结构域降解泛素化修饰的沙门氏菌[34]。Liu等[35]证 明包含HECT域和锚蛋白重复序列的E3泛素连接 酶1 (HECT domain and ankyrin repeat-containing E3 ubiquitin-protein ligase 1) 可以泛素化OPTN并促使其与p62/SQSTM1相互作用, 进而形成自噬受体复合物, 加速细胞自噬。与其他自噬受体相似, 其在细胞中的作用并不局限于自噬。
1.3.1 OPTN与NF-κB激活IKK复合物由一个调节亚基IKKγ与两个催化亚基 (IKKα和IKKβ) 组成。底物分子 (如RIP1) K63位多聚泛素化并结合到IKKγ的泛素结合结构域 (ubiquitin binding domains), 是IKKγ聚集并诱导IKK复合物激活所必需的[36]。然而, 序列对比结果显示, OPTN和IKKγ的氨基酸序列存在53%的相似度, 使OPTN会竞争性地结合聚泛素化底物 (如RIP1), 下调NF-κB活性[37]。此外, OPTN还可作为衔接蛋白连接去泛素化酶 (如CYLD) 和聚泛素化底物 (如RIP1), 阻碍NF-κB路径的激活[38], 这与下调OPTN蛋白引起NF-κB途径活化的报道是一致的[39]。
1.3.2 OPTN与细胞有丝分裂在未受外界刺激的情况下, OPTN位于高尔基体内。当细胞处于有丝分裂G2/M期, 细胞周期进程中的关键蛋白polo样激酶1 (polo-like kinase 1, Plk1) (丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的保守亚族), 发生高水平表达并激活, 使OPTN的第177位丝氨酸磷酸化, 并将其由高尔基体易位至细胞核。随后, 进入核内的OPTN催化肌球蛋白磷酸酶靶亚基1 (myosin phosphatase target subunit 1, MYPT1) 磷酸化, 诱导其与Plk1的Polo-box结构域相作用。最终, 肌球蛋白磷酸酶复合物β催化亚基 (serine/threonine-protein phosphatase PP1-beta catalytic subunit) 被招募到Plk1-OPTN-MYPT1复合物中使Plk1去磷酸化, 导致Plk1失活, 从而实现对细胞周期的反馈调节[40]。
1.3.3 OPTN其他非自噬降解功能由于OPTN可位于高尔基体内, 有报道[38]称它可协调肌动蛋白和微管的细胞动力学功能, 维持高尔基体的完整性。OPTN可与分泌囊泡共定位于细胞膜, 表明它在蛋白外分泌中也起一定作用[38]。此外OPTN对阻止氧化应激和TNF诱导的细胞凋亡有重要意义, 但具体机制尚待研究[41, 42]。
1.4 TollipTollip是细胞毒性多聚谷氨酰胺 (polyQ) 蛋白自噬清除过程中的自噬受体, 其与泛素化polyQ蛋 白结合后可被LC3识别, 进而被自噬溶酶体降解[43]。Tollip亦可调控多种细胞信号, 例如Tollip可通过髓样分化因子88 (myeloid differentiation antigen 88) 调节NF-κB信号通路及细胞免疫反应, 与Ras相关C3肉毒菌毒素底物1 (Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1) 直接作用促进细菌入侵细胞, 同时Tollip可通过抑制PKB通路引起神经细胞凋亡[44]。另外, 最近有研究[45]表明Tollip可通过抑制糖原合成激酶3β (glycogen synthase kinase-3 beta) 的活性或影响β连环蛋白的稳定性来抑制Wnt通路。
2 无泛素结合结构域的自噬受体的非自噬功能泛素是标记蛋白在蛋白酶体和自噬溶酶体降解的重要信号。然而, 没有泛素结合结构域的自噬受体也可凭借非泛素依赖的自噬途径降解相应蛋白[1]。近来, 愈来愈多具有LIR结构域的蛋白质被证实在细胞自噬中扮演自噬受体角色, 然而其在细胞中的非自噬功能同样需要关注。
2.1 c-Cblc-Cbl蛋白能以非泛素依赖途径引导其底物−活性Src蛋白进入自噬溶酶体降解[2]。然而, 除参与自噬, c-Cbl蛋白还具有酶的功能。c-Cbl以K48位形式将多聚泛素修饰链与病变蛋白连接, 诱导其在蛋白酶体中降解。c-Cbl可介导泛素样蛋白NEDD8 (neural precursor cell expressed developmentally down-regulated protein 8) 与底物-II型TGFβ受体(TGF-beta type II receptor) 结合, 阻碍其泛素溶酶体降解[46]。另外, c-Cbl还可介导单个泛素分子或多聚泛素链与底物蛋白以K63位形式连接, 行使非蛋白水解性调控功能[47]。
