2. 农业部动物疫病病原生物学重点实验室东北科学观测实验站, 哈尔滨 150030
, CAI Limeng1, LI Zhuoran1, WANG Xueying1, XIE Weichun1, KUANG Hongdi1, LI Jiaxuan1,2, CUI Wen1,2, JIANG Yanping1,2, LI Yijing1,2, SHAN Zhifu1,2
, TANG Lijie1,2
2. Northeast Scientific Inspection Observation Station, Key Laboratory of Animal Pathogen Biology of Ministry of Agriculture, Harbin 150030, China
肠道免疫细胞由于持续接触不同的外源抗原和多种多样的代谢物，面临着检测和清除有害病原微生物、调节肠道代谢物、维持肠道稳态的挑战[1]，因此，肠道内连接免疫细胞和其他成分的网络的平衡对肠道稳态乃至机体健康极为重要[2]。这种平衡一旦被打破可诱发肠道多种慢性炎症性疾病，如炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)[3]。
胆汁酸(bile acids，BAs)是一种特殊的甾体分子家族，由宿主与其肠道菌群协作产生，哺乳动物体内有两大类BAs：初级胆汁酸和次级胆汁酸。初级胆汁酸(primary bile acids，PBAs)是在肝中由胆固醇侧链分解产生的，然后通过胆道系统运输，并在营养物质流动的情况下释放到肠道。在肠道中，初级胆汁酸被微生物群利用分解，产生一系列被称为次级胆汁酸(secondary bile acids，SBAs)的类固醇分子[4]。SBAs通过与其受体的相互作用和信号通路调节肠黏膜免疫稳态和炎症反应。其受体包括细胞表面和核BAs受体。分别是细胞膜G蛋白胆汁酸偶联受体5(G protein bile acid-coupled receptor 5，GPBAR1，也被称为TGR5)、核受体法尼类X受体(farnesoid X receptor，FXR)、核受体-孕烷X受体(pregnane X receptor，PXR)、维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)、雄甾烷受体(constitutive androstane receptor，CAR)，这些受体在实质和造血区广泛表达，特别是在胃肠道内，并以不同的亲和力结合不同BAs[5]。其中FXR和TGR5被认为是专用的BAs受体，它们与BAs以高亲和力结合并转导一系列代谢和抗炎信号通路，而PXR、VDR和CAR则作为非特异性BAs“传感器”[6]。
BAs被认为是由肝产生的简单乳化剂，以促进肠腔中膳食脂肪的吸收和清除。最近的研究表明，BAs也是多效性的激素样信号代谢物，通过与生殖细胞编码的细胞受体和肠腔细菌直接相互作用，调节黏膜稳态和炎症。由于其固有的抑菌活性，BAs在肠道中抑制微生物定殖，但也被肠道内的许多共生细菌代谢[7]。
1 BAs与肠道菌群BAs与肠道菌群的紧密联系是众所周知的。肠道菌群是一个复杂而密集的生态系统，机体大肠中的细菌质量可达几百克，其中大部分为专性厌氧菌，少量为兼性厌氧菌和酵母菌[8]。动物小肠含有许多消化酶、胆汁酸等抑菌的消化液，主要菌群包括乳酸杆菌、肠球菌、链球菌等；盲肠主要菌群包括严格厌氧的拟杆菌、梭菌IV群等；结肠含营养素，食糜流速缓慢，有利于菌群大量繁殖，细菌的数目和组成与盲肠相近，但是细菌总数要比盲肠多[8]。
肠道微生物的种类和数量除受饮食、药物和年龄等因素影响外，机体器官对肠道菌群的影响已得到证实。如Kakiyama等[9]研究表明，微生物群的组成与肝硬化和肝组织产生的胆汁酸谱有关，肠道菌群的状态可以指示肝功能的状态。BAs也与肠道菌群的功能密切相关。首先，肠道菌群有助于PBAs的形成。其次，BAs本身具有抗菌活性，抑制致病菌群(如金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌)的生长。抗菌活性与BAs的洗涤性能有关，特别是在未共轭(游离胆汁酸)形式下[10]。体内研究表明，肠道内BAs结合物(如结合甘氨酸或牛磺酸)减少也会导致细菌生长增加[11]。BAs的结合物后来被证明是FXR的配体，FXR被激活后会导致一氧化氮的合成，抑制细菌生长[12]。有研究证明，含有7α-羟基化酶的肠道细菌负责将PBAs转化为SBAs，并合成脯氨酸和色氨酸类抗生素，抑制致病性微生物群的生长[13]。
