药学学报  2014, Vol. 49 Issue (11): 1528-1535   PDF    
中国患者人群中万古霉素的群体药代动力学研究及药效预测
何笑荣1,2, 刘志鹤2, 季双敏1, 刘滔滔3, 李良1, 周田彦1, 卢炜1     
1. 北京大学药学院, 北京 100191;
2. 北京医院药学部, 药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室, 北京 100730;
3. 广西医科大学第一附属医院, 广西 南宁 530021
摘要:应用非线性混合效应模型(NONMEM)研究建立中国老年患者万古霉素的群体药代动力学模型。数据为回顾性收集的稀疏数据, 采用两中心共260例患者, 其中男177例、女83例共计619个血药浓度数据建立模型。采用一室型模型进行数据拟合。两中心数据以引入一个协变量SID(研究中心标识码)的方式考察对模型的影响。最终模型为:CL=(θbase+θmax×(1-e(-θ1×CLCR)))×θAge(Age/72),V=θv×θAge(Age/72), 其中的协变量为CLCr和Age, 模型CL和V的群体典型值分别2.91 L·h-1, 54.76 L。最终模型用Bootstrap法和NPDE法进行模型的内部验证, 另外采用34例患者的68个血药浓度数据进行模型的外部验证。Bootstrap法1 000次重复抽样和拟合, 通过所得参数的中位数和95% 的置信区间判断模型的稳健性。NPDE法和外部数据验证评价模型预测能力。在万古霉素的药效学评价中, 用万古霉素群体药动学模型预测的患者清除率计算相应的AUC0-24 h值, 以AUC0-24 h与MIC比值大于等于400作为临床有效治疗的指标来判断患者使用万古霉素的合理性。结果显示: 部分患者依常规给药时低于理想临床治疗剂量。本研究通过万古霉素的群体药动学模型结合患者的MIC、Age、CLCr及AUC0-24 h/MIC之间的关系来预测万古霉素的合理给药剂量, 为患者万古霉素的个体化给药提供参考。
关键词万古霉素     群体药代动力学模型     中国患者     药效学    
Population pharmacokinetics of vancomycin and prediction of pharmacodynamics in the Chinese people
HE Xiao-rong1,2, LIU Zhi-he2, JI Shuang-min1, LIU Tao-tao3, LI Liang1, ZHOU Tian-yan1, LU Wei1     
1. School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China;
2. Department of Pharmacy, Beijing Hospital, Beijing Key Laboratory of Drug Clinical Risk and Personalized Medication Evaluation, Beijing 100730, China;
3. The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning, 530021, China
Abstract: Population pharmacokinetics of vancomycin(VAN)in the Chinese patients was described by using nonlinear mixed-effects modeling(NONMEM). 619 VAN serum concentrations data from 260 patients including 177 males and 83 females were collected separately from two centers. A one-compartment model was used to describe this sparse data. No significant difference was observed between two center datasets by introducing SID covariate. The final model was as CL=(θbase+θmax×(1-e(-θ1×CLCR)))×θAge(Age/72) and V=θv×θAge(Age/72). The creatinine clearance(CLCr)and Age were identified as the most significant covariate in the final model. Typical values of clearance(CL)and volume of distribution(V)in the final model were 2.91 L·h-1 and 54.76 L, respectively. Internal model validation by Bootstrap and NPDE were performed to evaluate the robustness and prediction of the final model. The median and 95% confidence intervals for the final model parameters were based on 1000 Bootstraps. External model evaluation was conducted using an independent dataset that consisted of 34 patients to predict model performance. Pharmacodynamic assessment for VAN by AUC0-24 h to MIC ratios of over 400 was considered to be the best to predict treatment outcomes for patients. AUC0-24 h was calculated by clearance based on the above population model. The results indicate that the conventional dosing regimen probably being suboptimal concentrations in aged patients. The approach via population pharmacokinetic of VAN combined with the relationship of MIC, Age, CLCr and AUC0-24 h/MIC can predict the rational dose for attaining efficacy.
Key words: vancomycin     population pharmacokinetics     Chinese patient     pharmacodynamic    

