临床数据交换标准协会 (Clinical Data Interchange Standards Consortium,CDISC) 标准在临床研究尤其在临床试验中已被广泛应用。本文回顾CDISC的发展历程、具体标准、影响以及国际上的应用,然后汇总CDISC标准在我国实际应用情况,并初步探讨CDISC标准作为中国数据递交格式标准的可行性和可能的推进思路。

CDISC成立于1997年,并于2000年正式注册为一家非盈利性组织。目前已建立数个地区协调委员会 (3C) 和来自90多个国家的20多个用户网络,并拥有近400家企业会员,包括公司、医疗机构和科研单位等。这些用户网络、协调委员会和企业会员为CDISC标准的制定、发展、推广和培训贡献着各自的力量^[1]。CDISC致力于临床医疗和医学研究信息价值的最大化、研究过程的合理化、研究成果转化为临床决策的便捷化,从而使全球患者获益。CDISC标准是志愿者队伍在确保高效、达成共识的基础上制定而成^[2]。自从2000年发布第一个模型以来,CDSIC取得显著的成就,并得到众多国家监管部门的认可和支持^{[3, 4, 5, 6, 7, 8]}。

CDISC建立了涵盖研究方案设计、数据采集、分析、交换、递交等环节的一系列标准(表 1)^[1]。核心数据标准中文版 (或审阅稿) 也已发布,可在CDISC中国网站^[9]查询。

表 1 (Table 1)

表 1 CDISC核心标准一览表 标准 描述 方案呈现模型 (protocol) 是基于BRIDG模型来表述标准临床研究方案因素和关系的工具 临床数据采集整合标准 (CDASH) 描述了基础数据采集域和CRF标准问题文字描述的变量、实施指南和最佳操作方案的融汇,提供规范标准 研究数据列表模型 (SDTM) SDTM按照内容将数据归类为通用、研究设计数据、特殊用途、关系呈述等类型。通用类型又可分为干预类 (如伴随用药)、事件类 (如不良事件) 和发现类 (如实验室检查) 非临床数据交换标准 (SEND) 描述了非临床研究数据的域和变量 CDISC实验室模型 (LAB) 描述了中心实验室和申办者或者CRO关于临床实验室数据的获取与交换的内容标准说明细则 分析数据模型 (ADaM) 描述了分析数据集及元数据的基本原则和标准。现行实施指南介绍了三种数据结构: 受试者水平分析数据集 (ADSL)、基本数据结构 (BDS)、发生类数据结构 (OCCDS) XML技术 (ODM、Define- XML与Dataset-XML) 操作数据模型 (ODM) 是基于XML概要描述了如何遵循监管要求获取、交换和归档临床数据和元数据。Define- XML是基于ODM的元数据标准,用于描述了SDTM、SEND和ADaM等递交数据集的具体情况。Dataset-XML是基于ODM的一个XML Schema说明,用来描述研究数据集的XML格式 受控术语集 (CT) 标准值列表,是与美国国立癌症研究院 (NCI) 企业词汇服务 (EVS) 合作研发和维护的。支持CDISC标准,诸如从数据采集到递交的SDTM、CDASH和ADaM 治疗领域数据标准 (TA) CDISC治疗领域数据标准旨在为目标治疗领域确定一套核心临床治疗领域的概念和研究终点,并转化成CDISC标准。以此来提高语义的理解,支持数据共享、便于全球注册递交。现有治疗领域数据标准包括: 阿尔茨海默病、哮喘、心血管病、慢性丙型肝炎、糖尿病、血脂异常、流感、多发性硬化、疼痛、帕金森氏综合征、多囊性肾病、QT研究、精神分裂症、结核病和病毒学等。并逐年增添新的治疗领域标准

表 1 CDISC核心标准一览表

除此之外,CDISC还有标准创新,主要包括^[1]:

BRIDG (biomedical research integrated domain group): 生物医学研究整合域组 (BRIDG) UML模型,为研究方案驱动的临床研究语义学标准。

