1. 北京科林利康医学研究有限公司, 北京 100123;
2. 美达临床数据技术有限公司, 上海 200031
收稿日期: 2015-10-10; 修回日期: 2015-10-20.
* 通讯作者: danielliu@clinicalservice.cn
1. Beijing Clinical Service Center, Beijing 100123, China;
2. Meta Clinical Technology, Ltd., Shanghai 200031, China
根据药物临床试验质量管理规范的要求,世界各国监管当局都对试验数据真实完整性提出了标准和要求,也是监查的依据。本文根据全球良好临床质量规范要求,结合自身经验和当前对数据管理的认识,拟就临床试验质量及其数据真实完整性的监查要点进行探讨,期望供临床试验及其数据管理参考。
1 数据管理质量监查要素
首先需要按照ICH/GCP[1]和国家监管要求,建立健全的数据质量管理体系 (QMS),包括标准操作规程 (SOP) 的建立,培训记录的完整性,及其这些SOP的执行记录。其次,相关试验管理及其执行文件的完整性也是检验临床试验质量和可信度的重要文件。表 1概述了试验数据一致性质量监查的主要关注点。
表 1
(Table 1)
表 1 试验相关数据管理规范质量关注要点
类别
|
条目内容
|
关注
|
要求水准
|
相关的SOP
|
CRF设计和数据库建立
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
数据采集和输入
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
数据库锁定和解锁
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
数据清理/核查流程要求
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
数据管理计划和总结报告的撰写
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
统计分析计划和报告的撰写
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
源文件核查
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
人员培训记录
|
SOP和项目相关文件的培训记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
试验文件伦理审评
|
伦理审批相关文件,包括审查了什么版本的试验文件,如试验方案或CRF等
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
病例报告表 (CRF)
|
病例报告表的版本和审批文件
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
病例报告表填写说明及其审批文件
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
|
数据录入说明 (适用于纸质CRF) 及其批准文件
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
|
注释CRF (Annotated CRF)
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
|
纸质CRF和质疑表的交接记录
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
数据管理相关文件
|
数据管理计划书的所有版本及其审核批准文件
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
数据核查计划书的所有版本及其审核批准文件
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
|
数据管理总结报告的版本及其批准文件
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
临床监查计划书
|
详细定义临床监查的频度、方式以及源文件核查 (SDV) 的范围等
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
数据库建库的相关文件
|
数据库建库的技术说明
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
|
数据库用户接受测试 (UAT) 计划,测试用数据和测试脚本,包括:
- 测试数据
- 测试记录
- 问题列表及更正记录
- 数据库的批准文件
|
□ 有且完整
□ 有但不完整
□ 无
|
一般
|
|
数据库修订的申请表,数据库修订记录,相关的QC文件以及批准文件
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
数据库启动批准清单及审批表
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
外源数据传输计划,整合测试记录及其测试报告
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
数据质量控制相关文件
和记录
|
数据核查中发现的数据问题列表
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
数据质量控制评估: 最终的数据质量控制 (QC) 记录,包括抽样比例、数据错误率等
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
|
外部数据的一致性核查记录,在试验过程中对外部数据传输过程的详细记录
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
|
临床监查报告
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
SDV记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
临床实验室 (如化验室、影像室、病理切片室或其他检查室) 的原始记录核查
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
数据录入质量保障稽查 (DQA) 及其报告记录
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
数据稽查轨迹记录
|
数据库系统的数据稽查轨迹记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
数据管理系统访问控制记录,所有与数据库、文件夹、应用、工具、以及相关系统的权限记录,包括访问权限的授予和中止记录、用户名、生效日、权限等级等
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
实验室正常参考值范围
|
保存实验室提供的临床参考值范围、变更及变更日期
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
数据库锁定和解锁
|