2 BAs代谢胆汁酸曾经仅以促进膳食脂质(即脂质、胆固醇和脂溶性维生素)被小肠吸收而为人所知，现在人们认为它还具有调节分子的功能。机体肝组织每天合成约200~600 mg的胆汁酸并排泄到粪便中[7]。肝清除胆固醇的主要方式就是肝细胞利用胆固醇通过多个步骤合成BAs(PBAs和SBAs)，PBAs主要含有胆酸(cholic acid，CA)(三羟基化胆汁酸)和鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid，CDCA)(二羟基化胆汁酸)，小鼠可以额外产生多酚酸(muricholic acid，MCA)，包括α-MCA和β-MCA[14]。PBAs的合成过程有两条途径，一条是发挥主要作用的经典途径，另一条是替代途径，以及在细胞色素P450(recombinant cytochrome P450，CYPs)家族成员7A1(CYP7A1)、CYP8B1、CYP7B1和CYP27A1等酶的参与下，肝细胞来调节胆固醇的代谢。其中，肝细胞内质网中的CYP7A1是经典途径中关键的限速酶[15]。
在肝中，CA和CDCA在氨基酸N-酰基转移酶(BAAT)的催化下与甘氨酸(Glycin)或牛磺酸(Taurin)酰胺化形成结合胆盐(即初级结合胆汁酸，结合胆汁酸可减少在肠运输中被肠上皮吸收)使其能够主动运输到胆管并储存在胆囊中[16]。然而，最近的研究也表明，肠道微生物群，如梭状芽孢杆菌，具有将PBAs与苯丙氨酸、亮氨酸和酪氨酸结合的能力[16]。进食期间，暂时储存在胆囊中的胆盐经胆盐输出泵进入肠道，主要在回肠被特异性根茎钠依赖性胆汁酸转运蛋白(apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT)被动吸收到达肠上皮细胞(intestinal epithelial cells，IECs)，与回肠胆汁酸结合蛋白(ileal bile acid binding protein，IBABP)结合后转运至基底膜外侧，再被有机溶质α/β异源二聚体(organic solute transporter alpha-beta，OST α/β)输出进入门静脉，重新返回到达肝组织，这种代谢循环被称为“胆汁酸肠肝循环”[17]，如图 1。胆汁酸肠肝循环的生理意义是：1)通过负反馈调节BAs的从头合成；2)吸收和运输胆固醇、脂肪和营养物质到肝，再分配到其他组织/器官[18]。
不参与“胆汁酸肠肝循环”的结合胆盐作为肠道微生物群代谢的底物，并构成体内胆固醇排泄的关键途径，在结肠中则被分泌胆盐水解酶(bile salt hydrolase，BSH)的细菌(厚壁菌门及真杆菌门等)脱酰胺，解聚牛磺酸和甘氨酸成游离BAs，进一步由细菌7α-去羟基化酶(真杆菌表达)脱羟基，导致产生最初游离的、未结合的CA和CDCA，随后通过外聚体化和去羟基化反应产生次级BAs，包括脱氧胆酸(deoxycholic acid，DCA，CA的7α-去羟基化产物)和石胆酸(lithocholic acid，LCA，CDCA的7α-去羟基化产物)及其与Glycin和Taurin结合物次级结合BAs(G/TDCA、G/TLCA)[19]。次级BAs DCA和LCA可以在结肠中被肠道微生物的各种脱氢和差向异构反应进一步修饰成不同的衍生物，即各种亚型，如7-氧代CA(7-oxoCA)、7-氧代CDCA(7-oxoCDCA)、12-氧代CA(12-oxoCA)、12-酮石胆酸(12-KetoDCA)、12-氧代DCA(12-oxoDCA)[20]。也存在多种形式的LCA衍生物，如异LCA(iso-LCA)、异丙基LCA(isoalloLCA)、3-氧代-LCA(3-oxoLCA)和3-氧代异LCA(3-oxoisoLCA)[21]。在LCA和DCA之后，iso-LCA是健康个体盲肠内容物中含量最丰富的SBA[22]。另外少部分SBAs会在结肠被动吸收参与“胆汁酸肠肝循环”，其余随粪便排出[19, 23]，如图 1。