万古霉素是糖肽类抗菌药物,临床用于治疗耐甲氧西林葡萄球菌 (methicillin resistant Staphylococcus aureus,MRSA) 所致各种严重感染的一线药物。近 年来,随着万古霉素在临床的大量应用,已有文献报道万古霉素对金葡菌的MIC值出现了高漂现象[1,2],随着MIC值的增高,异质性万古霉素中介金葡菌(heterogeneous vancomycin-intermediate resistant Staphylococcus aureus,hVISA) 的检出率也逐渐上升,造成临床治疗失败[3]

万古霉素为时间依赖性抗生素,主要经肾脏以原形药物消除[4]。因此,患者的清除率与其肾功能具有较大的相关性。老年患者随着年龄的增长,其肾小球滤过率、肾血流量呈下降趋势,万古霉素的药动学参数易受到影响[5]。临床上常规治疗容易造成万古霉素使用不合理。

目前,万古霉素在临床常采用列线图 (Nomogram) 法、经验治疗法及2009年美国感染学会 (IDSA)、美国卫生系统药师学会 (ASHP) 和感染病学药师学会 (SIDP) 共同制订的万古霉素监测指南[6](下称指南),其中,指南推荐在儿童、肥胖、肿瘤、重症感染等患者使用万古霉素时采用常规需监测的方法检测稳态谷浓度,以调整剂量,进行个体化给药。但因万古霉素体内代谢复杂,个体差异较大,许多因素和病理生理状况可能影响万古霉素的浓度变化,使得儿童、老年人及肾功能损伤等患者群体易出现剂量不合理[4]。一方面,万古霉素剂量暴露不足影响临床疗效,同时也易产生耐药性[7],另一方面浓度过高增加患者发生肾毒性和耳毒性不良反应的概率[8,9,10]

群体药物动力学 (population pharmacokinetics,PopPK) 可以用来定量研究影响药物体内过程的各种可能因素,针对万古霉素的研究,PopPK可将影响该药体内处置过程的一些变异性因素模型化,定量地考察这些变异因素对万古霉素药代动力学参数的影响,研究药物治疗的最佳剂量,指导万古霉素的个体化给药,减少细菌耐药性和药物不良反应的发生。

目前,用模型和仿真的方法评价万古霉素的文献很多[11,12,13,14],主要是国外针对成年人、儿童和新生儿的研究,对老年人尤其是中国老年患者人群研究较少。本研究采用大量中国成年患者临床常规治疗药 物监测的万古霉素血药浓度数据,结合患者个体生物学资料,考察体重 (WT)、年龄 (Age)、肌酐清除率 (CLCr) 等协变量,建立了万古霉素在中国老年患者人群中的群体药代动力学模型,用内部验证和外部验证法进行模型评价,并用数据中临床诊断肺部感染且有MIC信息的数据,根据患者万古霉素的给药剂量和所建模型预测的患者清除率计算AUC值,用AUC0-24 h/MIC比值来评价分析万古霉素临床用药的合理性。

材料与方法 数据来源

研究所用数据为回顾性分析数据,包括卫生部北京医院2005年1月至2013年12月以及广西医科大学第一附属医院2007年4月至2010年6月共260例患者的数据,并使用34例患者血药浓度数据进行外部验证。所收集到的数据均为达稳态后进行万古霉素治疗药物浓度监测数据。其中对进行肾透析和肾功能衰竭患者以及使用去甲万古霉素患者进行了排除; 两中心数据均经医院伦理委员会的批准。患者的病理生理学特征信息是万古霉素治疗期间的信息。