数据库锁定检查项目的清单和数据库锁定批准文件
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
数据库锁定的相关文件: 数据库所库后原有权限移除记录、数据库锁定的声明
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
锁库前数据质量评价报告
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
|
数据审核会议记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
已经锁定的数据库要求解锁的申请及批准文件、修订部分的详细说明和QC记录、数据库再锁定的记录与批准等有关文件
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
临床试验揭盲记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
数据库数据导出流程管理记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
数据库锁库后修改数据记录 (如果有的话)
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
统计分析相关
|
试验项目统计分析计划书和统计分析报告的版本及其批准文件
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
数据传输计划和记录,包括数据统计和编程部门收到数据的有关确认文档
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
|
统计分析SAS程序的技术性QC和功能性QC记录等
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
较高
|
|
统计分析报告与原数据之间的QC记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
研究总结报告与原数据之间的QC记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
数据真实性一致性抽样
核查评价
|
抽样比例 (关键数据100%核查以外,推荐样本量的10%,最少不低于5例)、数据错
误率、及数据错误清单等。如错误率>0.2%,抽查比例逐步上升,直至成100%核查
|
___% (抽样率)
___% (错误率)
|
一般
|
|
关联文件的一致性和可归因性,如CRF、临床监查计划和报告、源数据文件和SDV记录等
|
□ 是 □ 否
|
一般
|
|
数据和记录一致性,如数据库数据/CRF、统计分析数据/锁定后数据库和源数据、总结
报告/统计分析报告/原始记录
|
□ 是 □ 否
|
一般
|
|
表 1 试验相关数据管理规范质量关注要点
|
2 生物样本分析测试仪器运营质量管理的监查
临床试验涉及试验分析检测仪器设备运行和维护、数据管理软件稽查模块的安装及其运行等环节 直接关系到所产生的数据的可靠性和完整性[2],其中确保试验中所用的生物样本分析测试仪器 (如HPLC、GC、LC-MS/MS) 和数据管理软件都是处于可控、稳定、符合监管要求的状态,仪器配置的数据库的安装/调试记录,和数据库数据稽查轨迹,访问权限和访问记录应当是试验项目管理的主要关注点。鉴于大多数的生物样本分析都是外包服务,申办方或CRO应该建立外包服务商稽查的SOP,并在选择外包分析实验室及其数据管理软件供应商时参照执行。在对分析实验室供应商进行稽查时,主要考察包括但不限于实验室的资质、分析检测用仪器的型号,生产厂商仪器应用软件的验证文件 (IQ、OQ、PQ等)、仪器安装后的调试记录及其合规证据、仪器的日常维护保养、点检以及校正等方面的SOP和实施记录 (按型号),操作人员是否有培训记录等。此外,分析实验室是否建立完善的良好实验室质量管理规范 (GLP) 规程、仪器运行和维护相关的SOP及其执行记录、以及操作人员的原始操作记录 (日期和操作人与数据挂钩)、是否有誊抄等现象等,也是验证其操作和运行结果是否能够符合规范要求的标准。对仪器运行进行管理时,需要建立检测人员开启仪器操作的监控系统,包括个人账户设置和登录的监控规程,关注每次测定样本前仪器的基线校准记录是否存在,仪器点检和维护,记录操作人员对测定的操作记录是否完备等,以及测定图谱的完整性,包括测试图谱的处理、校验、分析和显示的数据链证据,和被测定人的样本及其数据的验收和核准流程记录。仪器在试验样本检测过程中,检测分析的异常情况及其解决方法记录的存在则是数据产生过程质量控制和可信的重要证据。
3 受试者招募数据质量的管理
对于受试者招募质量的管理目的在于确保受试者筛选、随机入组和剔除均符合GCP和方案要求,并无自行放宽入组标准、赶试验进度入组的情况发生。对受试者招募质量的管理包括,但不限于筛选和随机入组的受试者的合格性和与源文件的一致性,即确认病例报告记录、源文件核查 (SDV) 记录、临床监查报告、有关受试者合格性的数据核查质疑记录的一致性等。对于随机入组的受试者的监查,要注意受试者是否按照预定的随机编码规程入组及其随机入组的记录,其中随机编码和药物盒编号的合规性及其匹配性管理、受试者随机入组发放试验药物规程的监控记录等都与受试者招募质量管理息息相关。若涉及被招募受试者的剔除标准应当预先在试验方案中有明确的定义。为了试图确保受试者数据的完美性而在试验过程中或试验结束后的受试者数据处理中,不按照试验方案的约定,自行拟定额外的剔除标准是违背GCP规范的。表 2总结了受试者招募数据质量的监查要点。
表 2
(Table 2)
表 2 受试者招募数据质量关注要点的解析
类别
|
条目内容
|
关注
|
要求水准
|
受试者筛选
|
纳入/排除标准的确认和SDV记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
纳入/排除标准与化验数值、生命体征监查和病史的一致性检查
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
受试者知情同意书签署合规记录和存在真实性
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
临床监查报告有关受试者筛选合格的记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
数据核查计划书中纳入/排除标准的相关编辑核查和离线核查的内容,如化验结果与入排标准的比较、受试者病史与入排标准的比较
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
较高
|
|
违规入组/排除标准入组的受试者人数
|
例
|
一般
|
|
临床试验结果报告中违规入组的受试者列表
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
受试者访视超窗违规记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
受试者违规入排标准的后续纠正和防范措施
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
较高
|
|
受试者入组和中止参与临床试验项目的合规性监查记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