CDISC SHARE (shared health and clinical research electronic library): 为CDISC所有标准的元数据和术语集仓储。全方位涵盖CDISC内容,包括数据标准的概念、元数据、采集、关联、赋值。支持变更控制、影响分析以及继承、转化逻辑和管理流程; 支持互通性。

医疗保健链接 (healthcare link): CDISC医疗保健链接团队已经研发出一套CDISC驱动的联合医疗保健企业 (IHE) 标准。这套标准将促进改善临床医生利用电子病历和医疗系统数据进行研究的工作流程。

CDISC其他标准: 包括医疗器械数据标准、量表/度量 (QRS) 等。

CDISC诸多标准按其用途可分成4层,包括数 据交换层 (data exchange layer)、语义层 (semantic layer)、应用层 (functional layer) 和实施层 (implementation layer),如图 1所示^[10]。该技术路线图更为清晰地展示了CDISC标准未来将如何融合并共同应用于临床研究包括临床试验。

图 1

Fig. 1

图 1 CDISC标准技术路线图

1999年,美国食品药品管理局 (FDA) 发表了《行业指南: 以电子文本格式提供监管递交—— 一般注意事项 (简称: 指南)》^[11]。自此,递交监管机构的临床试验数据逐渐由纸质转为电子格式。在此指南中,美国FDA明确表示所有递交临床数据需以SAS Transport格式递交,因而在递交数据的类型上有了统一标准。然而,对于数据本身并没有规定。各个申办者根据自己的经验和需要形成了自己的内部标准。同期,CDISC在业界和FDA的支持下,依靠众多临 床试验的各方专家组成的CDISC志愿者开发团队,着手建立并推广临床试验数据标准。以SDTM数据标准为例,CDISC将临床试验数据按照功能分成不 同的通用观察类型 (general observation class),如干预类、事件类和发现类等。每种类型可包括多个域(Domain),如发现类包括实验室结果 (LB)、生命体征 (VS) 等。对于在每个域中所采集的内容和格式都有明确的规定。这样具体、经过多年反复验证、稳定的数据标准至少有如下优势:

提高数据质量和效率。有了数据标准,对于采集哪些数据,如何记录数据有了明确的指导,从而可以保证数据采集的完整性和记录的规范化。虽然在一开始建立标准时,需要有相当的人力培训和物力投入,但是标准一旦成立,就可以反复使用,提高效率。

提高分析质量和效率。高质量的数据分析需要高质量的数据,标准的数据可以使数据分析的流程规范化和自动化。由于数据的标准化,现代软件就有可能将常规的分析项目流程化,多种分析报告可以同时产生。如图 2中显示在医学监测中常用的6个报告可以一起产生。另外,在研究项目变化后,也无需重新编程,只需改变研究项目的名称,就可以进行同样的分析。根据研究的需要,更多的研究报告也可以添加^[12]。

图 2

Fig. 2

图 2 数据标准化促进分析规范化和自动化

便于交流和比较。有了数据的标准化及分析流程化,便于监管部门和业界、业界和业界之间交流,研究项目之间的比较。

总之,标准化可以提高和保证数据和分析的质量和效率,大大加速数据的自查核查。在保证分析质量的前提下,提高药物审评的速度。

2014年2月,美国FDA发布了标准化研究数据电子递交草案,包括 《以电子格式递交数据指导原则 (FDA-2014-D-0085)》 、《标准化研究数据电子递交指导原则 (FDA-2014-D-0097)》和《研究数据技术遵从性指南 (FDA-2014-D-0092)》三份文件,给出3个月期限供公众审阅。2014年12月17日正式发布这三份文档的正式版本^[3]。其中明确说明自2016年12月17日之后,FDA将强制要求符合电子递交的项目必须使用CDISC标准。