万古霉素 (给药剂量分别为250、500、750及 1 000 mg) 均为静脉滴注1 h给药,在静脉滴注结束后0.5或1 h (Cmax) 或下次给药前或给药前0.5 h进行血样的采集。万古霉素的血药浓度通过TDx-FLx分析系统荧光偏振免疫法测定。分析方法定量下限为2.0 mg·L-1,定量范围内 (7~75 mg·L-1),日内和日间变异 < 4%。低于定量下限浓度不在研究范围内。

数据分析软件 NONMEM软件(version Ⅶ,level 1.0,ICON development solutions,MD,USA) 建立模型和仿真; Perl-speak-NONMEM (PsN,version 3.4.2)[15]用于模型验证。一级条件估算方法 (First- Order Conditional Estimation Method with Interaction option,FOCE-I) 用于计算药动学参数[16]。最终基础模型采用“ADVAN 1 TRANS2”子模块用于描述药物浓度与时间关系。R软件 (version 2.12.0) 用于完成统计学检验及作图。

结构模型

研究万古霉素数据为临床回顾性稀疏数据,大部分为稳态谷浓度和部分为峰浓度,难以计算结构复杂的模型,因此,基础模型采用一室模型。结构模型根据所收集数据以老年患者居多肌酐 清除率变化范围较大的特点,采用指数模型描写清除率 (CL) 和肌酐清除率 (CLCr) 之间的关系,其中θbase是CL的基础值,θmax是CL随肌酐清除率改变 的最大值,θ1是CL随肌酐清除率变化的常数。见公式1。

随机效应模型[17] 在描述结构模型参数个体间随机变异时,假设它是符合对数的正态分布,采用指数模型描述 (公式2)。

式中Pj是由模型预测的第j个体的PK参数,是相应参数的群体典型值,ηi是均数为0,变异为ω2的随机变异。

观测值C和模型预测值C²的关系以公式3表示。

式中的ij分别表示万古霉素血药浓度的时间和个体序号,εij是均数为0,变异为σ2的随机变异。研究中残留误差分别尝试了加合型,比例型以及混合型误差模型。

协变量的评价

本研究数据来自两个中心,为防止不同中心数据的差异对模型的影响,引入不同组别 (SID) 作为协变量,考察不同中心数据对模型的影响。因数据中有一部分数据患者的生化指标信息和身高数据缺失,故在协变量评价中主要考察SID、Age、WT、CLCr和性别 (Gender) 对模型的影响。在确定协变量的过程中,采用逐步加入法,即加入协变量后的模型与原模型比较目标函数值 (OFV) 降低应大于3.84 (卡方分布,P < 0.05,自由度为1); 后退剔除过程中,减少模型中协变量后模型与原模型比较OFV值降低应大于6.63 (卡方分布,P < 0.01,自由度为1) 后最终保留在模型中的协变量。

模型的验证 模型验证包括内部验证和外部验证。内部验证采用自助取样法 (Bootstrap),可视化检验 (visual predictive check,VPC) 和正态化预测分布误差 (normalized predictive distribution error,NPDE)。由于本研究为万古霉素临床血药浓度检测的稀疏数据,数据中患者在给药时间、采血时间、给药剂量和次数等因素上均存在较大差异,且数据大部分为谷浓度数据,不适合用VPC评价,因此,采用Bootstrap法和NPDE法对模型进行内部验证。

外部验证采用非建模数据进行模型验证。用模型预测的浓度 (Cpred) 和观测的血药浓度 (Cobs) 代入公式4、5计算平均预测误差 (mean prediction error,MPE) 和均平方根预测误差 (root mean square prediction error,RMSE),用平均偏差 (MPE) 和精密度 (RMSE) 来评价最终模型预测能力[18]