受试者筛选失败率记录及其合理性
|
□ 有且合理并完整
□ 有合理但不完整
□ 有但不合理
□ 无
|
一般
|
|
受试者早期退出试验项目比例及其合理性
|
□ 有且合理并完整
□ 有合理但不完整
□ 有但不合理
□ 无
|
一般
|
|
合格性的数据核查质疑记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
数据库受试者入组排除标准的自动逻辑核查程序无法建立时,是否进行手工数据点核查
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
随机规程
|
受试者的随机编码是否预先建立
|
□ 是 □ 无
|
一般
|
|
受试者的随机编码盲态保存管理记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
临床试验中破盲规程是否预先建立
|
□ 是 □ 无
|
一般
|
|
试验结束后盲态信封是否有完好无损的记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
是否有受试者破盲事件?如有,破盲记录和破盲规程是否合规?
|
□ 有且合理并完整
□ 有合理但不完整
□ 有但不合理
□ 无
|
一般
|
|
随机编码和试验药物包装盒编号的匹配记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
受试者随机入组和药物盒发放匹配管理记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
剔除病例
|
剔除的理由与方案或统计分析计划书中定义的一致性
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
符合预定标准或计划的剔除理由及相关记录
|
□ 有且合理并完整
□ 有合理但不完整
□ 有但不合理
□ 无
|
一般
|
|
符合方案数据集的采用依据在相关决议记录或会议记录中
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
较高
|
抽查核实受试者合格性
|
抽样比例、及数据错误清单等
|
|
一般
|
|
全部的剔除病例
|
□ 合规 □ 不合规
|
一般
|
受试者评价
|
试验方案有效性主观评价指标的建立
|
□有 □ 无
|
一般
|
|
主观评价指标评价者是由几人完成
当评价者超过一人时,评价指标如何统一?是否有评价指标培训记录?是否有评价指标手册便于评价者查询?
|
人
□ 有且合理并完整
□ 有合理但不完整
□ 有但不合理 □ 无
|
较高
|
|
是否依据试验方案检查受试者在入组前所服用的药品与入排标准或方案禁止服用药物有不符
|
□ 有且完整
□ 有但不完整
□ 无 □ 不适用
|
一般
|
|
对于“专业试药人”,是否在入组前通过调查访谈的形式进行排查和保留谈话记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整
□ 无
|
一般
|
|
表 2 受试者招募数据质量关注要点的解析
|
4 临床试验方案依从性管理的质量
临床试验方案依从性管理质量的好坏,如试验方案违背例数、严重不良事件报告合规性、实验室化验异常值医学判断的合规性等,对临床研究报告结论的可信度和准确性有着直接的影响[3, 4]。表 3列出了有关试验方案依从性管理的监查要点。
表 3
(Table 3)
表 3 试验方案依从性管理质量监查要点
类别
|
条目内容
|
关注
|
要求水准
|
方案非依从性
|
方案非依从性管理的SOP及其培训记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
监查计划书和数据管理计划等试验管理文件中有方案非依从性的相关描述和监查管理计划
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
方案非依从性管理SOP和相关文件的培训记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
统计分析计划书有方案非依从性的定义和数据处理方法
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
|
监查员对方案非依从性的SDV和监查报告记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
数据管理员 (DM) 或医学审核时方案非依从性发现记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
试验报告中方案非依从性的清单和分析
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
预定临床试验方案偏离豁免审批规程在试验开始前批准实施证据
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
方案非依从性案例数
|
例
|
一般
|
|
试验方案偏离豁免申请和批准记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
每个方案非依从性被研究者确认的记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
eCRF中有方案非依从性的标识
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
较高
|
|
方案非依从性的审核及管理记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
严重方案违背报告伦理委员会的记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
严重方案违规漏报
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
严重不良事件
|
研究者手册中安全性信息的完整性和培训记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
严重不良事件 (SAE) 的管理和报告SOP
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
SAE的管理和报告SOP的培训记录
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
|
是否有SAE发现后超过24小时未报的
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
报告SAE给所有相关监管者 (省和国家局、伦理委员会、申办者和或CRA、组长单位) 的记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
SAE报告的完整性和准确性
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
SAE漏报
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
SAE报告记录是否与医疗记录一致性