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在肝中，胆固醇通过经典途径和替代途径两种方式进行代谢，其中CYP7A1为限速酶。然后与甘氨酸(Glycin)和牛磺酸(Taurin)结合，形成盐暂时储存在胆囊中。在进食期间，胆盐通过胆盐输出泵随胆汁排入肠道。在回肠中，大部分结合胆盐被特异性根茎钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)吸收，与胆汁酸结合蛋白(IBABP)结合，并通过有机溶质α/β异构体(OSTα/β)输出到门静脉，运输到肝(肠肝循环)。回肠中未参与“肠肝循环”的胆盐继续运输到结肠，在结肠细菌BSH脱酰胺和细菌7α-脱羟基酶的作用下形成次级胆汁酸(LCA、DCA)。部分次级胆汁酸也会参与“肠肝循环”，其余则随粪便排出。CA. 胆酸；CDCA. 鹅去氧胆酸 In the liver, cholesterol is metabolized by both the classical and alternative pathways, with CYP7A1 being the rate-limiting enzyme. It then combines with glycine and taurine to form salts and temporarily stored in the gallbladder. During feeding, bile salts are excreted into the intestine along with bile via the bile salt efflux pump. In the ileum, most of the bound bile salts are absorbed by the apical sodium-dependent bile acid transporter (ASBT), bound to the ileal bile acid binding protein (IBABP), and exported to the portal vein for transporting to the liver via the organic solute α/β heterodimer (OSTα/β) (enterohepatic cycle). Bile salts in the ileum that do not participate in the enterohepatic cycle continue to be transported to the colon, where they form secondary bile acids (LCA, DCA) by the action of colonic bacterial BSH deamidation and bacterial 7α-dehydroxylase, some of which also participate in the enterohepatic cycle, and the rest are eliminated in the feces. CA. Cholic acid; CDCA. Chenodeoxycholic acid 图 1 胆汁酸的生物合成与循环 Fig. 1 Biosynthesis and circulation of bile acids |
PBAs(CDCA和CA)和SBAs(DCA和LCA)及其Glycin和Taurin缀合物作为信号分子，通过激活各种胆汁酸受体来发挥各种调节功能[24]。SBAs及其受体中两个最具特征的成员膜表面受体TGR5和核受体FXR在调节肠道免疫和稳态中发挥重要作用[25-26]。
3.1 TGR5TGR5是2002年发现的一种SBAs高亲和力膜受体，属于G蛋白偶联受体(GPCR)超家族[27]。TGR5在动物体内广泛表达，如心、骨骼肌、肝、小肠和外周血白细胞等，该受体可根据亲和力大小被LCA、DCA、CDCA和CA激活，即LCA和DCA为其高亲和力配体[27-28]。由于TGR5在肠内神经元中表达，其在调节肠运动中发挥关键作用，有体内试验结果发现，TGR5受体的缺失会导致肠上皮紧密连接结构破坏，从而影响肠运动[24, 29]。作为BAs的膜结合受体，TGR5具有多种生物学功能，如在葡萄糖代谢、脂肪代谢、抗炎免疫调节等方面具有重要作用。在糖代谢方面，Makki等[30]在高糖饮食小鼠日粮中添加可溶性膳食纤维低聚果糖，研究其是否通过调节小鼠SBAs的细菌转化来改善糖代谢，结果发现，低聚果糖对SBAs的影响是通过肠道微生物群介导的，并且需要功能性TGR5信号传导来减少体重增加和改善葡萄糖代谢。