药学学报  2015, Vol. 50 Issue (11): 1434-1442   PDF    
临床试验及其数据质量管理的国际观点
刘川1 , 韩秀兰1, 孙华龙2, 代囡2    
1. 北京科林利康医学研究有限公司, 北京 100123;
2. 美达临床数据技术有限公司, 上海 200031
摘要: 临床试验质量和数据可信性不仅只是数据结果分析的正确性, 还涉及到获得这些试验结果的试验全生命周期中的数据质量及其数据文档的真实完整性, 和获得它们的过程合规性。遵循良好临床试验质量管理规范标准意味着试验数据及其数据文件的管理也应当做到真实完整, 这样才能使试验数据成为验证试验药物安全有效的有力证据。所以, 对临床试验及其数据质量的监查不能只停留在试验数据分析的可信性和可靠性的验证上, 还应当包括产生这些相关数据的试验管理过程和规程、数据文档的合规性和科学性的考量上。
关键词: 临床试验     数据质量     真空完整性     良好临床试验质量规范    
Global views on clinical trials and data quality
LIU Daniel1 , HAN Xiu-lan1, SUN Hua-long2, DAI Nan2    
1. Beijing Clinical Service Center, Beijing 100123, China;
2. Meta Clinical Technology, Ltd., Shanghai 200031, China
Abstract: The quality and integrity of clinical trials and associated data are not only derived from accuracy of trial data analyses, but also closely embodied to the authenticity and integrity of those data and data documents as well as the compliant procedures obtaining those data and relevant files in the life cycle of clinical trials. The compliances of good clinical practices and standards suggest the reliability, complete and accuracy of data and data documents, which is constructing the convincible foundation of drug efficacy and safety validated via clinical trials. Therefore, the monitoring and auditing on clinical trials and associated data quality keep eyes on not only verifications of reliability and correctness on the data analytic outcomes, but also validation of science and compliance of the trial management procedure and documentations in the process of data collections.
Key words: clinical trial     data quality     authenticity and integrity     good clinical practice    

根据药物临床试验质量管理规范的要求,世界各国监管当局都对试验数据真实完整性提出了标准和要求,也是监查的依据。本文根据全球良好临床质量规范要求,结合自身经验和当前对数据管理的认识,拟就临床试验质量及其数据真实完整性的监查要点进行探讨,期望供临床试验及其数据管理参考。

1 数据管理质量监查要素

首先需要按照ICH/GCP[1]和国家监管要求,建立健全的数据质量管理体系 (QMS),包括标准操作规程 (SOP) 的建立,培训记录的完整性,及其这些SOP的执行记录。其次,相关试验管理及其执行文件的完整性也是检验临床试验质量和可信度的重要文件。表 1概述了试验数据一致性质量监查的主要关注点。

表 1 试验相关数据管理规范质量关注要点
2 生物样本分析测试仪器运营质量管理的监查

临床试验涉及试验分析检测仪器设备运行和维护、数据管理软件稽查模块的安装及其运行等环节 直接关系到所产生的数据的可靠性和完整性[2],其中确保试验中所用的生物样本分析测试仪器 (如HPLC、GC、LC-MS/MS) 和数据管理软件都是处于可控、稳定、符合监管要求的状态,仪器配置的数据库的安装/调试记录,和数据库数据稽查轨迹,访问权限和访问记录应当是试验项目管理的主要关注点。鉴于大多数的生物样本分析都是外包服务,申办方或CRO应该建立外包服务商稽查的SOP,并在选择外包分析实验室及其数据管理软件供应商时参照执行。在对分析实验室供应商进行稽查时,主要考察包括但不限于实验室的资质、分析检测用仪器的型号,生产厂商仪器应用软件的验证文件 (IQ、OQ、PQ等)、仪器安装后的调试记录及其合规证据、仪器的日常维护保养、点检以及校正等方面的SOP和实施记录 (按型号),操作人员是否有培训记录等。此外,分析实验室是否建立完善的良好实验室质量管理规范 (GLP) 规程、仪器运行和维护相关的SOP及其执行记录、以及操作人员的原始操作记录 (日期和操作人与数据挂钩)、是否有誊抄等现象等,也是验证其操作和运行结果是否能够符合规范要求的标准。对仪器运行进行管理时,需要建立检测人员开启仪器操作的监控系统,包括个人账户设置和登录的监控规程,关注每次测定样本前仪器的基线校准记录是否存在,仪器点检和维护,记录操作人员对测定的操作记录是否完备等,以及测定图谱的完整性,包括测试图谱的处理、校验、分析和显示的数据链证据,和被测定人的样本及其数据的验收和核准流程记录。仪器在试验样本检测过程中,检测分析的异常情况及其解决方法记录的存在则是数据产生过程质量控制和可信的重要证据。

