2. 北京科林利康医学研究有限公司, 北京 100123;
3. 美达临床数据技术有限公司, 上海 200031
2. Beijing Clinical Service Center, Beijing 100123, China;
3. Meta Clinical Technology, Ltd., Shanghai 200031, China
临床试验对于数据管理的要求越来越高。目前我国临床试验的数据管理标准尚未完善和普及,本土制药企业和合同研究组织 (CRO) 在数据管理这一环节还比较薄弱,在管理和一些关键流程方面尚有不足。为此,本文就临床试验管理工作中的常见问题进行探讨,提出对策,以期提高数据管理的质量和效率,为临床试验的顺利实施提供保障。
1 数据管理团队力量薄弱未设置专职数据管理部门或数据管理团队力量薄弱是目前国内制药企业或CRO普遍存在的问题,其主要原因是对数据管理的重要性认识不足。针对 这一现状,国家食品药品监督管理总局于2012年发布的《临床试验数据管理工作技术指南》给出了明 确指引,并强调了建立数据质量管理系统 (quality management system,QMS) 的重要性和具体要求[1]。因此,药企和CRO应该认真领会指导原则的精神,加强队伍建设和人员培训,为数据管理的质量保障提供基本条件。
药企和CRO首先需要重视数据管理团队的建设,为团队配备足够的人员和设备; 根据相关法规和实际工作的需要,明确相关人员的工作职责; 建立培训体系,对相关人员进行持续专业培训; 建立临床试验数据管理的QMS并严格执行,定期对QMS进行完善和修订,最终要依靠体系建设来保障临床试验数据的质量。
2 培训体系尚待建立数据管理专业人员不足以及整体专业水平较低也是我国临床试验存在的问题之一。导致这一问题除了认识不足外,人员培养和专业知识普及的不足或不重视也是重要因素。由此折射出相关专业知识普 及与员工在职培训方面的机制亟待改善。
培训应该包括几个层面。首先,新入职的员工应该接受相关法规的培训,通过临床法规方面的培训了解临床试验的概况、法规要求,熟知哪些是合规的、哪些是不合规的; 其次,入职之后应该受到数据管理专业知识和技能培训,以及标准操作规程 (SOP,standard operating procedure) 相关培训,在法规要求的大前提下,清楚地知道在一个临床项目中,数据管理的角色和作用、流程和操作要点、建立数据管理文档的要点等等; 此外,被安排进入到某个项目后,应该有项目相关的培训计划,明确什么职责的角色需要做哪些培训 [如试验方案、病例报告表 (CRF)、数据验证程序 (DVP,data validation procedure)、数据管理计划 (DMP)、统计分析计划 (SAP) 等]。培训应该覆盖到相应文件的每个版本,尤其是版本更新时,更需要迅速及时地实施培训,以使数据管理员清楚地知道变更之处,及时地按照新版本文件进行项目的数据管理。当项目需要使用申办方的SOP执行时,培训还应包含申办方的SOP。
目前,多数国内药企并没有形成上述的培训体系,存在着既不重视又缺计划的局面。这使得有些企业会忽视法规和数据管理知识和技能以及操作规程的培训,有些会忽略操作规程和项目相关文件更新版本的培训。还有的情况是虽然培训都已经实施,但是没有完整和规范的培训记录等。培训记录文档是 药政稽查的必查项目之一,完备的培训计划、全面的培训以及完整和规范的培训记录是必不可少的。无论是制药企业还是CRO都应该重视培训,只有经过培训并合格的数据管理人员才可以保证数据管理工作的质量与合规性。否则有可能存在所产生的数据结果不会被药政部门认可的风险。
3 标准操作规程有待建立或完善ICH/GCP (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use-Good Clinical Practice)[2]明确指出申办者的首要责任就是“建立详尽的标准操作规程 (SOP) 来满足GCP (GCP,good clinical practice) 的要求”[3],所以贯穿整个临床试验的过程都需要有SOP来规范相应的执行操作,数据管理作为临床试验的一个环节也不能例外。
目前数据管理SOP的问题主要体现在两个方面: 第一是关键流程SOP的缺失。临床数据管理一般包括CRF设计、数据库的建立和测试、数据核查清理、质疑操作及管理、数据库锁库/开库、数据传输、统计分析计划和实施、文件归档等工作,每一个环节都应该有详细的SOP规定,规范指导实际的操作。现在很多数据管理部门存在的问题并不在于完全没有SOP,而是SOP不能覆盖全部的数据管理过程,尤其是关键流程相关的SOP缺失。例如,在数据库锁库后的开库流程管理往往无章程可循; 纸质CRF和eCRF (electronic CRF) 的数据管理流程有很多不同之处,而且所建立的SOP会忽略其中管理流程的差异,只是笼统地用CRF设计代替; 临床研究若涉及到第三方数据库则必然会涉及到数据传输,那么有关数据传输的SOP和数据传输协议规程也往往会被遗忘或忽视。第二是SOP内容不够全面。虽然有些数据管理部门的SOP很齐全,覆盖了所有数据管理流程,但SOP内容过于简单,给操作者留下了极大的自由发挥空间。有些SOP只单纯描述数据管理标准,并未 对职责分工及其如何具体执行操作有所规范,这也必然会导致不同的数据管理员有不同的操作方法,那么数据管理的合规性和效率也会千差万别,使得数据的质量及其一致性无法得到保障。因此,SOP中除了规定操作的具体流程之外,还应对相应的职责分工做出明确规范。例如,不能只笼统表述CRF审核批准,而是需要规定CRF应该由哪些角色审核、哪个角色批准,审核中发现的问题如何记录、如何解决,审核批准应有文件留下,审核批准文件的模板等等。只有全面的SOP才能获得一个可操作性强、合规的操作规程,数据管理部门在建立SOP时应从标准和可操作性方面考虑,制定高质量的SOP。