在脂肪代谢方面，当TGR5被激活时，细胞外的信号通过蛋白激酶B(AKT)向哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物(mTORC1，与代谢有关，直接参与脂肪代谢)传递，mTORC1进一步磷酸化4E结合蛋白1(4E-binding protein 1，4E-BP1)，影响基因翻译水平，从而促进脂肪代谢[31]。在抗炎免疫调节方面，TGR5通过一系列信号通路，如巨噬细胞中，TGR5激活通过AKT-mTOR信号通路降低趋化因子的表达、抑制NF-κB家族成员P65的核移位和IκBα的磷酸化和增加第二信使cAMP的含量，使蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)磷酸化来发挥抗炎作用；在癌细胞中，TGR5激活可以抑制STAT3的磷酸化反应，从而降低TNF-α诱导的炎症因子的表达，因此TGR5受体在癌症治疗中将发挥重要作用[31-34]。
3.2 FXRFXR是最早由Forman在1995年发现的一种具有配体依赖性的核受体，其转录因子在细胞核中，与信号分子和转录系统间有密切关系，FXR主要表达于肠上皮细胞、肝细胞和肠内皮细胞中[7]。FXR属于激素核受体超家族的一员，具有典型的核受体结构。FXR可被内源性CDCA>DCA>LCA>CA激活(亲和力依次降低)[35]。除了抑制ASBT的表达和促进IBABP和OST α/β的表达以加强有效的BAs在细胞间输出外，FXR的激活在肠道炎症期间通常会降低，这对黏膜免疫稳态至关重要[36-37]。在一些小鼠结肠炎模型中，使用FXR激动剂治疗后，黏膜炎症减少，而在FXR缺陷小鼠中黏膜炎症增加；促炎细胞因子(如IL-1β、IL-6)和趋化因子(如CCL2)在用FXR激动剂治疗的小鼠结肠炎中被发现减少[38]。此外SBAs通过活化肠上皮细胞中的核受体FXR，使其再循环并激活成纤维细胞生长因子19(fibroblast growth factor 19，FGF19)，FGF19可以通过JNK/ERK途径与FGF受体4结合，抑制限速酶CYP7A1的活性，进而降低肝组织中BAs的合成[39]。SBAs还通过FXR调节动物机体胆固醇含量和脂类代谢，改善高脂动物高胆固醇血症[40]。最后，BAs依赖的FXR激活也直接反式激活糖皮质激素受体的表达，糖皮质激素受体是一种被广泛认可的皮质类固醇抗炎受体，该受体的激活可以有效治疗IBD[41]。
3.3 PXR、VDR和CARFXR和TGR5除了与BAs信号结合后具有抗炎功能外，高浓度的BAs则具有强大的细胞毒和促炎作用。因此，哺乳动物还含有至少3种额外的核受体PXR、VDR和CAR作为低亲和力的BAs“传感器”，从而保护组织免受BAs的损伤[42]。与FXR和TGR5不同的是，这些核受体由食物和细菌衍生的代谢物激活，同样可以影响黏膜免疫和稳态[42]。
PXR选择性结合LCA，已成为稳态条件下IECs功能的内在调节因子[43]。据研究，在PXR敲除小鼠中，小肠炎症和NF-κB靶基因(包括IL-1β、TNF和iNOS)的上皮表达增加、肠道绒毛高度和隐窝深度比值降低以及中性粒细胞浸润增加[44]。LCA依赖的PXR激活已被证明可降低TLR4 mRNA的稳定性，降低TLR4信号通路，保护小鼠免受实验性坏死性结肠炎的影响[45]。但PXR是否从本质上调节黏膜免疫细胞功能仍然是一个有待研究的问题。
VDR在BAs依赖性黏膜免疫调节中的作用已被更经典的内源性VDR激动剂(如1, 25-二羟基维生素D3)所替代，因此维生素D缺乏是IBD的一个确定的危险因素[46]。与PXR一样，VDR优先结合LCA，通过诱导CYP3A的表达来提高IECs中的BAs亲和力。有其他研究直接表明，LCA依赖的VDR激活在实验性结肠炎期间抑制了IECs中促炎细胞因子的表达，并且LCA的抗炎作用在小鼠VDR敲除模型中消失[49]。然而，从研究中还不清楚VDR在IECs中的保护功能是来自于1, 25-二羟基维生素D3和LCA的分别作用还是两者的相互作用。
CAR是一种PXR相关的外源感应核受体，也被认为在BAs代谢中起作用。然而，没有试验证明BAs是CAR的直接配体[15]。研究表明，CAR依赖的IECs转录活性受到肠道菌群的影响。例如，高脂肪饮食引起的生态失调导致小鼠肠道中CAR靶基因的表达升高。其次，将正常的微生物组引入无菌小鼠中，以TLR2依赖的方式抑制CAR以及CAR调节的CYPs在IECs中的表达[48]。尽管上述研究提出了CAR、微生物群和黏膜稳态之间的相互作用，但这些观察结果是否是由于IECs、黏膜免疫细胞或肝细胞中的CAR功能所致，仍有待了解。