2015年4月27日,日本医药品和医疗机械综合机构 (PMDA) 正式发布《关于医药品批准申请时的电子数据递交的实务性事项的通知》、《关于此通知的FAQ》,以及《研究数据技术遵从性指南》^[4]。明确提出PMDA将从2020年3月31日起,强制要求自此日期起符合电子递交的项目必须使用CDISC标准。

欧洲药品管理署 (EMA) 在2013年发布的政策征求意见稿中,对于原始数据明确要求未来使用CDISC标准^[5]。2014年10月2日,EMA发布正式临床试验数据的政策文件^[6],强调临床数据公开和可获取的重要性,要求分阶段实施。其中第一阶段要求临床研究报告 (即CSR) 公开,自2015年1月开始生效。第二阶段要求临床试验受试者数据公开,该阶段政策将在不晚于2016年6月发布的修改稿中明确。

2013年7月,中国食品药品监督管理总局 (CFDA) 药审中心曾发布临床试验数据的申报要求和递交格式规范的规划^[7],并在多种场合强调采用CDISC数据标准的意愿。

据CDISC网站资料显示,韩国食品药品管理 局 (KFDA) 也表达了未来要求标准化数据递交的意向^[8]。

业内主流数据管理软件如Medidata Rave^[13]和Oracle Inform等^[14],数据遵从性检查软件如OpenCDISC Validator^[15],以及数据分析软件如JMP Clinical^[12],都支持和使用CDISC标准,并作为其产品优势。美国FDA也成立了数据中心专门开发JumpStart工具用于加速审阅CDISC格式的研究数据^[16]。

随着诸多监管机构对CDISC标准数据递交强 制要求以及业内主流软件对CDISC标准的支持和使用,CDISC标准已经越来越得到业内的认可和广泛 使用,成为了临床试验数据的“通用语言”(common language)^[1]。

我国临床试验数据标准化及其应用尚处于起步阶段。目前国内CDISC的应用还局限于国际制药公司的多中心项目以及国际CRO公司。国内临床试验及本土制药公司和CRO公司应用不多。国内学术界尤其是中医药行业对CDISC的研究有不少兴趣,并建议制定一些符合中医药特点的数据标准^{[17, 18]}。由于缺乏数据标准规范,国内同类研究的数据库之间也难以做到信息共享,也一定程度上影响了审评的效率。

早在2007年中国SFDA (CFDA前身) 发布的《药品注册管理办法》就提出了递交临床数据库的要求,2012年SFDA药审中心 (CDE) 发布的《临床试验数据管理工作技术指南》中提及了CDISC数据标准^[19],但还没有对数据库递交的格式提出具体的要求。CFDA在不同场合表示了将采用CDISC标准作为将来研究数据递交格式要求^{[20, 21]},但目前还没有发布具体时间表和实施细则。

中国CDISC协调委员会 (C3C) 自2007年成立,业已开展了诸多CDISC学习、培训、交流以及和CFDA的沟通活动 (表 2)^[22]。

表 2 (Table 2)

表 2 C3C成立以来的主要活动 主要活动 具体内容 标准翻译 组织翻译CDISC标准: 现已完成CDASH,SDTM,ADaM,CT,ODM/.xml等多个核心标准模型及其实施指南的中文翻译,发布在CDISC中国官网供下载学习和使用 (www.cdiscchina.org) 公开培训 协助CDISC组织在中国的公开培训课程: 参与培训者约150余人,并逐步培训出认证中文培训师 召开年会/季度专 题研讨会 举办年会/季度研讨会,为临床试验数据递交标准将来在中国的应用进行行业普及和准备: 自2014年启动以来,已完成多次年会和季度研讨会,参会人数上千人次 网络学习 为各工作组志愿者提供内部培训的网络学习机会: 自2015年4月启动以来,已举办3次,参会人数约300余人 与监管部门沟通 与中国监管部门就数据标准进行沟通: 与CFDA药审中心以研讨会、座谈会、沟通会等多种形式进行充分交流和沟通,为建立中国临床试验数据递交标准进行充分的技术准备 成立专题工作组 由CFDA药审中心牵头组织专家成立了“临床试验数据标准化工作指导组”,并依托C3C就重要标准模块成立了5个专题工作组 (CDASH,SDTM,ADaM,CT,TCM组)

