中药在我国的应用已有3000多年的历史, 随着科技水平的不断提高, 中药的药理研究得到了长足发展, 物质基础和作用机制逐渐明确, 临床应用也日趋安全、合理和有效。目前, 中药 (植物药) 在世界范围内作为辅助药物与西药同时服用也是屡见不鲜。虽然中药和西药合用可提高疗效, 但也常常会发生很多不良反应。因此, 相对于研究较为充分的化学药物-药物相互作用 (drug-drug interaction,DDI), 对中药-西药药物相互作用 (herb-drug interaction,HDI) 的研究是非常急迫和有意义的。

药代动力学相互作用是由于药物暴露的异常波动所导致的药理效应的变化, 最终引起预期之外的不良后果。目前, 药动学HDI的靶点主要包括代谢酶和转运体。其中代谢酶主要包括细胞色素P450超家族 (CYPs)、UDP-葡萄糖醛酸基转移酶 (UGTs)、磺酸化酶 (SULTs) 以及酯酶; 转运体主要包括肠道转运体、肾脏转运体、肝脏转运体以及脑转运体等。本综述聚焦于代谢酶、转运体介导的HDI的药代动力学机制阐述临床合理联合用药的重要性。

CYPs家族是人体内最重要的Ⅰ相代谢酶系, Ⅱ相结合酶有UGT家族和SULT家族。

CYPs不仅代谢睾酮、皮质醇、胆汁酸等内源性物质, 在正常生理活动中发挥重要作用^[1], 还负责多种临床药物的体内代谢。其中,CYP2和CYP3家族包含了几个重要的肝脏药物代谢酶亚型, 介导了约1/3临床药物的氧化代谢, 特别是双硫仑、环磷酰胺、华法林、环孢素等治疗窗较窄的药物; 而且基因多态性导致的个体差异明显, 这几种亚型极易成为影响药物正常清除的限制性因素, 因此具有重要的药物相互作用相关性^[2]。

UGTs参与了大约35%的Ⅱ相结合反应^[3], 代谢胆红素、类固醇激素、甲状腺激素、胆汁酸以及脂溶性维生素等内源性底物^[4], 免疫抑制剂、非甾体抗炎药、苯二氮䓬类药物以及三环抗忧郁药等临床药物^[5]。人原代肝细胞及细胞系体外实验结果显示, 利福平、苯巴比妥等CYP450的诱导剂同样可诱导UGT的表达^[6]。作为一种重要的Ⅱ相代谢酶,UGT成为HDI的重要靶点。例如抗肿瘤药物伊立替康, 其活性形式SN-38经UGT代谢清除。体内研究表明, 合用圣约翰草后,SN-38的血药浓度显著下降, 毒性减弱, 可能与圣约翰草对UGT的诱导作用相关^[7]。因此, 当UGT底物/抑制剂药物在临床合用时, 需要特别留意UGT抑制或诱导引起的药物暴露改变, 以免产生不良后果。

SULTs参与药物、化学致癌物、激素、胆汁酸、神经传导物质、肽类以及脂质的磺基转移反应, 增大底物的极性, 加速排泄过程^{[8, 9]}。例如内源性物质雌二醇 (E2) 在肿瘤细胞特别是乳腺、子宫肿瘤中含量较高, 往往导致细胞的异常增生。体外研究证明, 在SULT1E1转染的乳腺癌细胞中, 合用白藜芦醇和雌二醇导致细胞明显的增殖^[10]。磺酸化是雌二醇和白藜芦醇的主要清除途径, 两药的合用可能对SULTs产生了竞争性抑制, 从而导致胞内暴露异常, 引起药效的改变。

