药学学报  2015, Vol. 50 Issue (11): 1452-1455   PDF    
病例报告表设计的要点
付海军 , 骆晓霞    
上海凯锐斯生物科技有限公司, 上海 201199
摘要: 病例报告表 (CRF) 是临床试验收集数据的主要文件, 设计良好的CRF有助于数据库的构建, 提高收集数据的准确性, 减少数据质疑, 方便研究者填写且易于统计分析。CRF设计流程应当规范, 数据采集须符合试验方案要求。设计的CRF页面应布局清晰, 字段设计及编码应规范。
关键词: 病例报告表     临床试验     试验方案    
Key factors in design of case report form
FU Hai-jun , LUO Xiao-xia    
Shanghai Cares Bio-Tech Co, LTD., Shanghai 201199, China
Abstract: Case report form (CRF) is a key document for data collection in clinical trials. A well-designed CRF is required for database construction, data accuracy, data query/cleaning, CRF completion and statistical analysis. A well-defined process or SOP should be in place for CRF design. Data collection should fully meet the demand of study protocol. The layout of CRF should be clear with well-structured fields and standard coding for fields.
Key words: case report form     clinical trial     study protocol    

病例报告表 (case report form,CRF) 是指按照试验方案所规定设计的一种文件,用以记录每一名受试者在试验过程中的数据[1]。人用药品注册技术规定国际协调会议 (ICH) 将CRF定义为一种印刷的、可视的或者是电子版的文件,用于记录每个受试者的所有试验方案要求的信息,向申办者报告[2]。CRF是临床试验收集数据的主要文件。设计良好的CRF有助于数据库的构建,提高收集数据的准确性和一致性,减少数据质疑,提高统计分析的效率。本文从CRF设计的原则要求、操作流程、CRF的内容、布局和字段的设计几个方面探讨CRF设计的考虑要点。

1 CRF设计的原则要求 1.1 必须严格遵循临床试验方案

CRF设计不严谨可能影响数据的完整性及可靠性,主要数据点的遗漏将造成难以弥补的损失,因而CRF应当采集所有试验方案规定的数据。临床试验期间如试验方案发生修订且此修订影响到数据采集时,必须对CRF进行相应的修订,以确保CRF严格遵循试验方案的要求。

1.2 内容全面完整且简明扼要

CRF应包含达成试验目的所需的所有必要数据,临床试验如何区分必要和不必要的数据需要根据试验方案、适应症特点、研究药物特性以及临床实践的实际情况来确定。例 如,采集患者吸烟史对泌尿系统感染的临床试验没有必要,但是对慢性阻塞性肺疾病却有重要意义。ICH-GCP规定,在统计分析过程发现有遗漏、未用或多余的数据要加以说明,CRF应当只包含与研究目的相关的数据,不应采集与试验无关的数据,减少研究者填写、监查员核对及数据管理员核查的工作量。

1.3 设计指标意义明确

设计CRF应当考虑不同的使用者 (研究者、临床研究协调员、监查员、数据管理者、统计学家、医学人员等) 的语言、专业背景,尽可能使其对CRF的理解趋于一致,提高数据的可靠性与一致性。CRF设计采集指标要简单明了、意义明确,要尽量避免意义不明确或容易引起歧义的问题。同时数据采集时尽可能客观、量化,如咽黏膜充血: 0分-无充血,1分-轻度: 咽黏膜微红,2分-中度: 咽黏膜充血明显,3分-重度: 弥漫性充血,色鲜红。

1.4 方便填写及录入

CRF拟采集的数据格式、页面布局以及采集顺序要符合临床实践与试验方案要求,便于研究者填写。尽可能采用封闭式问卷,并尽可能减少文字书写,以较少填写复杂性,减少出错率,增加数据一致性,提高工作效率。

1.5 尽可能避免衍生数据

CRF应尽可能收集原始数据,而不是计算后的衍生数据。如,体重指数可统一收集体重及身高,在后期分析时统一计算。这样不仅避免数据评价者的计算错误,也节省数据征询时间,提高数据管理工作效率。

1.6 易于归档与统计分析

CRF设计需考虑归档的需要,应便于存档与读取,如对于分次回收的就诊分册式CRF,在每页或每一回收单元的封面上有便于识别的标识符。为采集的数据适于统计分析,设计CRF时需考虑统计分析的要求,考虑数据编码的标准、一贯性和合理性。