3 受试者招募数据质量的管理

对于受试者招募质量的管理目的在于确保受试者筛选、随机入组和剔除均符合GCP和方案要求,并无自行放宽入组标准、赶试验进度入组的情况发生。对受试者招募质量的管理包括,但不限于筛选和随机入组的受试者的合格性和与源文件的一致性,即确认病例报告记录、源文件核查 (SDV) 记录、临床监查报告、有关受试者合格性的数据核查质疑记录的一致性等。对于随机入组的受试者的监查,要注意受试者是否按照预定的随机编码规程入组及其随机入组的记录,其中随机编码和药物盒编号的合规性及其匹配性管理、受试者随机入组发放试验药物规程的监控记录等都与受试者招募质量管理息息相关。若涉及被招募受试者的剔除标准应当预先在试验方案中有明确的定义。为了试图确保受试者数据的完美性而在试验过程中或试验结束后的受试者数据处理中,不按照试验方案的约定,自行拟定额外的剔除标准是违背GCP规范的。表 2总结了受试者招募数据质量的监查要点。

表 2 受试者招募数据质量关注要点的解析
4 临床试验方案依从性管理的质量

临床试验方案依从性管理质量的好坏,如试验方案违背例数、严重不良事件报告合规性、实验室化验异常值医学判断的合规性等,对临床研究报告结论的可信度和准确性有着直接的影响[3, 4]表 3列出了有关试验方案依从性管理的监查要点。

表 3 试验方案依从性管理质量监查要点
5 试验药物管理文件完整性的监查

试验药物准备和管理的行为规范是评价临床试验项目和文档管理质量的关键要点之一。试验药物供应管理不仅涉及到试验药物和对照药物的受试者供应管理、受试者服用依从性的监督,还关系到其生产、购进、检验、包装、标签、运输、仓储、保存、返还与销毁环节,以及相关票据、记录、留样等证据链的管理。其目的在于要确保试验和对照药物是在符合良好生产质量管理规范 (GMP) 标准的环境下生产[5, 6],受试者服用的药物是在效期内的合格药物,试验药物的发放、回收的数目和受试者的用量相一致等。表 4显示了试验药物供应管理文件完整性的监查要点。

表 4 试验药物供应管理文件完整性的监查要点
6 生物样本管理及其文件完整性的监查

临床试验生物样本检测不仅涉及到检测样本规程、方法和数据结果的质量监控,与之相关的样本处理过程和支持检测过程符合GLP[7]标准的文件完整性的监督也是良好临床试验质量规范要求关注的方面。从研究机构采集生物样本开始,应当关注的问题包括,但不限于样本检测生命周期质量管理科学性和合规性的证据链,包括样本采集空间和存储空间的管理等。表 5总结了生物样本管理数据文件监查的要点。

表 5 生物样本管理及其文件完整性的监查要点
7 临床试验项目角色和职责合规性的管理

国际公认的GCP原则[3, 8]是一种保证临床试验设计、操作、记录和报告能满足国际伦理、科学和合规质量标准的基础。只有GCP所涉各方人员按照GCP要求尽职尽力,并有落实和执行标准规范的证据链,临床试验采集的数据及其分析结果的质量、科学性和可信度均可得以认可。表 6列出了按照GCP要求在临床试验中各个角色及其职责文件质量监查的要点。

表 6 临床试验角色及其职责管理合规性监查要点

总之,临床试验及其数据管理质量管理的目的是做好数据及其数据文件的记录和保存,以便在日后的试验监查复核和质量稽查中可以再现原有的试验过程。“没有记录就没有发生”是临床试验及其数据管理的重要基础和原则。只有能提供试验过程质量保障的完整性证据,才能令人信服地使药物安全性和有效性能建立在名副其实的科学性、正确性和可信性的基石之上。

参考文献
[1] ICH expert working group. ICH Harmonized Tripartite Guideline: Guideline for Good Clinical Practice E6 (R1) [S]. http://www.ich.org/products/guidelines/efficacy/article/efficacy-guidelines.html,2005.
[2] Drug Information Association. Computerized system in clinical research: current data quality and data integrity concepts [S]. 2011.
[3] Liu C. Clinical Trial Methodology of Medicinal Products (药物临床试验方法学) [M]. Beijing: Chemical Industry Press, 2011.
[4] CFDA. 2011. http://114.255.93.201/zcfg/yp/201107/t20110711_2957.html.
[5] National Health and Family Planning Commission of the People's Republic of China. Drug Manufacturing Practice (药品生产质量管理规范) [S]. 2010. http://www.sfda.gov. cn/WS01/CL0053/58500.html.
[6] World Health Organization. Good Manufacturing Practice [S]. 1969.
[7] Organization for Economic Co-operation and Development. OECD Principle of Good Laboratory Practice [S]. http://www.oecd.org/chemicalsafety/testing/oecdseriesonprinciplesofgoodlaboratorypracticeglpandcompliancemonitoring.htm,1997.
[8] CFDA. Drug Good Clinical Practice (药物临床试验质量管理规范) [S]. 2003. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0053/24473.html.