转运体参与了药物体内吸收、分布、排泄等多个环节, 转运体介导的DDI, 特别是HDI, 也是目前研究的热点问题。

肠寡肽转运体 (oligopeptide transporter 1,PEPT1) 介导二肽、三肽以及一些类肽物质 (头孢羟氨苄、赖诺普利以及伐昔洛韦等) 的吸收转运^[11]。人胎盘提取物JBP485是一种低分子水溶性二肽类似物, 具有明显的抗肝炎活性^[12], 其肠道吸收由PEPT1介导^{[13, 14]}。体外和大鼠体内研究表明, 头孢氨苄、赖诺普利、沙坦类药物可抑制肠道PEPT1的功能, 导致JBP485、乌苯美司等二肽类药物生物利用度的下降^{[15, 16, 17]}。

有机阴离子转运多肽 (organic anion-transporting polypeptide,OATP) 在肠道吸收中可能涉及药物与果汁的药物相互作用。体内研究表明, 葡萄柚汁、橙汁以及苹果汁可以降低口服非索非那定的血药浓度, 同服葡萄柚汁后, 沙坦类、孟鲁斯特、阿利吉仑的肠道吸收减少可以用OATP2B1和OATP1A2被抑制来解释^[18]。

P-糖蛋白 (P-glycoprotein,P-gp) 负责将底物从上皮细胞的基底侧转运至顶侧, 在药物 (特别是抗肿瘤药物) 吸收、分布、代谢、排泄过程中起着重要作用。体外和大鼠体内实验证明,P-gp介导的外排转运导致乌苯美司肠道吸收减少, 抗肿瘤活性减弱以及肿瘤细胞耐药性的产生^[19]; 乌苯美司和甲氨喋呤联合应用时, 由于竞争性抑制P-gp, 导致两药的吸收增多, 药理活性加大, 同时也需留意毒副作用的变化^[20]。近年来, 由于不良反应少、药理活性强, 天然产物逆转剂的开发受到了广泛关注。例如, 体外实验证明低浓度 (0.3 μmol·L^-1) 的薯蓣皂苷下调MDR1的功能和表达, 恢复多药耐药的K562/ADR细胞对阿霉素的敏感性^[21]。体外和大鼠体内实验证明, 临床广泛使用的葛根素可抑制P-gp而增加甲氨蝶呤的肠道吸收, 提高甲氨蝶呤的生物利用度, 延长其作用时间^[22]。

乳腺癌耐药相关蛋白 (breast cancer resistance protein,BCRP) 在小肠中高表达, 是很多口服药物的吸收屏障^{[23, 24]}, 例如用于治疗溃疡性结肠炎的柳氮磺胺吡啶。作为一种前药, 柳氮磺胺吡啶被结肠的细菌代谢成对氨基水杨酸而发挥治疗作用。作为BCRP的底物, 柳氮磺胺吡啶在小肠内几乎不被吸收。BCRP限制了其在小肠内的吸收, 这在临床上表现为有利的一面, 但是大多数的底物药物, 肠道的BCRP可能降低他们的生物利用度。

肾小管分泌和重吸收是肾脏清除药物、毒物以及内源性物质的重要过程, 均有转运体参与介导^{[25, 26, 27]}。

肾寡肽转运体 (oligopeptide transporters 2, PEPT2) 表达于近端小管细胞的刷状缘膜侧, 在寡肽药物的重吸收过程中发挥重要作用^[28]。例如JBP485和头 孢氨苄等拟肽类药物的重吸收, 当两种底物合用时还存在诱发DDI的风险^[15]。抗病毒药物恩替卡韦也是PEPT2的底物, 恩替卡韦分泌到尿液后约25% 经PEPT2重吸收^[29]。