临床疗效评价 抗菌药物的临床疗效与体内药物浓度,靶部位的浓度及病原体的敏感性密切相关。目前,万古霉素的体外药效学研究及体内回顾性分析研究显示: 对金葡菌感染引起的复杂感染AUC0-24 h/ MIC≥400是获得理想临床效果,减少耐药菌株产生治疗的公认标准[6,19]。本研究将收集数据中诊断为肺部感染,且是金葡菌感染 (包括MRSA感染) 患者中有精确MIC数据的65例患者数据,用患者使用万 古霉素日剂量与用最终模型估算的万古霉素清除 率比值计算患者万古霉素AUC0-24 h,用AUC0-24 h与MIC的比值,评价其临床疗效。其中MIC值的报告按微生物临床检验的金标准 (Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI) 规定测定。

结果 1 患者的数据特征

患者数据来自临床血药浓度监测的稀疏数据,260例患者的619个血药浓度数据用于模型建立,其中,谷浓度372个,峰浓度245个; 34例患者的68个血药浓度数据用于模型外部验证,Age和CLCr分别是 (76.79 ± 11.18) y和 (85.9 ± 40.37) mL·min-1。建模患者人口统计学和生理生化指标和万古霉素浓度数据见表 1

Table 1 Patient demographic and vancomycin concentration datasets in model building. *Creatinine clearance was calculated using the Cockcroft-Gault equation: (140-age in years) × (weight in kg) × (0.85 if female) / (0.818 × serum creatinine in μmol·L-1)
2 药动学模型 2.1 协变量筛选

在万古霉素协变量筛选过程中,分别考察了CL与Gender、SID、WT、AGE的关系见图 1。从图 1中可见Gender对万古霉素的CL几乎无影响,SID和WT对万古霉素的CL影响不大,Age明显影响万古霉素的清除。

Figure 1 Gender,SID,WT and Age against clearance of vancomycin from the base model

用向前递进法和向后剔除法进一步筛选协变量,将Age这个协变量加入到CL的模型中OFV (-19) 减少大于10.83 (P < 0.001); 用向后剔除法将Age从模型中剔出后OFV (25) 增加大于10.83 (P < 0.001),说明Age应保留在万古霉素清除率的模型中; 因研究人群多数为老年患者,故应考察Age对万古霉素分布容积的影响,分别用向前递进OFV (-10) 减少大于7.88 (P < 0.005) 和向后剔除OFV (9.5) 增加大于7.88 (P < 0.005),最终将Age这个协变量保留在万古霉素分布容积的模型中。

2.2 最终模型

采用一室模型描述万古霉素的药动学特征,最终模型清除率和表观分布体积的群体典型值分别为2.91 L·h-1和54.76 L,最终模型为CL =,其中CLCr和Age作为有影响的协变量。最终模型参数的群体典型值及参数变异估计值见表 2

Table 2 Population pharmacokinetic parameters of vancomycin estimated from the final model and Bootstrap validation. CLCr: Creatinine clearance; θbase: Basic value of clearance; θmax: Maximum change of clearance; θ1: Influence constant from creatinine clearance for clearance; V: Volumes of distribution; ω: Inter- individual variability; CI: Confidence intervals
3 模型评价 3.1 内部验证

本研究采用Bootstrap法和NPDE法进行模型的内部验证。Bootstrap用于验证模型的稳健性,验证过程对稀疏数据进行重复采样1 000次所产生的数据文件进行模型化,得到每个数据集的药动学参数,计算药动学参数的中位数和95% 置信区间,结果见表 2。结果显示,Bootstrap结果中药动学参数的中位值与需验证模型的参数值较为接近,模型较稳定。从图 2最终模型的诊断图可见: 观测值 (OBS) 对群体预测值 (PRED) 和观测值对个体预测值 (IPRED) 作图均匀地分布在y = x两侧,条件加权残差 (CWRES) 分布在 ± 4之间,且均匀地分布在X坐标轴两侧,趋势线和拟合线在万古霉素临床检测浓度相对集中的位置重合性较好,表明模型拟合得较为理想。