3.4 TGR5和FXR抑制NLRP3炎症小体的激活以调节肠道免疫反应炎症小体，包括NLRP1、NLRP3、NLRC4和AIM2家族成员，是一类具有识别内源性与外源性致病因子的细胞质多蛋白复合体[49]。炎症小体由核苷酸结合域、富含亮氨酸的重复蛋白(NLRs)、接头蛋白细胞凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1(Caspase-1)组成，后者介导IL-1家族细胞因子前体，即IL-1β和IL-18的合成与释放，诱发机体的炎症反应[49]。NLRP3是最全面的炎症小体之一，广泛的刺激可以激活NLRP3炎症小体，例如损伤相关分子模式(DAMPS)、病原体相关分子模式(AMPS)、活性氧应激(ROS)和组织蛋白酶B[50]。在不同的炎症性疾病中检测到NLRP3的过度激活，这表明抑制NLRP3活性是一种潜在的治疗方法。TGR5和FXR被发现可以调节NLRP3的激活[51-52]。
在肠道中，DCA和LCA通过激活TGR5作为NLRP3炎症小体激活的内源性抑制剂。即活化的TGR5通过增加cAMP的含量可激活PKA，诱导NLRP3的泛素化上升，从而抑制NLRP3炎症小体激活[51]，如图 2。解淑钧[53]研究证明，使用LCA激活TGR5后cAMP的含量升高，进而激活下游的PKA，而PKA可使小鼠体内NLRP3蛋白第291位丝氨酸磷酸化，提高NLRP3蛋白泛素化水平，从而抑制NLRP3炎症小体组装激活。随后作者在敲除TGR5的小鼠巨噬细胞中，通过免疫沉淀试验发现LCA不能引起NLRP3蛋白的泛素化修饰。值得注意的是，高细胞浓度的BAs，特别是亲水性SBAs，可能作为DAMPS，导致NLRP3炎症小体的钙依赖性激活[54]。
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在肠道中，次级胆汁酸(DCA和LCA)激活膜受体TGR5，导致NLRP3依赖性TGR5-cAMP-PKA途径的泛素化升高，以抑制NLRP3激活。次级胆汁酸活化核受体FXR，并与NLRP3和Caspase-1相互作用，使它们不能装配成一个完整的炎症小体，因此可以抑制促炎细胞因子的释放。SHP为FXR的下游靶基因，它的缺失也可导致促炎细胞因子释放 In the intestine, secondary bile acids (DCA and LCA) activate the membrane receptor TGR5, leading to elevated ubiquitination of the NLRP3-dependent TGR5-cAMP-PKA pathway to inhibit NLRP3 activation. Secondary bile acids activate the nuclear receptor FXR and interact with NLRP3 and caspase-1, preventing them from assembling into an intact inflammatory vesicle and therefore inhibiting proinflammatory cytokine release. SHP, as a downstream target gene of FXR, its deletion can also lead to proinflammatory cytokine release 图 2 TGR5和FXR调节NLRP3炎症小体机制 Fig. 2 The mechanism by which TGR5 and FXR regulate NLRP3 inflammatory vesicles |
而FXR与NLRP3和Caspase-1发生物理相互作用，从而阻止它们组装成完整的炎症小体[55]；另外，FXR的下游靶基因SHP(SHP是一种缺乏DNA结合域的非典型核受体，由FXR以启动子依赖的方式调控)已被证明可以阻止NLRP3炎症小体的形成[56]，如图 2。Yang等[56]研究显示，SHP缺乏可引起促炎细胞因子IL-1β和IL-18的分泌，并能促进损伤线粒体的聚集，以及NLRP3和ASC在内质网中持续的相互作用。
