哺乳动物转运体按照转运方向不同, 可分为摄取转运体和外排转运体[1], 在内外源物质转运及清除过程中发挥重要作用。有机阴离子转运多肽 (organic anion transporting polypeptides,OATP/Oatp) 是一类重要的跨膜摄取转运体, 以Na+和ATP非依赖方式转运多种结构和功能不同的内外源物质, 如阴离子寡肽、胆盐、甲状腺激素、类固醇及类固醇结合物、药物和毒物等。自1994年在大鼠肝脏中首次成功分离后, 其他物种的OATP陆续被分离。目前已分离鉴定的人OATP家族包含11个亚家族, 分别为OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3、OATP1C1、OATP2A1、OATP2B1、OATP3A1、OATP4A1、OATP4C1、OATP5A1及OATP6A1[2, 3]。不同亚型的OATP组织分布特性及底物转运特征存在差异, 在内外源物质转运及清除过程中发挥重要作用。
1 OATP的生物学特性OATP是由643~722个氨基酸组成的跨膜转运蛋白[4],计算机模拟分析结果表明,OATP包含12个跨膜结构域 (transmembrane domain,TM)[5],将OATP多肽链分为6个胞外环和5个胞内环。不同亚型OATP的胞外环2和5均存在数个N-糖基化位点,而糖基化修饰与OATP的膜定位密切相关[6]。TM2至TM6的浆膜侧存在大量的保守氨基酸,氨基酸残基的生物学作用尚不十分清楚,可能参与OATP对底物的转运过程。目前,OATP1B3、2B1蛋白结构模型已经建立,为OATP超家族结构-功能研究奠定了基础。
OATP广泛分布于胃肠道、肝脏、肾脏、心脏、肺、血脑屏障及胎盘等的内皮及上皮细胞中,其中,某些亚型的分布具有组织特异性,如OATP1B1和OATP1B3仅在肝脏表达,这种组织分布的特异性与其转运活性密切相关,组织特异性OATP亚型的功能异常可能参与某些疾病的发生发展[7]。研究表明,OATP组织特异性表达与其基因的甲基化及组蛋白乙酰化修饰密切相关,也受肝细胞核因子HNF1α的调节[8, 9]。OATP参与内源性激素及多种药物转运。甲状腺激素及胆红素等多种激素向靶细胞的转运均有OATP参与,OATP转运活性的抑制可能导致疾病发生[10]。临床上常用的蛋白酪氨酸激酶抑制剂 (如厄洛替尼和尼洛替尼) 在肝脏的摄取主要由OATP1B1和OATP1B3介导[11]。人OATP的分类及分布见表 1[4, 5, 12]。
OATP的表达及活性受多种因素 (如内分泌激素、炎症因子和药物等) 的调节, 其表达变化可能导致药物相互作用甚至促进疾病进程。以下就可能影响OATP的表达及活性的因素进行综述, 为新药研发、疾病病理机制阐明及肿瘤治疗新靶标的发现提供线索。
2.1 生理因素(内分泌激素)甾体激素不仅是OATP转运的底物之一, 还可以增强或抑制某些OATP亚型的活性, 从而影响肝脏、胎盘等器官对相应甾体激素底物的转运。Grube等[13]发现睾酮、孕酮通过不同的变构机制引起OATP2B1转运活性的改变。睾酮 可抑制OATP2B1高表达细胞对硫酸雌酮 (estrone-3- sulfate,E3S) 的摄取, 而孕酮则以浓度依赖方式增强E3S在OATP2B1高表达细胞中的转运。进一步研究发现, 孕酮特异性增强OATP2B1转运活性的同时不影响OATP1B1、OATP1B3及OATP1A2的功能, 且这种增强作用仅限于硫酸化甾体底物 (E3S和DHEAS), 不影响OATP介导的药物转运[14]。此外, 睾酮还可诱导肾脏Oatps的表达, 雌激素却表现为轻微抑制, 可能解释葡萄糖醛酸化甾体激素肾清除的性别差异。
值得注意的是, 某些内分泌激素还可影响Oatps特异性组织分布, 如大鼠肝脏及肾脏Oatps表达谱 的雌雄差异与性激素及生长激素分泌特点有关, 即性激素及生长激素决定了不同器官Oatps性别特异 性表达[15]。雄性肝脏Oatp1a1表达明显高于雌性, 而Oatp1a4表达恰好相反。在肾脏,Oatp1a1和Oatp3a1主要在雌性个体表达。有研究表明, 催乳素和生长激素可通过STAT5信号转导通路调节Oatp1b2、OATP1B3的表达[16]。
2.2 病理因素(肿瘤、炎症)病理状态下多种转运体表达及活性发生改变, 引起相应底物在组织器官内蓄积的改变, 阐明疾病因素与转运体活性改变之间的关系, 可能为疾病的诊断及治疗提供新的靶标。
近来研究发现, 在多种类型的肿瘤 (如骨肿瘤、胶质细胞瘤、肝细胞癌、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌等) 中, 可检测到OATP表达水平的改变, 这种改变可能与肿瘤的发展过程相关, 提示OATP作为抗癌药物治疗潜在靶点的可能性。
Liedauer等[17]采用定量RT-PCR技术, 测定21份人骨肿瘤样本中OATP各亚型mRNA表达水平, 结果可检测到OATP1A2、OATP1C1、OATP2A1、OATP2B1、OATP4C1和OATP5A1, 而正常人骨髓基质细胞及成骨细胞不存在上述亚型。骨肿瘤中OATP表达特征的改变, 可能通过介导雌酮、前列腺素、甲状腺激素等的转运参与骨的形成及再吸收, 从而促进肿瘤发展。同样, 在癌变卵巢组织中也可检测到OATP1B1、OATP1B3的mRNA及蛋白表达 (正常情况下仅存在于肝脏), 上述OATPs均参与了抗肿瘤药紫杉醇在肿瘤部位的吸收转运[18]。雄激素去势治疗是治疗激素依赖性前列腺癌的有效手段, 而前列腺组织中OATP1A2表达上调导致去势治疗的失 败[19]。OATP表达的改变与肿瘤发展的关系有待更深入和系统的研究, 从而为肿瘤诊断及治疗提供依据。
