2. 南京医科大学公共卫生学院生物统计学系, 江苏 南京 211166;
3. 泰格医药科技股份有限公司, 上海 200051
2. Department of Biostatistics, School of Public Health, Nanjing Medical University, Nanjing 211166, China;
3. Tigermed Consulting Co., Ltd., Shanghai 200051, China
临床研究中的数据管理涉及数据检查核对、数据库建立、数据录入、监查、编码、更改、质量控制、数据库锁定和数据归档等一系列工作,其目的是用及时、有效的方式获得准确、可靠的临床研究数据以进行科学的分析[1]。随着对数据质量的要求不断提高,临床研究数据管理中的“医学监查”逐渐普及,“统计学监查”也悄然出现,这使得监查工作更加有针对性,分工更加明确,工作更加聚焦。
1 统计学监查目的本文谈到的对数据的“统计学监查”,是指在研究过程中,以提高临床研究质量为导向的动态数据审核,其目的是在研究期间,发现一些系统性问题,提醒临床方面注意相关问题,完善数据管理工作,促进研究的顺利进行。与数据监查委员会 (DMC) 的工作,有本质的不同[2]。
2 统计学监查内容数据的统计学监查内容包括受试者的分布情况、方案违背/偏离情况、疗效指标、不良事件、编码等。
2.1 受试者分布情况检查受试者的整体分布是否遵循研究方案。例 如,关于肺癌的研究中,审核受试者病理分型的分布是否与已知总体特征一致,以保证受试者来自目标总体; 在多中心竞争入组的研究中,定期审核各中心病例分布,以避免试验结束后各中心病例数相差太大。
2.2 方案违背/偏离情况评估已纳入受试者方案违背/偏离情况发生率是否过高,特别是由于某种特定原因引起的方案违背/偏离过多,或者单独某个研究中心出现方案违背/偏离过多的情况,应该引起注意。例如,研究显示因为合并用药而违背方案的发生率大约为1.62%[3],如果在动态审查过程中,发现已纳入受试者因为合并用药而违背方案的发生率明显偏高,则提示数据管理员进一步审查合并用药违背方案的具体情况,以判断后续的研究过程是否需要作出调整。
2.3 疗效指标对于疗效指标的统计学监查,一般仅限于常规性的核查 (例如: 缺失、是否符合方案中的判断标准等),谨慎使用汇总性结果,尤其是开放性研究。在少数情况下,需要对疗效水平的描述性汇总,例如: 在仿制药的研究中,审核某疗效指标均数等指标是否与原研药相差过大。
2.4 不良事件考察某种类型的不良事件发生率是否高出研究者手册; 编码是否满足统计分析要求等。
2.5 其他数据的统计学监查可以考察变量间逻辑关系的正确率、极端值的出现率以及重要指标的缺失率是否一直保持在可接受范围内等。如果某一时间点的极端值出现率突然增大,可进一步考察其出现的原因,例如是否是检测过程中质控不佳或者测量指标本身不服从正态分布等。利用统计学监查在数据管理过程中对数据进行有效的动态审核,可以及时发现并解决一些系统性问题,提高数据质量。
此外,利用统计学监查还可以考察在某个时间点采取的措施是否达到其既定目标。例如: 通过动态审核,评估研究者采取的某个措施是否能提高受试者招募率。
3 统计学监查方法在统计学监查过程中,除了使用常用统计图表和统计指标 (例如率、百分比、均数等),还可借助控制图 (control charts)、断点分析 (breakpoint analysis)、残差回归 (recursive residuals) 等统计分析方法[4]。
例如在某糖尿病的研究中,可在筛选过程中利用控制图对纳入受试者的基线糖化血红蛋白 (HbA1c) 进行监查,以保证纳入受试者的血糖水平保持稳定。在图 1中,中间的实线表示目前纳入受试者糖化血红蛋白的均数,最上面和最下面的虚线分别表示均数 ± 3倍标准差的控制线。中间的一条虚线表示人为规定的控制线水平,在本研究中设定为6.5%。图中各个点表示每个入组受试者的实际糖化 血红蛋白值。从图中可以看出,虽然目前所有受试者的基线糖化血红蛋白都在控制线区间范围之内,但有一个受试者的基线糖化血红蛋白接近人为设定的控制下限水平6.5%,而有一个受试者的基线糖化血红蛋白则明显高于其他受试者,提示可对这两位受试者进行进一步的考察,以判断是否纳入研究。
数据的统计学监查是统计师的定期工作,一般情况下是在数据积累到一定比例时开始。如果统计学监查工作是非正式的,可不向任何一方进行汇报 (前提是没有在统计学上发现问题)。但若是正式的,则需提供汇总表给研究者、申办方、数据管理、临床监查员、医学监查员等讨论,并形成相关的会议纪要。在数据审核发现安全性问题时,则将审核结果提交数据监查委员会进行评判。例如: 某注射药物的临床研究,发现输注反应发生率高于研究者手册的描述,由于输注反应可能“危及生命”,出于安全性考虑,建议暂停或放缓受试者入组速度,查明原因,提交伦理委员会和数据监查委员会确定是否终止研究。
需要强调的是数据的整个统计学监查过程都是在“盲态”下进行的,即使是在开放的研究中,也不应该特别关注分组信息。
5 讨论临床数据管理的目的是保证临床研究过程中数据的准确性、完整性、逻辑性与一致性。在过去的数据管理过程中,通常在数据收集完毕后,盲态审核过程中才开始从统计学角度对整个试验数据的科学性和可靠性进行审视[5]。而统计学监查则强调在数据收集过程中就开始利用统计学的原理和方法对数据进行动态的审核。利用统计学监查从整体角度对数据进行动态审核,不仅可以检测出一些医学检查难以发现的隐藏问题,及时避免或减少系统性错误,提高数据质量,也为后续的统计分析打下良好的基础,为获得科学可靠的研究结论提供保证。
[1] | China Food and Drug Administration. The Guidance for Quality Management of Drug Clinical Trials (药物临床试验质量管理规范) [S]. 2003. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24473.html. |
[2] | Deng W, He J. The Statistical Design and Analysis of Clinical Trials (临床试验设计与统计分析) [M]. Beijing: People's Health Publishing House, 2012. |
[3] | Zhu SN, Yu YP, Yan XY, et al. Analysis of common protocol deviation of data validation in clinical trials [J]. Chin J New Drug (中国新药杂志), 2012, 21: 283-288. |
[4] | Svolba G, Bauer P. Statistical quality control in clinical trials [J]. Control Clin Trials, 1999, 20: 519-530. |
[5] | CCTS group. The considerations of statistical analysis plan and report of clinical trials [J]. Chin J Heal Stat (中国卫生统计), 2015, 32: 550-553. |