有机阴离子转运体 (organic anion transporters, OATs) 表达于肾小管上皮细胞基底侧膜, 将有机阴离子从血液中摄取进肾小管细胞^[26]。体外和大鼠体内实验证明,JBP485是OATs/Oats的底物, 与同为OATs底物的头孢氨苄、乌苯美司、赖诺普利、阿昔洛韦和恩替卡韦等临床常用药物合用时,OATs/Oats的竞争性抑制将会导致肾清除率的降低^{[15, 16, 17, 20, 22, 27, 30, 31, 32]}。清除率降低导致药物在体内蓄积, 异常的暴露将直接影响药物的疗效, 产生不良反应。体外和大鼠体内实验证明, 葛根素可抑制OATs/Oats的功能, 导致合用的甲氨蝶呤血药浓度增加, 产生肝脏毒性^[22]; 另一种抗肿瘤药物乌苯美司, 在合用沙坦类药物时, 也会产生OATs/Oats抑制导致的清除减缓^[17]。此外, 维生素D3、顺铂、庆大霉素等营养物质和肾毒性药物, 会对Oats的表达产生影响^{[33, 34, 35]}, 继而影响底物药物的清除, 在临床合理用药的过程也需考虑这些因素。

有机阳离子转运体 (organic cation transporters,OCTs) 在肾脏的主要亚型是OCT2, 识别胍类、胆碱、生物活性单胺类 (多巴胺、肾上腺素、组胺)、阳离子药物 (四乙基铵、西咪替丁、普鲁卡因胺和奎尼丁) 以及阳离子的毒物^{[19, 25]}。体内研究表明, 合用西咪替丁后, 非索非那定的肾脏清除率下降了62%, 多非利特、二甲双胍以及吲哚洛尔等药物的药时曲线下面积 (AUC) 均提高了40%以上^[36]。作为一个潜在的DDI靶点,OCT2对有机阳离子药物的肾脏清除的影响直接导致药物效应及不良反应的变化。抗肿瘤药物伊马替尼和顺铂是OCT2的底物, 在Oct2敲除的小鼠模型中, 伊马替尼和顺铂的肾毒性大大减轻, 提示顺铂和伊马替尼不能经OCT2摄取进入肾脏, 从而缓解对肾脏的毒性^[18]。

肝脏转运体负责众多内外源性物质的肝脏摄取 (可溶性载体,solute carrier,SLC) 和胆汁排泄 (ABC转运体)^[18]。

SLC主要位于肝细胞血管侧膜, 包括OATs、OATPs、OCT、Na⁺-牛磺胆酸共转运肽 (Na⁺-taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP) 等^{[18, 37]}。OATPs在肝脏摄取过程中发挥重要作用, 识别沙坦类、他汀类药物以及许多天然产物, 例如依普罗沙坦^[38]和具有多种药理活性的薯蓣皂苷^[39]。当同时使用两种OATP底物时, 常常会导致肝摄取减少, 血药浓度升高, 产生药物不良反应^[18]。

人肝脏中的ABC转运体主要有P-gp、多药耐药相关蛋白2 (multidrug resistance-associated protein 2,MRP2)、BCRP以及胆酸盐外排泵 (bile salt export pump,BSEP)^[37]。ABC转运体在药物和体内代谢物质的胆汁分泌中发挥重要作用, 当药物或疾病因素导致转运体功能和表达受损时, 肝脏的解毒和清除能力也会受到影响。大鼠体内实验证明, 头孢妥仑的胆汁排泄可能由Mrp2和Bcrp介导, 长期使用头孢妥 仑可以上调Mrp2、Bcrp和Oat2的表达水平, 并下调P-gp和Oct1的表达^[40]。

葛根素 (puerarin) 是葛根 (Lobed Kudzuvine Root) 的有效成分, 在临床应用最广泛的制剂为葛根素注射液, 常用于心脑血管系统疾病的辅助治疗。临床研究证明, 单硝酸异山梨酯、地尔硫䓬、尼非地平、阿司匹林等药物联合葛根素注射液后, 临床疗效均显著提高^[41]。