促炎细胞因子的释放不仅可以刺激靶细胞的增殖引起系列病理反应, 还可作用于核受体或转录因子引起细胞转运体表达改变。
胆汁淤积性肝炎可见促炎因子如TNF-α、IL-1β引起肝脏Oatp、Ntcp、Bsep等转运体表达下调。不同程度的非酒精性脂肪肝模型大鼠, 肝脏Oatp1a1、1a4、1b2及2b1 mRNA的表达水平显著下降, 且前炎症因子IL-1β表达水平上调, 提示发生脂肪肝时肝脏相关转运体表达水平的改变与IL-1β有关[20]。系统或局部炎症反应时, 促炎细胞因子对OATP的调节普遍存在。Le Vee等[21]研究发现,100 ng·mL-1 TNF-α或10 ng·mL-1 IL-6诱导原代肝细胞48 h后,OATP1B1、OATP1B3和OATP2B1 mRNA的表达量均显著下 调。作者在后续研究中发现, 抑瘤素M (IL-6家族成员之一) 可剂量依赖性地下调OATP1B1、OATP1B3 mRNA的表达, 同时降低其蛋白表达水平[22]。细胞因子的这种调节作用可能参与了胆汁淤积的病理过程及炎症反应时肝脏解毒途径的改变[23]。众所周知, 他汀类药物在体内需经OATP1B1转运至肝细胞代谢[24]。当胆汁淤积、感染等炎症相关疾病发生时,OATP1B1表达下调引起他汀类药物血药浓度升高, 发生不良反应的风险增加。
炎症相关因素调节药物转运体的表达及活性机制十分复杂, 对于核受体信号转导通路的调节知之甚少, 其机制可能涉及转录水平调节和转录后蛋白表达水平的调控。IL-1β处理肝细胞后,ERK、p38、JNK蛋白表达均增加, 但应用ERK抑制剂并不能逆转IL-1β引起的OATP mRNA表达水平的下调, 提示除MAPKs信号通路外, 可能存在其他调节相关转录因子和 (或) 核受体的信号通路, 共同介导了IL-1β的效应。
小鼠体内实验表明, 促炎细胞因子TNF-α、IL-1β均能导致肝脏OATP1A1 mRNA表达水平下降[25]。大鼠肝脏缺血再灌注损伤后Kupffer细胞分泌大量TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子, 导致肝组织中Oatp1a1、1a4、1b2 mRNA表达水平降低, 可能与肝脏核因子的减少有关[26]。在啮齿类动物中, 除了大鼠小鼠外, 其他实验动物还未见有促炎细胞因子调节药物转运体的相关报道。
肾脏是生物机体重要的排泄器官。肾功能障碍时可累及多器官功能变化及酶或转运体表达改变[27]。在慢性肾衰竭模型大鼠, 可检测到肝脏Oatp2显著减少, 同时将模型大鼠血清与肝细胞共同孵育后, 发现血清能明显抑制Oatp2活性, 表明尿毒症毒素参与了Oatp2的调节[28]。
2.3 外源因素 (食物、药物、辐射)近年来, 食物和药物之间的相互作用日益受到重视, 可能导致药物临床治疗的失败或不良反应增强。研究表明, 食物中的黄酮类成分如芹菜素、槲皮素、山柰酚能显著抑制OATP1A2、OATP2B1介导的相应底物的转运[29], 而芸香苷可通过激活肠道OATP2B1, 使罗伐他汀肠道吸收增加[30]。
OATP2B1高表达细胞与果汁共同孵育一定时间后,OATP2B1对其底物的转运改变, 其中葡萄柚汁对OATP2B1转运活性的抑制作用强于橙汁、苹果汁 (IC50分别为0.22%、0.81%、2.3%)[31]。葡萄柚汁中的黄酮及呋喃香豆素类成分通过抑制肠道OATP, 引起口服药物生物利用度的改变。葡萄柚汁中的柚皮苷特异性抑制肠上皮细胞顶侧OATP1A2, 引起阿利克仑肠道吸收减少[32]。健康志愿者口服300和1 200 mL的葡萄柚汁后, 由于柚皮苷等成分对肠OATP转运活性抑制, 导致非索非那定血浆AUC分别下降至对照组 (给予等体积水) 的58% 和38%[33]。必须注意的是, 葡萄柚汁中的活性成分不仅影响肠道OATP, 还可抑制肠上皮细胞内CYP3A4和P-gp活性, 因此葡萄柚汁对具有不同转运特征和首过代谢特点药物的口服吸收影响也不同。已知匹伐他汀、普伐他汀均经大鼠肠道Oatp1a5和Oatp2b1转运吸收, 但匹伐他汀同时还经P-gp转运外排, 应用葡萄柚汁或柚皮苷后, 普伐他汀口服吸收量显著减少, 而匹伐他汀则恰恰相反, 提示柚皮苷对P-gp的抑制作用在匹伐他汀的肠道吸收中占主导作用[34]。上述结果提示, 临床药食同用时, 应综合考虑相关转运体对药物吸收的影响。此外, 柚皮苷对药物转运体的亲和力还具有种属差异。Shirasaka等[35]发现, 柚皮苷对人及大鼠的OATP/ Oatp和MDR1/Mdr1的亲和力不同, 从而对他林洛尔的口服吸收影响也不同。体内实验结果表明,1 200 μmol·L-1柚皮苷可抑制人肠道OATP1A2, 而使他林洛尔口服吸收减少; 相同浓度的柚皮苷主要抑制大鼠Mdr1a而使他林洛尔口服吸收增加。了解转运体亲和力的种属差异对预测临床食物-药物相互作用有积极意义。