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
所有的SAE都有CRA的100% SDV记录证据
|
□ 是 □ 否
|
一般
|
|
所有的SAE都被随访并报告至SAE的转归情况
|
□ 是 □ 否
|
一般
|
|
SAE如导致破盲,其破盲的合规性
|
□ 是 □ 否
|
一般
|
|
试验项目不良反应事件和严重不良反应事件发生率,和原研药发生率比较的一致性和合理性
|
□ 有且合理并完整
□ 有合理但不完整
□ 有但不合理
□ 无
|
一般
|
|
申办方或合同研究组织 (CRO) 建立安全性数据库
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
|
申办方或CRO的药物安全警戒部门持有另外的安全性数据库时SAE的一致性核对报告记录
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
|
申办方或CRO任何严重的、未预期的和与药物相关的 (SUA) 不良反应事件都及时通报参与的各研究机构、申办方、伦理委员会等
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
未知的SUA-AE被更新到研究者手册
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
知情同意书有否因为新的SUA而及时更新,并要求受试者重新或补充签署
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
HIS系统中相关信息的一致性比较
|
医院信息系统 (HIS) 的ISO015189认证和执行记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
HIS系统与受试者信息的匹配
|
□ 是 □ 否
|
一般
|
HIS系统记录受试者不良反应事件与病例报告表中事件是否一致
|
□ 有且合理并完整
□ 有合理但不完整
□ 有但不合理
□ 无
|
一般
|
|
实验室检查值正常范围的有效期记录完整性
|
□ 是 □ 否
|
一般
|
|
实验室检查值异常并有临床意义时是否构成不良事件的判断依据及其记录
|
□ 是 □ 否
|
一般
|
|
实验室检查值异常并有临床意义时研究者的确认签名和日期
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
表 3 试验方案依从性管理质量监查要点
|
5 试验药物管理文件完整性的监查
试验药物准备和管理的行为规范是评价临床试验项目和文档管理质量的关键要点之一。试验药物供应管理不仅涉及到试验药物和对照药物的受试者供应管理、受试者服用依从性的监督,还关系到其生产、购进、检验、包装、标签、运输、仓储、保存、返还与销毁环节,以及相关票据、记录、留样等证据链的管理。其目的在于要确保试验和对照药物是在符合良好生产质量管理规范 (GMP) 标准的环境下生产[5, 6],受试者服用的药物是在效期内的合格药物,试验药物的发放、回收的数目和受试者的用量相一致等。表 4显示了试验药物供应管理文件完整性的监查要点。
表 4
(Table 4)
表 4 试验药物供应管理文件完整性的监查要点
类别
|
条目内容
|
关注
|
要求水准
|
资质文件
|
试验药物生产厂商 (包括委托加工) 的效期内的GMP证书
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
相关的SOP
|
试验药品管理,包括运输、接收、分发、保存、返还、销毁和留样的SOP
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
超过效期药物管理的SOP及其执行记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
试验药物包装标签规范性操作管理的SOP及其执行记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
试验剩余药物管理,包括退回申办方或销毁的SOP
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
研究机构药物接受、分发、保存和返还的SOP及其执行记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
人员培训记录
|
SOP和项目相关文件的培训记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整
|
一般
|
药物生产记录
|
试验药物和对照药物在GMP环境中的批次生产记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整
|
一般
|
如直接药物/对照药物购买
|
各批次的购买发票和相关质检报告
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
药物检验报告
|
试验药物和对照药物的批次检验合格报告
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
药物批次与质检报告批次记录一致
|
□ 是 □ 否
|
一般
|
|
试验总结报告/质检报告/申报材料药物批次信息一致
|
□ 是 □ 否
|
一般
|
委托加工
|
委托加工的技术合同
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
对委托加工商的稽查报告
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
委托检验
|
委托检验的技术合同
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
对委托检验商的稽查报告
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
药物运输和保存
|
试验药物运输公司的稽查报告
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
|
试验药物运输记录,包括何时、谁、从哪里运输到哪里了什么药物,药物剂型、数量、批次、交接人等
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
药物邮寄单据和药物收讫记录的匹配
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
药物运输和保存过程中的温湿度等保存条件相关的实时监控记录 (日期/时间,温度、湿度、记录人)
|
□ 有且实时
□ 有但不实时 □ 无
|
一般
|
|
药物运输的温湿度符合方案及其药物属性要求
|
□ 是 □ 否
|
一般
|
|
运输冷链或保存用的冰箱故障记录,包括故障起止时间记录和处理结果等
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
运输冷链或保存用的冰箱故障对药品造成的影响分析记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
药物管理
|
试验药物有效期证据,如稳定性方案和检测规范性,实验过程记录、质检结论报告和有效期依据证明
|
□ 有且合理并完整
□ 有合理但不完整
□ 有但不合理