Figure 2 Diagnostic plots for the final pharmacokinetic model. Population predicted concentration versus observed concentration (upper left); Individual predicted concentration versus observed concentration (upper right); Conditional weighted residuals (CWRES) versus population predicted concentration (lower left); CWRES versus time after first dose of vancomycin (lower right)

用NPDE进行可视化检验,包括: ① NPDE-标准正态分布的Q-Q图; ② NPDE直方图; ③ NPDE对自变量作图; ④ NPDE对预测得到的因变量作图。结果见图 3。从图 3 Q-Q散点图可见: 点分布在趋势线上或均匀分布在趋势线两边; NPDE的正态分布图: 图呈正态分布; NPDE与X坐标轴: 散点大致均匀分布在y = 0两侧; NPDE与预测值Y坐标轴,散点大致均匀地分布在y = 0两侧。上述结果说明模型通过验证,模型具有良好的预测性。

Figure 3 Quantile-quantile plot of NPDE versus the expected standard normal distribution (upper left). Histogram of NPDE with the density of the standard normal distribution overlayed (upper right). Scatter plot of NPDE versus observed X (lower left). Scatterplot of NPDE versus Y pred (lower right). NPDE,normalized predictive distribution error

根据NPDE对预测偏差进行标准正态化处理后服从标准正态分布的特点,计算NPDE的均值、方差、偏度和峰度,结果NPDE的均值为0.129 3,方差为0.679 2,偏度为 -0.352 1,峰度值0.786,将其与正态分布进行比较结果见图 3 (右上),表明模型结果总体比较接近于正态分布。

3.2 外部验证

用34例患者的68个血药浓度数据作为外部数据验证模型的预测性。药动学模型参数为所建最终模型参数。 用NONMEMTM的“Simulation”模块仿真观测点浓度 (Cpred),根据仿真浓度和实际检测血药浓度 (Cobs) 计算平均预测误差 (MPE) 和均方根误差 (RMSE),结果分别为 -0.54、9.19 mg·L-1,均低于文献[14]报道MPE (-1.43 mg·L-1)和RMSE (12.28 mg·L-1),预测误差结果呈正态分布 (图 4),说明模型具有较好的预测性。

Figure 4 Distribution of the prediction error
4 药效学评价

万古霉素是具有时间依赖性和较长抗生素后 效应的抗菌药物。在万古霉素临床疗效分析中,药时曲线下面积 (AUC) 和最小抑菌浓度 (MIC) 的比值 (AUC0-24 h/MIC) 大于等于400是目前治疗金葡菌引起的复杂感染如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性肺炎的重要疗效参数[6,20,21]。据此,本研究将数据中肺部感染且查明有精确MIC检测结果的数据,计算AUC0-24 h/MIC比值,结果分别为AUC0-24 h/ MIC < 400共32例约占48%,AUC0-24 h/ MIC ≥ 400共33例约占52%,其中AUC0-24 h/MIC在125~350之间占38%,结果见图 5,由图 5可见部分患者使用万古霉素可能存在剂量不合理的问题,为帮助临床合理使用万古霉素,作者用上述所建万古霉素的群体药动学模型,结合患者的年龄信息及所检测的CLCr和MIC结果,用公式6计算不同年龄和CLCr区间万古霉素个体给药剂量。CLCr的范围为7.39~285.5 mL·min-1,年龄的范围为18~99岁。

Figure 5 The histogram of distribution of AUC/MIC
讨论

万古霉素的全量药代动力学研究结果表明,万古霉素静滴时呈二室模型。因本研究数据为临床治 疗药物监测 (TDM) 的稀疏数据,稳态谷浓度数据占60%,峰浓度数据占38%,故仅适用于建一室模型。对于成年人万古霉素群体药动学模型研究的文献报道[22,23,24]是按CLCr正常与否的分段函数,拐点是根据临床上CLCr正常值80或85 mL·min-1。因CLCr和Age存在一定的相关性,老年患者随着年龄的增长,其肾小球滤过率、肾血流量呈下降趋势,因此,在临床治疗过程中可将老年患者按肾功能减退看待; 但一般老年患者万古霉素治疗周期相对较长,肾功能变化较大,用指数模型将不同肾功能整合到一个模型公式中能更好反映万古霉素清除率的变化[25]