以往统计显示,73.1% 的意大利癌症患者在服用处方药物的同时应用膳食补充剂, 中草药提取物作为膳食补充剂在临床上应用广泛[36]。然而某些中草药如银杏叶、覆盆子、绿茶等的提取物, 会抑制肠道OATP2B1的表达及活性, 从而影响经OATP2B1转运药物的口服吸收, 引起相应药物血药浓度的改变甚至影响药效[37]。由此可见, 阐明食物成分对转运体的影响, 对指导临床合理用药具有重要意义。
由于转运体介导的药物相互作用导致新药撤市的情况屡见不鲜。2001年8月, 拜耳公司宣布将降血脂药西立伐他汀撤出市场。究其原因是西立伐他汀与贝特类降血脂药吉非贝齐合用后发生严重的药物相互作用。由转运体介导的药物相互作用在临床上日益凸显,FDA已将药物对重要转运体的影响作为新药研发中一项重要考察内容。
非索非那定通过抑制肠上皮细胞OATP, 使合用药物氟伐他汀的血浆AUC下降17%~51%, 同时非索非那定还可抑制肝脏OATP对氟伐他汀的摄取转运, 导致氟伐他汀肝清除率下降44%[38]。反之, 预给氟伐他汀可抑制OATP对非索非那定的肠道摄取。由于肠道及肝脏OATP的共同参与, 非索非那定与氟伐他汀合用会产生复杂的相互作用。已报道影响OATP转运活性的药物有: 环孢素A、利福平[39]、洛匹那韦、利托那韦等。临床上, 当与上述药物合用时, 必须考虑由OATP介导的药物-药物相互作用。
OATP是介导外源性药物转运的重要转运体之一, 药物及其代谢产物均可能影响OATP的表达及转运活性。2012年FDA发布的新药研发指导原则中指出, 对肝或胆汁清除率占总清除率25% 以上的候选药物, 需进一步研究其是否为OATP1B1、OATP1B3的底物, 若是其底物还需进行更深入的体内研究。
除食物、药物外, 射线照射对OATP表达及活性的影响亦不可忽视。OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3能够介导抗癌药物, 如甲氨蝶呤、米托蒽醌等向肿瘤细胞内转运。MCF-7细胞膜上检测不到OATP1A2, 经X射线照射后OATP1A2表达上调, 提示辐射可影响肿瘤细胞的转运特性,OATP1A2可作为一个新型的靶点, 用于肿瘤放化疗联合应用中的药物转运研究[40]。
3 基因调控 3.1 基因多态性转运体的基因多态性同CYP450酶的基因多态性相似, 是引起临床药物治疗个体差异的决定性因素之一。
以OATP1B1为例, 目前已发现了40个突变基因, 其中A388G (Asn130Asp) 和T521C (Val174Ala) 等位基因在人群中出现频率较高, 且具有种族差异[41]。已知T521C和A388G突变基因紧密连接形成OATP1B1*15单体型, 当给予同等剂量的普伐他汀后,OATP1B1*15单体型个体血浆药物浓度高于野生型OATP1B1*1a个体, 提示OATP1B1*15转运活性低于野生型[42]。当药物经OATP1B1转运入肝且经肝细胞内代谢酶代谢转化时, 其多态性对药物体内暴露特征影响较大, 可能需要进行多态性的筛查。除外源性药物外,OATP还参与胆红素等内源物质转运。临床研究发现,OATP1B1 A388G基因多态性与高胆红素血症患儿血清总胆红素水平密切相关[43]。
但Nakanishi等[44]认为, 由于OATP复杂的底物依赖性转运机制及其他因素的影响, 应用OATP多态性信息引起转运活性差异的体外数据预测OATP底物体内药动学行为的改变仍有一定困难。此外, 虽然OATP的单核苷酸多态性会影响药物等的转运, 但由于不同OATP亚型存在底物交叉, 其他亚型可代偿性减弱单核苷酸多态性的影响。
3.2 表观遗传调控DNA甲基化依赖的基因沉默是蛋白组织特异性表达的重要调节机制之一。基因启动子区域CpG岛的甲基化, 通过阻碍转录激活因子与启动子顺式作用单元结合或通过影响组蛋白乙酰化而引起局部染色质结构的改变等机制, 抑制相应基因的转录。基因甲基化与组蛋白乙酰化修饰参与了 不同亚型OATPs/Oatps的组织特异性分布。Oatp1b2仅存在于动物肝脏组织, 肝脏内可观察到Slco1b2基因启动子低甲基化, 而肾脏等无Oatp1b2表达的器官该基因启动子区域却存在广泛的甲基化[45]。此外,Oatp1a4、1a6和1c1的组织分布特征亦受表观遗传调控[46]。
OATP基因启动子区域甲基化修饰的改变还参与了某些肿瘤细胞系OATP表达谱的改变。研究发现,OATP2A1在结肠癌细胞表达水平降低, 应用去甲基化试剂或组蛋白乙酰化酶抑制剂后, 会恢复其蛋白表达[47]。同样,SLCO1B3基因启动子去甲基化处理后,OATP1B3在HepG2细胞中的表达水平提高18倍[48]。研究结果提示, 表观遗传学修饰对肿瘤细胞转运体表达的调控作用可能会影响底物药物的化疗效果。
4 小结自从第一个OATP被成功分离以来, 对其介导的内外源性物质转运机制的了解日益深入。充分认识各种因素对OATP活性和表达的调节作用, 有助于预测和减少基于转运蛋白的食物-药物及药物-药物相互作用导致的药效改变和不良反应的发生, 同时也为寻找肿瘤治疗的新靶标提供线索。
[1] | Muller F, Fromm MF. Transporter-mediated drug-drug interactions [J]. Pharmacogenomics, 2011, 12: 1017-1037. |
[2] | Abe T, Suzuki T, Unno M, et al. Thyroid hormone transporters: recent advances [J]. Trends Endocrinol Metab, 2002, 13: 215-220. |