□ 无
|
一般
|
|
试验药物和对照药物临床试验专属包装和标签的产生和管理合规性
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
试验药物清点计量记录 (研究机构和申办方)
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
药物的回收数量与发放数量的匹配性
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
试验药物包装盒和对照药品的入库,出库和实际应用记录及其一致性
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
试验药物的分发和返还记录,确认受试者用药信息的依从性
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
药物退回申办方或销毁的记录,包括日期、责任人签字、数量、原因
|
□ 有且完整
□ 有不完整 □ 无
|
一般
|
|
过期试验药物的管理记录,包括停止和防范即将过期药物发放的措施和记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
过期药物错误地发放
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
药物有效期延长的证据记录,如稳定性方案和检测规范性,实验过程记录、质检结论报告和延期依据证明
|
□ 有且合理并完整
□ 有合理但不完整
□ 有但不合理
□ 无
|
一般
|
|
药物有效性延长时对试验药物包装再标签的合规性记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
药物留样记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
SDV核查各记录一致性
|
与药物流向相关的文件和记录的真实和完整,和与受试者的原始记录相关内容吻合
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
药检报告,药物批号、药物效期、药物剂型、使用量与方案和受试者使用一致和记录的合理性
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
受试者日志的完整性,与受试者信息记录一致性
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
CRA对药物清点的监查报告
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
试验药物包装编号与随机编码是否匹配
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
受试者随机入组编码与药物包装盒编号的匹配
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
表 4 试验药物供应管理文件完整性的监查要点
|
6 生物样本管理及其文件完整性的监查
临床试验生物样本检测不仅涉及到检测样本规程、方法和数据结果的质量监控,与之相关的样本处理过程和支持检测过程符合GLP[7]标准的文件完整性的监督也是良好临床试验质量规范要求关注的方面。从研究机构采集生物样本开始,应当关注的问题包括,但不限于样本检测生命周期质量管理科学性和合规性的证据链,包括样本采集空间和存储空间的管理等。表 5总结了生物样本管理数据文件监查的要点。
表 5
(Table 5)
表 5 生物样本管理及其文件完整性的监查要点
类别
|
条目内容
|
关注
|
要求水准
|
资质文件
|
实验室符合国家规定的资质证明和稽查报告
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
样本运输公司有运输生物样本的资质证明
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
相关的SOP
|
符合GLP标准的实验室管理SOP
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
生物样本采集、处理、运输和销毁的SOP
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
生物样本交接和保存的SOP
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
生物样本分析方法或检测方法学验证SOP
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
生物样本留样SOP
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
人员培训记录
|
SOP和项目相关文件的培训记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
生物样本管理记录
|
生物样本检测正常值及其变更的文件记录合规性
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
试验药物和参比药品获得和检验的合法性,包括有完备的相应购买票据和质检报告
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
生物样本检测值变更的数据记录留痕
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
较高
|
|
生物样本处理分隔管理以防止丢失、混杂和混淆
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
生物样本采集记录,包括采集标本的标签信息以及采集具体时间、采集人等信息
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
生物样本采集后的处理记录,包括采集标本的标签信息和采集具体时间、采集人等信息
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
生物样本处理区或受试者样本采集区按照试验方案要求对外来食物带入和饮食控制管理
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
生物样本保存、运输、交接记录,能反映每个样本的处理,存储时间和地点等
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
实验室应急和空难恢复措施计划和执行记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
较高
|
|
实验室业务延续措施计划及其执行记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
较高
|
|
生物样本留样记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
生物对照品的购买记录和证据
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
较高
|
|