表 2 C3C成立以来的主要活动

C3C联合各专题工作组 (以下统称C3C) 于2015年8月开展了一项我国临床研究中数据标准使用现状调查。结果显示,超过70% 受访者使用过数据标准; 40% 受访者认为数据标准化最主要的好处是“加强临床研究的效率和科学性”。38%受访者认为中国数据标准化的最大挑战来自于“监管机构有关数据标准化的政策不明朗”。41% 受访者认为CDISC标准中文 版适合中国用户并曾下载使用过。尽管此次调查人数不多,但也从一定程度上反映了中国用户对于CDISC标准很高的接受度以及对于监管部门加强数据标准化的期待。

近期C3C在借鉴美国FDA和日本PMDA标准化研究数据电子递交指导原则的基础上,结合国内临床研究数据管理和数据递交现状,组织起草了《C3C中国临床试验数据递交标准草案》。并就草案中数据递交的技术路线和要点与中国CFDA 药审中心进行了沟通。下一步计划在2015年底前在中国行业内招募志愿者企业进行标准应用的试点项目。下文对该草案框架作一简要介绍,期待有助于中国数据递交标准的早日出台。C3C的草案详细内容参见C3C内部资料,其主要内容曾在C3C 2015年第三季度专题研讨会上和业界介绍和交流过^[23]。

在美国FDA和日本PMDA现有指导原则等资料的基础上,C3C提出以FDA的指导原则为基础,结合国内临床试验数据递交的要求和中医药临床试验的特点,起草本草案^[23]。包括三份文档: ① 主文档; ② 附件一: 常见问题解答FAQ; ③ 附件二: 研究数据技术遵从性指南。这些文档以及更新版将通过中国数据标准化工作指导组提交给CFDA供参考,也期待业界的反馈以便日臻完善。

《主文档》主要内容有: ① 哪些项目需要按照CDISC中文标准进行研究数据电子递交,哪些项目可以豁免以及豁免的条件; ② 研究数据遵循CDISC中文标准必须通过遵从性检查。参照《附件二: 研究数据技术遵从性指南》; ③ 中医药临床研究: C3C将发布独立的指南以及相应的受控术语; ④ CDISC中文标准将参照C3C官方网站。

《附件一: FAQ》则列出常见问答,供申办方参考。

《附件二: 研究数据技术遵从性指南》列出每个标准需要遵循的一些原则以及《研究数据标准目录》和《审阅须知》等,并预留了对治疗领域标准的要求。

C3C同时提出一项技术路线可行性方案和时间表,以便下一步测试和推动。

自2015年7月CFDA开始数据自查以来,我国临床试验行业对于数据质量的关注日益加强。数据管理加快了与国际接轨的步伐,行业标准也势必提高。可以预计我国临床试验的数据管理将朝着规范化和标准化发展。目前CFDA也在加大审评提速的努力。高质量审评有赖于数据的标准化、透明化,并借助于可视化、交互式的数据审评工具。我国医药研发领域采用CDISC标准将是大势所趋。监管部门应该抓住这次机遇,适时提出我国对CDISC标准采用的具体计划。

从更长远来讲,临床试验数据来自临床医疗。目前我国临床医疗数据也逐步电子化和标准化^{[24, 25]},这为临床试验数据全流程标准化、临床试验数据和临床医疗数据互联互通提供良好契机。期待行业主管机构和业界共同推动早日实现,从而助力中国医药研发领域的发展升级,进而提升在全球范围内的竞争力。

致谢: 本文作者对C3C同仁和中国临床试验数据标准化指导组和工作组诸位同仁的支持和付出表示钦佩和感谢。本文提及的很多活动来自于他们的辛勤努力和无私奉献。CFDA药审中心生物统计部黄钦博士也对本文提出宝贵修改建议,在此表示感谢。