[3] | Hagenbuch B, Meier PJ. The superfamily of organic anion transporting polypeptides [J]. Biochim Biophys Acta, 2003, 1609: 1-18. |
[4] | Hagenbuch B, Meier PJ. Organic anion transporting polypeptides of the OATP/SLC21 family: phylogenetic classification as OATP/SLCO superfamily, new nomenclature and molecular/functional properties [J]. Pflugers Arch, 2004, 447: 653-665. |
[5] | Svoboda M, Riha J, Wlcek K, et al. Organic anion transporting polypeptides (OATPs): regulation of expression and function [J]. Curr Drug Metab, 2011, 12: 139-153. |
[6] | Hagenbuch B, Gui C. Xenobiotic transporters of the human organic anion transporting polypeptides (OATP) family [J]. Xenobiotica, 2008, 38: 778-801. |
[7] | Lockhart AC, Harris E, Lafleur BJ, et al. Organic anion transporting polypeptide 1B3 (OATP1B3) is overexpressed in colorectal tumors and is a predictor of clinical outcome [J]. Clin Exp Gastroenterol, 2008, 1: 1-7. |
[8] | Maher JM, Slitt AL, Callaghan TN, et al. Alterations in transporter expression in liver, kidney, and duodenum after targeted disruption of the transcription factor HNF1alpha [J]. Biochem Pharmacol, 2006, 72: 512-522. |
[9] | Furihata T, Satoh T, Yamamoto N, et al. Hepatocyte nuclear factor 1 alpha is a factor responsible for the interindividual variation of OATP1B1 mRNA levels in adult Japanese livers [J]. Pharm Res, 2007, 24: 2327-2332. |
[10] | Campbell SD, de Morais SM, Xu JJ. Inhibition of human organic anion transporting polypeptide OATP1B1 as a mechanism of drug-induced hyperbilirubinemia [J]. Chem Biol Interact, 2004, 150: 179-187. |
[11] | Khurana V, Minocha M, Pal D, et al. Role of OATP-1B1 and/or OATP-1B3 in hepatic disposition of tyrosine kinase inhibitors [J]. Drug Metab Drug Interact, 2014, 29: 179-190. |
[12] | Sebastian K, Detro-Dassen S, Rinis N, et al. Characterization of SLCO5A1/OATP5A1, a solute carrier transport protein with non-classical function [J]. PLoS One, 2013, 8: e83257. |
[13] | Grube M, Kock K, Karner S, et al. Modification of OATP2B1-mediated transport by steroid hormones [J]. Mol Pharmacol, 2006, 70: 1735-1741. |
[14] | Koenen A, Kock K, Keiser M, et al. Steroid hormones specifically modify the activity of organic anion transporting polypeptides [J]. Eur J Pharm Sci, 2012, 47: 774-780. |