4 数据管理文件记录不完整一个项目的进行涉及到很多文件记录,正是这些文件记录的组成证明了这个临床试验研究的合规性、真实性和可靠性。今年国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告 (2015年第117号),本着“最严谨的标准、最严格的监管”的宗旨[4],为了确保临床试验数据的真实性和完整性,提高行业内数据管理的质量,对1 600余种药物临床试验要求从数据库、样本分析、受试者管理、方案违背、试验药物管理和职责落实等方面进行自查。自查的对象就是上述各个环节方面的数据及其数据文件,这次公告也是对业内的一次鞭策,只有从数据产生直至结束的所有环节和过程都有详细全面的文件记录,才能证明整个临床试验过程的可信性。
数据管理部门肩负着管理整个试验数据的工作,CRF设计、数据管理计划、数据核查计划、CRF填写指南、数据库建立和测试、数据清理和核查、一致性核查、外源性数据的整合和传输协议管理、数据库质量评估、数据库锁库、权限移除、数据库开库、数据导出、揭盲、统计分析计划和报告等,这些环节都必须有相应的SOP规定和每个数据点及其管理步骤的详细记录,包括审批记录。在项目稽查时发现,有的项目虽然数据管理相关的文件齐全,但是没有审批记录,这样就无法证实CRF是否经过了多方审核,是否经过申办方批准; 有的文件版本混乱,即使文件已经修改过几个版本,但体现的版本号还是第一版; 有的虽然数据库已经锁库了,但是数据管理部门并未申请移除所有用户的权限,用户权限的管理也没有文件记录,不知道给多少人开了权限账户,离开项目的人员仍然拥有访问数据库的权限,甚至已经离职的人员的账户仍然存在; 数据库在试验进行阶段经过修改,可是并无数据库修改的记录和再次测试的记录; 数据库需要开库时,没有经过多方讨论,开库未留下任何记录,随意开库。以上问题不但影响数据的可靠性,也会影响数据的完整性。所以,作为数据管理人员要按照SOP规定,在每个环节留下详细的记录,以确保数据的真实、完整和可靠。
5 执行力不够即使有了好的数据管理计划和完善的SOP,但执行力不够的现象并不少见。执行力不够也会导致 数据质量不良。数据管理的每个阶段、每个流程、每个步骤是否都按照既定的SOP来执行,实际的职责分工是否与SOP规定的一致,实际操作中有无为了赶进度、赶时间或人员不足等原因而随意省略一些步骤的情况,SOP虽好但执行不到位,临时发挥的成分比较多,也无任何SOP违反记录以及对数据质量影响的分析,这些情况都是现今行业内比较多见的问题。临床试验很重要的一个原则就是“做所写的,写所做的”,所以必须要按照SOP执行数据管理工作,如果违反SOP的情况,也必须有相关的SOP违反记录,需要评估违反的程度、对数据质量的影响以及风险评估、纠正和预防措施等等。
6 沟通欠缺数据管理工作是一个相对比较“闭塞”的工作,每天打交道的对象就是电脑,我们看不到研究者、监查员和申办方,发现问题时几乎都以电话、邮件、质
疑的方式在进行沟通。有效的沟通,不但能提高数据管理效率,还能及时规避问题,避免重复劳动,给申办方和研究者留下良好印象,最终达到事半功倍的效果。
下面举几个比较常见的沟通问题。在CRF设计阶段,有的数据管理员自己完成从设计草稿到定稿的过程,而忽略了与其他职责人员的沟通确认。数据管理员应该保持与项目经理、统计师、医学人员的沟通,尤其是统计师,整个试验哪些数据是必须收集的关键数据,哪些是不必收集的,这些都需要与项目经理和统计师进行多次沟通确认,以确保数据收集的恰到好处。在数据建库阶段,没有保持好与各个职责人员的沟通,最终影响了整个建库的时间。有的数据管理员埋头苦干,在数据核查清理时,不理会监查员和研究者遇到的问题和数据填写的困惑,只是一味机械地发质疑,如果此时能够与监查员进行深入的沟通,理解研究中心的问题所在并能及时给出相应的解答,就会大大提高数据管理的效率和质量。当内部无法解决数据问题时,应该及时与申办方沟通,获得申办方的确认或解答,切忌自作主张,发现问题为时已晚。锁库阶段,因为需要在规定的时间内完成所有的数据清理和锁定工作,此时如果没有保持好与研究者和监查员的沟通,将会大大影响数据清理的进度,最终会影响数据库锁库的时间点,造成严重后果。因此保持与各职责人员和部门保持良好有效的沟通,是规范执行数据管理工作的锦上添花之举。
[1] | Center of Drug Evaluation, CFDA. Technical Guidelines for Data Management in Clinical Trials (临床试验数据管理 工作技术指南) [S]. 2012.http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=312673. |
[2] | ICH expert working group. ICH Harmonized Tripartite Guideline: Guideline for Good Clinical Practice E6 (R1) [EB/ OL]. 2005 version.http://www.ich.org/products/guidelines/efficacy/article/efficacy-guidelines.html. |
[3] | Liu C. Clinical Trial Methodology of Medicinal Products (药物临床试验方法学) [M]. Beijing: Chemical Industry Press, 2011. |
[4] | CFDA. The Announcement on the Self-validation of Clinical Trial Data [S]. 2015. |