2.2 NCOA4Dowdle等[48]于近期揭晓了NCOA4蛋白自噬受体功能, 其结果显示NCOA4可将铁蛋白转运至溶酶体降解, 对维持机体铁元素稳态起重要作用。NCOA4最早发现可与雄激素受体 (androgen receptor, AR) 直接相互作用, 增强AR的转录因子活性[49]; 之后发现, 雌激素受体α (estrogen receptor α)、过氧化物酶体增殖激活受体γ (peroxisome proliferator activated receptor γ) 和甲状腺激素受体 (thyroid hormone receptor) 等核受体的活性也可通过与NCOA4直接作用而被激 活[50, 51, 52]。另外, 有研究[53]表明, NCOA4在细胞分裂中期及后期可与细胞纺锤体发生共定位, 因此其可能在细胞分裂过程中发挥重要作用。最近有研究[54]报道, NCOA4可结合复制起始复合物MCM2−7并抑制其DNA解旋酶活性, 发挥抑制错误DNA链的合成与复制的功能。
2.3 NIXNIX可募集自噬体膜蛋白LC3介导线粒体自噬[4]。同时, 与所有“促凋亡”Bcl-2家族成员相似, NIX可作用于Bcl-2相关X蛋白 (Bcl-2-associated X protein theta) 和Bcl-2同源拮抗蛋白 (Bcl-2 homologous antagonist), 使CytC渗出线粒体外膜进入细胞质, 与其他因子促成凋亡体, 引起线粒体途经细胞凋亡[55]。此外, NIX可使线粒体通透性转换孔开启, 导致线粒体去极化并引发细胞坏死[55]。除参与细胞死亡途径, NIX可通过Bcl-2同源结构域3 (Bcl-2 homology domain 3) 与BNIP3蛋白(Bcl-2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3) 和线粒体吞噬蛋白(mitochondria-eating protein, Mieap) 在线粒体外膜相作用, 使Mieap和溶酶体组成蛋白自细胞质转运至线粒体基质, 从而实现对线粒体稳态的调节[56]。
3 小结自噬受体协调细胞活动的方式多种多样, 但目前尚不清楚是否存在某些蛋白或小分子物质, 使自噬受体在自噬功能及非自噬功能之间转换。例如NF-κB途径可被p62激活, 同时p62可通过自噬性降解泛素化p65使NF-κB活性受抑制[57], 因此p62对NF-κB信号途径的动态调节尚待进一步研究。
自噬可降解促凋亡蛋白Bcl结合致死蛋白和caspase 3, 抑制细胞凋亡[58, 59]; 亦可降解抗凋亡蛋白等激活细胞凋亡[60]。自噬受体可激活caspase 8或抑制凋亡诱导复合物Fas/Cav1形成, 调控细胞凋亡。然而, 在细胞凋亡过程中, 自噬作用本身及自噬受体非自噬降解作用究竟同时发挥何种作用依然知之甚少。细胞凋亡究竟主要受自噬调节或是自噬受体的非自噬降解功能调节可能取决于细胞的遗传学背景、实验条件及外界对细胞刺激的不同。因此细胞凋亡的研究中, 自噬在其中的保护或激活性作用并不仅仅取决于其本身的降解功能, 自噬受体的非自噬降解作用同样需要引起关注。例如, 在研究细胞凋亡发生前, 实验组与对照组细胞可同时用自噬抑制剂 (如氯喹或巴伐洛霉素A1) 或靶向自噬相关蛋白的小干扰RNA抑制自噬发生, 在实验组沉默自噬受体蛋白表达后, 两组细胞同时加入细胞凋亡诱导剂, 观察实验组与对照组的细胞凋亡变化, 若实验组细胞凋亡率与对照组比较发生明显变化, 说明自噬受体的非自噬降解作用可能在此细胞凋亡中起重要作用。同时在自噬系统缺陷的相应细胞株中过表达或沉默自噬受体蛋白后, 加入细胞凋亡诱导剂, 观察细胞凋亡的变化情况, 也可以从另一方面验证自噬受体的非自噬降解功能在其中的作用。
自噬在调节个体发育、自身免疫、氧化性损伤保护、肿瘤细胞的恶性增殖及神经退行性疾病中发挥重要作用[61], 因此自噬受体作为连接自噬底物与溶酶体的桥梁受到了越来越多的关注。例如最近FUNDC1、STBD1和NDP52蛋白被证实可作为自噬受体分别参与线粒体自噬[5]、糖原自噬[6]和异源吞噬过程[62]。尽管除自噬以外的功能目前鲜有报道, 但可能与绝大部分自噬受体一样, 它们的功能并不仅仅局限于介导底物的自噬性降解。因此自噬受体在自噬及其他信号途径中完整的分子机制还需进一步阐明, 充分理解自噬受体在细胞中的自噬及信号转导作用可能为了解疾病的发病机制及设计针对自噬受体的药物打下坚实基础。
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