3.5 SBAs依赖的TGR5和FXR通过抑制NF-κB激活来调节自身免疫性IBDIBD是炎症性疾病的一个家族，包括至少4种不同的临床实体，即克罗恩病(Crohn’s Disease，CD)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)、不确定性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎[57]。炎症性肠病是一种慢性、特发性疾病，最常见的表现形式为UC或CD。这两种形式都与黏膜免疫系统失调、肠上皮屏障受损和肠道微生物群失调有关[58]。肠道微生物群落结构和功能的变化会引起肠道微生物的紊乱，比如IBD的肠道生态紊乱是由产生BSH的厚壁真菌的多样化降低引起的[59]。这些变化可能会影响胆汁酸代谢，因为大多数表达BSH的细菌是厚壁菌门的成员，其次是拟杆菌门和放线菌门[60]。因此，厚壁菌门成员的减少将阻碍PBAs向SBAs的转化，导致回肠末端中PBAs水平升高。
活化B细胞的核因子kappa轻链增强子(NF-κB)作为免疫、炎症和癌变的关键调节因子受到了广泛的关注。经典的NF-κB由p65(RelA)和p50异源二聚体通过与NF-κB二聚体抑制蛋白(IκB)家族中的IκBα组装而隔离在未刺激细胞的细胞质中[61]。在LPS和肿瘤坏死因子(TNF)等促炎配体的刺激下，IκBα被kappa B抑制因子激酶(IKK)磷酸化及泛素化，并受到蛋白酶体介导的降解，导致NF-κB的核转位及其目标基因活化，促使炎症性细胞因子的生成[62]。在正常情况下，NF-κB的激活是短暂的，受到机体严格控制。
SBAs两种最常见的受体TGR5和FXR在先天性和适应性免疫系统细胞(即巨噬细胞(Mac)、树突状细胞(DC)和自然杀伤细胞(NK)等先天免疫细胞，以及T细胞和B细胞等适应性免疫细胞)中高度表达，在调节肠道免疫中起重要作用[63-65]。使用巨噬细胞体外研究表明TGR5参与抑制巨噬细胞的功能，以响应SBAs治疗。Wang等[66]研究TGR5激动剂在体内对NF-κB通路的影响，即用LCA预处理LPS刺激的体外培养的巨噬细胞，与对照组相比，发现LPS诱导的NF-κB通路激活因子TNF-α、IL-6、iNOS和IL-1β表达下调，表明SBAs激活TGR5可以抑制体内外LPS诱导的NF-κB介导的促炎基因的表达。此外，由于树突状细胞(DCs)在诱导保护性适应性免疫中起着关键作用，DCs也正在成为免疫反应的关键调节因子[67]。TGR5信号通路已被证明可以通过循环AMP(cAMP)反应元件结合蛋白(Cyclic-AMP response binding protein，CREB)诱导的IL-10分泌抑制巨噬细胞中的NF-κB激活[68]。Hu等[69]发现，DCA降低了LPS启动的DCs IL-10的产生，TGR5缺失消除了这种抑制。此外，DCA和TGR5的缺乏对CREB激活没有影响。在肠黏膜中，巨噬细胞FXR发挥抗炎活性。它通过抑制促炎激活蛋白-1(AP-1)和NF-κB的靶点调节其他炎症因子的合成与释放，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、IL-1、IL-6、环氧合酶-1(COX-1)、COX-2[37]。另外，FXR调节自身免疫性IBD的其他信号通路，如细胞内Toll样受体9 (TLR-9)激活后，干扰素-7 (IFN-7)与FXR启动子物理相互作用并驱动其表达。同时发现激活巨噬细胞中膜定位的TLR-4可下调FXR的表达[20]。
4 展望SBAs作为肠道免疫系统和微生物群的重要调节因子，已成为重要的多效性信号代谢产物。本文综述了肠道菌群介导的BAs代谢和SBAs及其受体调节肠黏膜免疫系统作用机制的最新研究进展。肠道微生物群将PBAs转化为SBAs，而SBAs可以作用于肠道免疫细胞中表达的BAS受体(BAR)以调节它们的分化和功能，从而影响用于肠黏膜稳态的先天和适应性免疫应答。目前已有充分的研究支持BAR在调节肠道先天免疫中的作用，表明BAR配体在治疗代谢和免疫功能障碍所致的临床疾病中具有潜在作用，而SBAs或肠道微生物群的调节正被作为结直肠癌的新治疗方法在临床应用。然而，由于大多数针对肠道菌群介导的SBAs研究都是使用合成的BAR配体或非生理浓度的内源性配体进行的，SBAs在调节肠道先天免疫中的相关机制还有待进一步研究，黏膜免疫功能是否以及如何影响BAs的合成和循环问题将是未来研究的一个重要领域。
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(编辑 范子娟)