2 CRF设计的操作流程 2.1 准备阶段

CRF设计可以开始于方案制定阶段 (方案草稿完成后),与方案同时完成; 也可在方案定稿后开始。CRF设计和方案设计同时进行的好处是,可以发现方案存在的问题[3],例如方案规定了用过某些药物的受试者应该排除,但是CRF设计时发现没办法确定收集多长时间内的既往用药史,因为排除标准没有明确多长时间内用过该种药物的应该排除; 缺点是,因为方案的不断修订,会导致CRF修订的版本比较多。相应地,CRF设计在方案定稿后进行的优点是修订版本比较少,缺点是,如果发现与方案有冲突的问题,可能导致方案修订。

数据管理员首先应熟悉方案,决定每次访视所需的CRF页数及其需采集的数据点。如果外部数据 (如中心实验室检查结果) 也需加载到CRF,可能还需要与外部数据的提供者联系,确定外部数据与CRF联接的数据点。

2.2 设计阶段

CRF的设计必须考虑到方案规定的需获取的数据、需执行的特殊操作和其他有助于提高获取数据能力的信息。此外,CRF的设计应符合方案规定的访视流程,且便于获取数据。CRF设计应尽量使用CRF模板,以避免不必要的错误。设计阶段应注意的问题将在CRF的内容、布局和字段的设计部分详细讨论。

2.3 审核及批准阶段

CRF初稿设计完成后,应交给项目组审核,以确保符合方案。CRF的审核人员通常包括数据库设计人员、统计师、医学人员和项目经理。制定标准化的审核清单,由项目组人员逐一审核,避免漏查。项目组给出审核意见后,CRF设计人员根据审核意见修改CRF。若有重大修改,应对修订稿再次审核,并根据审核意见修改,直到项目组批准同意。如有需要,也可请申办者和/或研究者审核CRF。

3 CRF的内容

CRF收集的内容既不能太多,也不能太少。太多会带来不必要的数据收集和数据清理工作,太少则不能满足方案设计要求,不能回答方案的基本假设。CRF收集的内容主要有两大类: ① 回答方案的基本假设 (即有效性和安全性) 的数据; ② 用于试验管理和记录法规、GCP依从性的支持性数据。

CRF的具体内容一般包括: 知情同意、入选和排除标准、人口学数据、基线数据、疗效评价数据、试验用药物用药状况及剂量调整、实验室检查、不良事件、合并用药/医疗措施、受试者提前中止页、方案要求的其他数据、用药结束/试验结束页等。

4 CRF的布局 4.1 页眉和页脚

纸质CRF页眉通常包含方案版本号、研究中心ID-受试者ID、受试者姓名缩写、访视描述、访视序号,页脚通常包含CRF版本号和页码。纸质CRF每一页的方案版本号、研究中心ID-受试者ID、受试者姓名缩写应该一致,这是CRF与数据库之间的连接信息[4]。CRF的页码应该是连续的,这有助于清点CRF和数据质疑时定位数据点。访视描述是对本次访视安排的简单描述,访视序号有助于定位数据库中同一个受试者重复测量的数据。CRF版本号的作用主要是防止使用了错误的CRF版本。

4.2 流程表/目录

流程表和/或目录对CRF不是必要的,但是有利于研究者快速地对访视安排有一个清楚的认识,有助于临床监查员快速查阅CRF,对数据库的构建也很有帮助。

4.3 不同数据的布局[5]

CRF有三种类型的数据: 与时间无关的数据、与时间有关的数据和累积的数据。与时间无关的数据指的是只收集一次的数据,如疾病史。与时间有关的数据指多次访视重复收集的数据,如生命体征。这种数据有两种布局的方法,一种是每次访视一个页面,一种是多次访视的结果放在一起。第一种方法的优点是反映了访视的安排,有助于研究者填写; 第二种方法的优点是节约了页面,且与数据库的结构一致,第二种方法的缺点也很明显,研究者每次访视填写的时候需要翻页,而且因为数据点比较多容易填错。累积的数据是指随时间积累,但不一定在特定的访视时间产生的数据,如不良事件和合并用药。这种数据一般放在一起。