生物样本在采集、处理、保存、运输、交接过程中发生异常情况时的发生和处理记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
生物样本运输
|
对生物样本运输公司的稽查报告
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
|
生物样本运输和保存过程中的温湿度等保存条件相关的实时监控记录 (日期/时间,温度、湿度、记录人)
|
□ 有且实时
□ 有但不实时 □ 无
|
一般
|
|
生物样本存储或运输中用温湿度记录仪的日常维护保养及校正记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
运输或保存过程中的异常记录,包括异常的起止时间及其处理情况等
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
运输或保存用的保存条件异常对生物制品的影响分析报告
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
分析方法
|
测定物种分析方法的验证报告,包括检测方法的科学性、稳定性、准确性、精确性和重现性验证、对照物或内标选择的方法和质量控制
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
测定基质分析方法的验证报告,包括检测方法的科学性、稳定性、准确性、精确性和重现性验证、对照物或内标选择的方法和质量控制
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
生物样本测定的原始图谱和记录的完整性
|
□ 是 □ 否
|
一般
|
|
生物分析基线检测批次记录
|
□ 是 □ 否
|
一般
|
|
对变更前后检测值的分析记录的合规性及存在问题的评判证据或记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
较高
|
|
数据管理计划对调整前后样本检测值的数据管理和系统分析标准有预案,和相关数据分析和变更有留痕
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
较高
|
|
生物分析过程中如使用相关应用软件或编程时,软件或编程方法的验证证据及其报告
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
仪器设备管理
|
手动检测仪和积分系统有操作手册、记录和分析说明
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
实验室或研究机构的仪器设备与试验项目要求匹配
|
□ 是 □ 否
|
一般
|
|
生物分析仪器操作人员的培训记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
生物样本分析用仪器设备的操作、日常维护保养以及校正记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
不同样本间仪器检测运营转换监控的规程和防范样本检测及其结果交叉污染的措施与执行记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
SDV核查各记录一致性
|
生物样本采集、处理、运输、交接和保存记录之间的一致性
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
生物样本分析和图谱的一致性监查报告记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
生物样本图谱检测配套技术参数的完全性和合理性
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
较高
|
|
研究项目、药物、受试者、取样/进样时间和检测数据结果关联性确认
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
标准曲线样本、QC样本、未知生物样本的进样时间或采集时间与分析时间和仪器实验时间一致性记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
较高
|
|
表 5 生物样本管理及其文件完整性的监查要点
|
7 临床试验项目角色和职责合规性的管理
国际公认的GCP原则[3, 8]是一种保证临床试验设计、操作、记录和报告能满足国际伦理、科学和合规质量标准的基础。只有GCP所涉各方人员按照GCP要求尽职尽力,并有落实和执行标准规范的证据链,临床试验采集的数据及其分析结果的质量、科学性和可信度均可得以认可。表 6列出了按照GCP要求在临床试验中各个角色及其职责文件质量监查的要点。
表 6
(Table 6)
表 6 临床试验角色及其职责管理合规性监查要点
类别
|
条目内容
|
关注
|
要求水准
|
相关SOP
|
研究机构的临床试验管理SOP
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
申办方临床试验管理SOP
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
合同研究组织 (CRO) 试验管理SOP
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
项目人员交接相关SOP
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
各方职责规定
|
研究机构: 对临床试验项目进行监管和质量控制,如
· 受试者与临床试验相关的门诊病历记录或核证副本
· 研究机构临床研究协调员 (CRC) 分发或给药受试者 (如注射或输液) 记录
· 受试者合并用药检查或试验检查/检测记录等
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
伦理委员会: SOP及其执行记录,对试验方案审批记录及其审评文件和试验行为合规与受试者权益保护的监督证据等
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
研究者: 收集数据的可溯源性、易读性、及时性、原始性和准确完整性,研究者职责的证据记录等
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
申办方: 组织管理,质量控制合规监控,经费提供,项目监督,项目报告、试验药物和物质供应管理等
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
合同研究组织: 根据合同规定在符合GCP的条件下完成临床试验,QMS及其SOP的健全和执行记录等
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
数据管理员: 数据安全性管理,数据录入、数据逻辑核查、数据统计和管理计划,数据质量管理等
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
监查员: 按照临床试验监查计划的执行记录,现场质量控制监查,监查记录,SDV记录,SAE核查记录,监查报告等
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