[15] | Cheng X, Maher J, Lu H, et al. Endocrine regulation of gender-divergent mouse organic anion-transporting polypeptide (Oatp) expression [J]. Mol Pharmacol, 2006, 70: 1291-1297. |
[16] | Wood M, Ananthanarayanan M, Jones B, et al. Hormonal regulation of hepatic organic anion transporting polypeptides [J]. Mol Pharmacol, 2005, 68: 218-225. |
[17] | Liedauer R, Svoboda M, Wlcek K, et al. Different expression patterns of organic anion transporting polypeptides in osteosarcomas, bone metastases and aneurysmal bone cysts [J]. Oncol Rep, 2009, 22: 1485-1492. |
[18] | Svoboda M, Wlcek K, Taferner B, et al. Expression of organic anion-transporting polypeptides 1B1 and 1B3 in ovarian cancer cells: relevance for paclitaxel transport [J]. Biomed Pharmacother, 2011, 65: 417-426. |
[19] | Arakawa H, Nakanishi T, Yanagihara C, et al. Enhanced expression of organic anion transporting polypeptides (OATPs) in androgen receptor-positive prostate cancer cells: possible role of OATP1A2 in adaptive cell growth under androgen-depleted conditions [J]. Biochem Pharmacol, 2012, 84: 1070-1077. |
[20] | Fisher CD, Lickteig AJ, Augustine LM, et al. Experimental non-alcoholic fatty liver disease results in decreased hepatic uptake transporter expression and function in rats [J]. Eur J Pharmacol, 2009, 613: 119-127. |
[21] | Le Vee M, Lecureur V, Stieger B, et al. Regulation of drug transporter expression in human hepatocytes exposed to the proinflammatory cytokines tumor necrosis factor-alpha or interleukin-6 [J]. Drug Metab Dispos, 2009, 37: 685-693. |
[22] | Le Vee M, Jouan E, Stieger B, et al. Regulation of drug transporter expression by oncostatin M in human hepatocytes [J]. Biochem Pharmacol, 2011, 82: 304-311. |
[23] | Le Vee M, Gripon P, Stieger B, et al. Down-regulation of organic anion transporter expression in human hepatocytes exposed to the proinflammatory cytokine interleukin 1beta [J]. Drug Metab Dispos, 2008, 36: 217-222. |
[24] | Kunze A, Huwyler J, Camenisch G, et al. Prediction of organic anion-transporting polypeptide 1B1- and 1B3-mediated hepatic uptake of statins based on transporter protein expression and activity data [J]. Drug Metab Dispos, 2014, 42: 1514-1521. |