4.4 CRF页面布局的注意点

CRF页面布局总体上应当按照试验流程先后顺序排序。页面应清晰可辨,字体应足够大; 填写栏、框的大小适宜,易于填写与辨认; 以编码格式为选项框时,编码在选项框附近的位置等。数据项在页面上的布局应层次分明、赏心悦目。使用不同的字体、箭头可用于强调某些区域,但不可滥用,否则干扰使用者的注意力,弄不清重点所在。回答区域与提问尽可能靠近,以避免填写时串行。

5 字段的设计

字段的设计包括三个方面的内容: 怎样提出问题、问题的编码和问题的呈现。下面从这三个方面举例探讨应注意的问题。

5.1 怎样提出问题

双重否定会降低语句可读性,进而容易让人误解,CRF设计时应避免双重否定,尽可能采用简单肯定句来提出问题 (图 1)。

图 1 避免双重否定

当一个句子包含多个问题时,容易让人费解,由于多个问题存在众多答案组合,有时甚至会出现答案组合不全,导致CRF填写困难,因此应尽可能一个句子仅含一个问题,避免一个句子包含多个问题 (图 2)。

图 2 避免一个句子包含多个问题

描述问题时尽可能适合研究者或CRF填写者的言语习惯,尽量采用正面描述的方式提出问题或指示 (图 3)。

图 3 采用正面描述的方式提出问题

如果变量是分类或等级变量,而分类或等级的判定是基于测量的数值变量,此时CRF应当记录原始测量值 (图 4),而不是分类或等级变量,这样做可以避免CRF填写者的判定错误,同时也为统计分析提供更多的信息。

图 4 采集原始测量值
5.2 问题的编码

相似类型的问题使用相同的编码 (图 5),且尽量使用国际标准编码 (图 6),不同研究的数据采用相同变量名、代码、结构或格式,有助于数据分析和交流,也方便了向药政管理部门提交。

图 5 答案类似的问题采用相同编码

图 6 采用国际标准编码

编码尽量按顺序排列 (图 7),这样可以减少CRF填写错误,便于统计分析。尽量避免使用单个选择框 (图 8),以区分是“不选”还是“漏选”。针对“其他”和缺失值 (图 9),尽可能按照标准编码。

图 7 按顺序排列问题

图 8 避免使用单个复选框

图 9 标准化“其他”或缺失值
5.3 问题的呈现

CRF问题排列应当排版清晰,使问题和选项看起来清楚明白 (图 10)。避免开放性的文本框,尽量具体化想要得到的答案 (图 11)。当出现一个系列问题时,可以做成表格的形式,减少重复的描述 (图 12)。

图 10 CRF问题和选项排版清晰

图 11 避免开放性文本框

图 12 日常生活能力量表的设计
6 讨论

CRF是收集临床试验数据的主要文件。CRF的设计应遵循临床试验方案,确保收集到方案规定的所有观察项目; 应符合法规和相关标准; 应易于理解,便于操作[6]。设计良好的CRF有助于数据库的构建,有助于提高数据的准确性和一致性,从而减少数据质疑,且有助于提高统计分析的效率。本文介绍了CRF设计的一般操作流程,并从CRF的内容、布局和字段设计三个方面介绍了CRF设计的一些原则和技巧。CRF设计应遵循标准化的操作流程,数据管理员需注意与项目组其他人员的沟通和合作。CRF的内容应遵循临床试验方案,且考虑到与外部数据的联接。CRF的布局应遵循访视流程,并易于研究者填写。CRF字段的设计应确保研究者清楚地知道需要填写的数据。

参考文献
[1] CFDA. Guidance for Industry. Order No. 3 of CFDA, Good Clinical Practice [S]. 2003.
[2] International Conference on Harmonization. Guidance for Industry. E6 Good Clinical Practice: Consolidated guideline [S]. 1996.
[3] Li QN, Lu F, An FH, et al. Analysis of the design of a case report form and the common problems [J]. Chin J Clin Pharmacol Ther (临床药理学), 2013, 18: 901−906.
[4] Shantala B, Binny K, Latha MS. Basics of case report form designing in clinical research [J]. Perspect Clin Res, 2014, 5: 159-166.
[5] Moon KK. Techniques for designing case report forms in clinical trials [J]. ScianNews, 2006, 9: 1−7.
[6] Li XY, Wen ZH, Tang XC, et al. Principles and Procedures for Design of Case Report Form in clinical trials [J]. Tradit Chin Drug Res Pharmacol (中国新药与临床药理), 2013, 24: 206−209.