稽查员: 现场对试验过程稽查,稽查记录,稽查报告等
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
数据安全监督委员会 (DSMB): 对试验项目监督管理的书面章程及其执行记录,对试验安全性和有效性数据的审核,对试验进行与否的决策记录等
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
较高
|
|
安全监督官: 承担药物安全监督职责的记录和证据,SAE报告的医学审核,安全性数据库的合规性和与临床试验数据库一致性核对等
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
较高
|
人员培训记录
|
SOP和项目相关文件的培训记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
质量体系
|
从事临床试验的申办方、CRO和研究机构有明确和职责分工清晰的组织架构和独立质量保障 (QA) 职能部门,并有按照SOP及其纠偏与防偏措施 (CAPA) 执行的证据记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
各临床试验项目责任方建立QMS体系,并有各职能部门执行证据和独立QA人员保证试验过程的合规性和质量
· 申办方
· 研究机构
· CRO
· 第三方服务提供商
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
较高
|
项目人员
|
项目职责分工与签名样张 (包括人员加入项目的起止日期)
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
培训记录及项目执行记录中与在项目中起止日期的一致性
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
离开人员数据库的访问权限的移除记录
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
|
离开人员数据库的访问账号被他人使用
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
离开人员和继任人员的项目交接记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
项目人员数据库的访问权限的起止日期和任命的起止日期的一致性
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
项目管理文件和执行记录 (各版本及其批准记录)
|
项目风险管理计划书及其执行记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
项目培训计划及其执行记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
临床监查计划: 详细定义临床监查的频度、方式以及SDV的范围等
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
试验交流计划及其执行记录
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
试验项目管理文档 (申办者主文档/研究机构试验文档)
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
较高
|
|
试验项目安全监督计划及其执行记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
项目管理会议纪要
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
项目监查报告
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
项目监查登记表
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
项目问题整改跟踪记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
数据管理计划及其执行记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
统计分析计划
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
数据核查计划及其执行记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
试验稽查计划及其执行记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
数据管理总结表: 试验项目结束后
|
□ 有 □ 无
|
较高
|
|
DSMB计划和执行记录 (如果适用的话)
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
SOP违背记录: SOP违背事件具体描述以及采取应对措施的记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
外包服务合规
|
申办方和CRO间有服务协议和分工明确和合理的职责表
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
申办方签署给CRO的GCP职责执行授权书
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
承担申办方临床试验服务的CRO人员有岗位职责书、SOP及其培训记录、试验项目专业培训记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
CRO承担申办方临床试验项目时的服务合约符合GCP要求的公平价格交易,且能反映试验职能部门切实按照项目方案流程GCP 和监管要求 (如监查、数据管理、项目管理等) 和有真实执行的证据
|
□ 有且合理并完整
□ 有合理但不完整
□ 有但不合理
□ 无
|
一般
|
电子临床系统
|
电子数据采集系统 (EDC) 的验证报告及其合规性证据
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
电子系统应用于试验项目中的验证 (UAT) 计划,测试报告及其合规证据
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
电子临床系统安全性环境
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
电子临床系统运营管理SOP及其培训记录
|
□ 有且完整
□ 有但不完整 □ 无
|
一般
|
|
电子临床系统试验项目用户操作培训记录
|
□ 有 □ 无
|
一般
|
|
表 6 临床试验角色及其职责管理合规性监查要点
|
总之,临床试验及其数据管理质量管理的目的是做好数据及其数据文件的记录和保存,以便在日后的试验监查复核和质量稽查中可以再现原有的试验过程。“没有记录就没有发生”是临床试验及其数据管理的重要基础和原则。只有能提供试验过程质量保障的完整性证据,才能令人信服地使药物安全性和有效性能建立在名副其实的科学性、正确性和可信性的基石之上。