由于葛根素类化合物毒性较小, 在临床应用过程中毒副作用较小。但是, 当葛根素与其他药物, 特别是毒副作用较大的药物合用时, 可能会产生不良后果。大鼠体内实验证明, 葛根提取物可增加合用的甲氨蝶呤的大鼠体内曝光, 并剂量依赖的增加甲氨蝶呤的毒性, 严重的可导致大鼠死亡^[41]。同时, 合用葛根素时, 格列苯脲或天麻素的生物利用度也明显提高^{[42, 43]}。但是, 葛根素诱导药物相互作用的机制尚不明确, 可能与葛根素对多种代谢酶以及转运体的抑制作用有关。

大鼠体内实验证明, 葛根素或葛根提取物诱导CYP1A1/2、2A1、2C11并抑制2B1、2E1和3A的活性^[44]。临床实验证实, 葛根素诱导CYP1A2并抑制CYP2D6的活性, 改变探针底物的体内清除^[44]。而且, 口服葛根素后, 代谢产物主要是葡萄糖醛酸结合产物。这些结果表明, 葛根素等葛根黄酮能够与CYPs、UGTs等代谢酶发生相互作用, 改变合用的代谢酶底物的药动学, 从而发生代谢酶诱导的DDI, 引起药物治疗效果的变化。但是, 鲜有报道合用葛根素产生基于代谢酶相互作用的研究, 仅有大鼠体内实验表明^[45], 葛根素与三七总皂苷合用后, 葛根素及其代谢产物的药动学均发生显著的变化, 提示两药在代谢酶水平发生了药物相互作用。

此外, Chiang等^[41]认为, 合用葛根提取物增加甲氨蝶呤的毒性, 其机制可能是抑制甲氨喋呤经Oats和Mrps等转运体的清除, 导致蓄积产生毒性。Liu等^[22]对葛根素合用甲氨喋呤的DDI进行了深入研究, 发现合用葛根素后, 甲氨蝶呤在大鼠体内的生物利用度提高, 肾脏清除率显著下降, 靶点为肠道P-gp和肾脏Oats, 转染人MDR1和OATs的转染细胞转 运实验结果也提示葛根素与甲氨蝶呤或其他P-gp及OATs底物合用时, 可能发生潜在的HDI。在临床应用葛根素时, 需要特别注意合用药物特别是治疗窗较窄、毒副作用较大的化疗药的血药浓度变化, 确保安全合理用药。

银杏叶主要成分为黄酮类化合物、银杏黄酮和银杏总内脂, 临床主要用于神经系统疾病、心血管系统疾病和糖尿病等代谢性、泌尿系统疾病的治疗。

银杏叶对CYPs的作用研究有大量文献报道, 体外研究结果表明, 治疗剂量的银杏叶 (每天服用最大量240毫克) 不会对大部分CYP酶 (例如CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP2B6、CYP2E1和CYP3A4) 的活性产生显著影响, 造成具有临床意义的药物相互作用; 但是, 银杏叶对CYP2C19的诱导作用仍不能忽视, 可能造成合用底物的清除加快, 减弱治疗效果^[46]。对CYPs抑制作用较强的成分, 例如穗花杉双黄酮或芹菜素, 在银杏叶提取物中含量较少, 可能是产生上述现象的原因, 因此, 不排除服用剂量增大时, 产生显著的临床相互作用的可能, 但是目前尚无报道。此外, 银杏叶提取物可提高合用的免疫抑制药麦考酚酸的体内暴露,Unger等^[46]研究认为银杏叶提取物对肠道UGTs的抑制是产生HDI的主要机制。

另外, 银杏叶对P-gp的抑制作用可能产生转运体介导的HDI。文献^[47]报道, 治疗剂量或高于治疗剂量的银杏叶可小幅提高P-gp探针底物地高辛和他林洛尔的生物利用度 (22% 至26%)。但是, 银杏叶对肠道OATP1A2和2B1、肝摄取转运体OATP1B1以及肾脏OCT1/3、OCTN1/2、MATE1和MATE2-K等转运体的功能没有影响, 不会改变合用药物经这些转运体的体内处置^[48]。