在模型的协变量筛选过程中,分别考察了Gender、Age、WT、CLCr和SID等5个协变量,结果协变量Gender、WT和SID加入模型中,对OFV影响不大,dOFV均小于3.84,未引入模型中; 万古霉素主要经肾脏代谢,CLCr是影响万古霉素清除的重要参数,是模型中的重要的协变量。对老年患者将Age这个协变量引入模型中结果明显影响OFV值,不仅影响万古霉素的CL,同时也影响万古霉素的分布容积,这与老年患者年龄因素的变化包含更多的含义有关,如患者体内生理生化指标的变化可能影响万古霉素的体内分布和清除等。这一结果与文献[24]报道年龄对万古霉素的体内消除过程有影响及Sanchez等[12]学者用141位患者万古霉素血药浓度所建的二室模型中有Age作为协变量所得出结论一致。因此,将年龄因素作为一个协变量引入模型中能更客观反映不同年龄万古霉素的体内分布及清除率的变化。

本研究的创新点是在建模过程中将两中心数据通过引入一个SID协变量的方式探讨合并两中心数据的可能性。结果两中心数据间组间没有显著差异。分析可能是万古霉素数据的检测方法、仪器及万古霉素的质控均是来自同一厂家,检测人群大部分趋于正常体重数据和疾病相近有关,这为今后开展万古霉素多中心数据的群体药代动力学研究提供参考。

最终模型药动学参数群体典型值是用患者肌酐清除率的中位值67.11 mL·min-1代入模型中,结果万古霉素CL为2.91 L·h-1,将67.11 mL·min-1代入文献报道的模型中,CL的群体典型值分别为2.42 L·h-1[12],2.95 L·h-1[14],2.52 L·h-1[26],3.21 L·h-1[27],结果万 古霉素CL与文献[14]基本一致,分析原因与患者数 据的分布相近有关。表观分布容积的群体典型值为54.76 L,介于文献报道表观分布容积典型值43.72~60.7 L之间,它主要受患者的疾病类型和感染程度和年龄的影响。

从万古霉素药效学评价结果可见: 按万古霉素 的疗效判定标准,大约48% 万古霉素治疗方案给药剂量不足 (AUC0-24 h/MIC < 400),低浓度容易造成临 床治疗失败,且患者存在产生中介hVISA的风险。在Jung等[28]对2009~2012年MRSA感染患者AUC0-24 h/ MIC比值的临床结果回顾性研究显示: AUC0-24 h/MIC是万古霉素治疗失败的独立危险因素。因此,要实现万古霉素的合理使用,需要综合考虑感染的类型、万古霉素给药剂量 (Doses)、AUC0-24 h/MIC和MIC三个要素。其中MIC是制定临床给药方案中非常重要的参数,MIC结果的准确与否直接影响临床给药剂量的准确合理。目前MIC的临床报告采用微生物实验 室通用标准 (CLSI) 报告万古霉素MIC结果。多数采用折返点 (目前万古霉素敏感的折返点为2 mg·L-1),仅报出敏感,结果欠精准,容易造成临床使用万古 霉素时患者AUC0-24 h与MIC比值结果低于理想范 围,即若MIC为0.5 mg·L-1,很容易达标,但对高于1 mg·L-1,需要成倍增加剂量。因此,较准确且更细化的报道MIC结果,是临床合理选择万古霉素剂量的必要条件。

总之,通过群体药代动力学模型预测个体万古霉素给药剂量,可以帮助临床更合理地使用万古霉素,减少其耐药性和不良反应发生。

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