[25] | Geier A, Dietrich CG, Voigt S, et al. Cytokine-dependent regulation of hepatic organic anion transporter gene transactivators in mouse liver [J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2005, 289: G831-G841. |
[26] | Tanaka Y, Chen C, Maher JM, et al. Kupffer cell-mediated downregulation of hepatic transporter expression in rat hepatic ischemia-reperfusion [J]. Transplantation, 2006, 82: 258-266. |
[27] | Pichette V, Leblond FA. Drug metabolism in chronic renal failure [J]. Curr Drug Metab, 2003, 4: 91-103. |
[28] | Naud J, Michaud J, Leblond FA, et al. Effects of chronic renal failure on liver drug transporters [J]. Drug Metab Dispos, 2008, 36: 124-128. |
[29] | Mandery K, Bujok K, Schmidt I, et al. Influence of the flavonoids apigenin, kaempferol, and quercetin on the function of organic anion transporting polypeptides 1A2 and 2B1 [J]. Biochem Pharmacol, 2010, 80: 1746-1753. |
[30] | Ogura J, Koizumi T, Segawa M, et al. Quercetin-3-rhamnoglucoside (rutin) stimulates transport of organic anion compounds mediated by organic anion transporting polypeptide 2B1 [J]. Biopharm Drug Dispos, 2014, 35: 173-182. |
[31] | Shirasaka Y, Shichiri M, Mori T, et al. Major active components in grapefruit, orange, and apple juices responsible for OATP2B1-mediated drug interactions [J]. J Pharm Sci, 2013, 102: 3418-3426. |
[32] | Rebello S, Zhao S, Hariry S, et al. Intestinal OATP1A2 inhibition as a potential mechanism for the effect of grapefruit juice on aliskiren pharmacokinetics in healthy subjects [J]. Eur J Clin Pharmacol, 2012, 68: 697-708. |
[33] | Dresser GK, Bailey DG, Leake BF, et al. Fruit juices inhibit organic anion transporting polypeptide-mediated drug uptake to decrease the oral availability of fexofenadine [J]. Clin Pharmacol Ther, 2002, 71: 11-20. |
[34] | Shirasaka Y, Suzuki K, Nakanishi T, et al. Differential effect of grapefruit juice on intestinal absorption of statins due to inhibition of organic anion transporting polypeptide and/or P-glycoprotein [J]. J Pharm Sci, 2011, 100: 3843-3853. |
[35] | Shirasaka Y, Kuraoka E, Spahn-Langguth H, et al. Species difference in the effect of grapefruit juice on intestinal absorption of talinolol between human and rat [J]. J Pharmacol Exp Ther, 2010, 332: 181-189. |
[36] | Molassiotis A, Fernadez-Ortega P, Pud D, et al. Use of complementary and alternative medicine in cancer patients: a European survey [J]. Ann Oncol, 2005, 16: 655-663. |