人参主要的有效成分为人参多糖、人参皂苷、多种活性肽, 具有改善内分泌系统和心血管系统、促进机体代谢、抗肿瘤和抗氧化等作用, 作为一种膳食补充剂和营养添加剂, 人参及其制品在日常生活以及中药实践中均十分常用。

体内研究表明, 服用人参不会影响CYP3A4、CYP1A2、CYP2E1的功能, 仅对CYP2D6有较小的影响^{[48, 49]}。Yang等^[7]的研究结果也证明, 服用人参7天不改变华法林的药动学和药效学。此外, 人参对UGT 2B7的影响也有限^{[48, 49]}。因此, 服用人参不大可能通过代谢酶产生HDI。但是, 人参中的主要成分Rh2是ABC家族转运体的抑制剂, 且可通过非竞争性抑制的方式下调P-gp的表达^{[49, 50]}。此外, 体外实验证明, 人参皂苷抑制肝脏OATP1A3和肠道OATP2B1的转运活性^[51], 因此, 在人参的应用过程中, 需要留意转运体介导的HDI。

圣约翰草即贯叶金丝桃, 又称为贯叶连翘, 对轻度和中度抑郁症患者和动物模型都有很好疗效。

圣约翰草与华法林合用减弱华法林的抗凝作用, 与地高辛合用可降低地高辛的血药浓度。对圣约翰 草诱导的HDI机制研究表明, 圣约翰草可诱导肠道和肝脏中CYP3A4和P-gp的表达, 合用CYP3A4或P-gp底物药物时, 因圣约翰草诱导的CYP3A4代谢能力和P-gp外排清除增强, 降低合用药物的血药浓度^[49]。

熊果酸存在于熊果、丹参、山植、桅子、女贞子、白花蛇舌草、夏枯草等天然植物中, 具有护肝、降低血脂、抗肿瘤、抗菌、抗炎及抗病毒等作用。临床上, 有使用具有调血脂与治疗心血管疾病作用的丹参联合他汀类药物以期达到更好的降脂作用以及治疗心脑血管疾病的作用, 丹参中即含有熊果酸成分。体外实验表明, 熊果酸主要抑制CYP3A4的活性, 对其他亚型作用较弱^[52]。熊果酸与II相代谢酶的相互作用尚未见报道。大鼠体内实验证明, 合用熊果酸可增大瑞舒伐他汀的血液浓度, 减缓瑞舒伐他汀的消除^[53]。瑞舒伐他汀的体内代谢由CYP2C9介导, 鉴于熊果酸对CYPs较弱的抑制作用, 两药产生HDI的机制可 能与转运体相关。体外实验表明, 熊果酸具有较强的OAT3和OATP2B1抑制活性^[54], 因此熊果酸降低瑞舒伐他汀体内清除的机制可能是抑制了OATPs对瑞舒伐他汀的肠道吸收或肝脏摄取^{[53, 54]}。

穿心莲为爵床科植物穿心莲的全草或叶, 穿心莲内酯类化合物是其主要活性成分, 主要用于感冒发热呼吸道感染等疾病, 具有显著的抗炎效果。穿心莲内酯类成分在人体内的主要代谢产物是葡萄糖醛酸结合产物, 体外研究表明,UGT2B7是穿心莲内酯类成分代谢清除的关键酶^[55]。而且, 穿心莲内酯可以显著抑制UGT2B7的代谢活性^[56], 因此临床上中药穿心莲的相关制剂不宜与吗啡、齐多夫定、可待因等UGT2B7底物类药物合用, 以免产生代谢抑制诱导的HDI。但是, 尚无穿心莲内酯类化合物诱导的HDI的临床报道。

代谢酶和转运体介导的HDI的药代动力学机制研究, 对阐明HDI靶点和解释HDI机制有重要的临床意义。鉴于中药临床应用的市场认可性、国际性, 越来越多的HDI将出现在临床。因此, 充分理解、牢固掌握、果断处理中药-西药合用时的HDI是每位医药工作者的义务和责任。