[37] | Fuchikami H, Satoh H, Tsujimoto M, et al. Effects of herbal extracts on the function of human organic anion-transporting polypeptide OATP-B [J]. Drug Metab Dispos, 2006, 34: 577-582. |
[38] | Qiang F, Lee BJ, Lee W, et al. Pharmacokinetic drug interaction between fexofenadine and fluvastatin mediated by organic anion-transporting polypeptides in rats [J]. Eur J Pharm Sci, 2009, 37: 413-417. |
[39] | Bruderer S, Aanismaa P, Homery MC, et al. Effect of cyclosporine and rifampin on the pharmacokinetics of macitentan, a tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist [J]. AAPS J, 2012, 14: 68-78. |
[40] | Zhan K, Yao J, Huang J, et al. Effect of X-ray irradiation on expression of organic anion transporting polypeptides [J]. Int J Radiat Biol, 2013, 89: 832-840. |
[41] | Maeda K, Sugiyama Y. Impact of genetic polymorphisms of transporters on the pharmacokinetic, pharmacodynamic and toxicological properties of anionic drugs [J]. Drug Metab Pharmacokinet, 2008, 23: 223-235. |
[42] | Nishizato Y, Ieiri I, Suzuki H, et al. Polymorphisms of OATP-C (SLC21A6) and OAT3 (SLC22A8) genes: consequences for pravastatin pharmacokinetics [J]. Clin Pharmacol Ther, 2003, 73: 554-565. |
[43] | Zhang HX, Zhao X, Yang Z, et al. OATP1B1 T521C/A388G is an important polymorphism gene related to neonatal hyperbilirubinemia [J]. Chin J Pediatr (中华儿科杂志), 2010, 48: 650-655. |
[44] | Nakanishi T, Tamai I. Genetic polymorphisms of OATP transporters and their impact on intestinal absorption and hepatic disposition of drugs [J]. Drug Metab Pharmacokinet, 2012, 27: 106-121. |
[45] | Imai S, Kikuchi R, Kusuhara H, et al. Analysis of DNA methylation and histone modification profiles of liver-specific transporters [J]. Mol Pharmacol, 2009, 75: 568-576. |
[46] | Imai S, Kikuchi R, Kusuhara H, et al. DNA methylation and histone modification profiles of mouse organic anion transporting polypeptides [J]. Drug Metab Dispos, 2013, 41: 72-78. |
[47] | Holla VR, Backlund MG, Yang P, et al. Regulation of prostaglandin transporters in colorectal neoplasia [J]. Cancer Prev Res, 2008, 1: 93-99. |
[48] | Ichihara S, Kikuchi R, Kusuhara H, et al. DNA methylation profiles of organic anion transporting polypeptide 1B3 in cancer cell lines [J]. Pharm Res, 2010, 27: 510-516. |