2. 西南民族大学畜牧兽医学院, 成都 610041;
3. 西南民族大学青藏高原研究院, 成都 610041
2. College of Animal & Veterinary Sciences, Southwest Minzu University, Chengdu 610041, China;
3. Institute of Qinghai-Tibetan Plateau, Southwest Minzu University, Chengdu 610041, China
生物体都在不断地持续更新，通过将细胞以及细胞内的成分进行重塑和回收，用质量更好的新产物取代受损衰老的旧成分，生物体内的自噬过程即是如此。自噬是一个进化保守的过程，在生理和病理条件下维持细胞的平衡中发挥着重要作用[1]。自噬是细胞内成分溶酶体降解过程的总称，这个过程只存在于真核细胞中。根据哺乳动物细胞内底物转运到溶酶体的方式不同，可将自噬分为3种主要类型：巨自噬、微自噬和伴侣介导的自噬[2]。每一种自噬的发生都有其独特的机制，并且会受到各种相关因子的影响和细胞信号的调节。
细胞中的线粒体是能量产生、基本生物分子合成和细胞命运决定的中心[3]。在哺乳动物的生长发育过程中，不免会受到疾病或某些自身原因的影响，导致机体产生损伤，面对这些损伤，机体会自身进行修复，因此线粒体会面临巨大的挑战，比如氧化应激和线粒体DNA损伤，线粒体均需要通过选择性自噬的形式进行降解。线粒体自噬从类型上来说属于巨自噬，巨自噬主要来源于内质网、线粒体、高尔基体或质膜等的双层膜结构延伸，将受损的细胞器与健康的细胞器分离形成自噬体，最终自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，通过溶酶体对蛋白进行降解[4]。当细胞处于不利的环境下，消除过多或受损的线粒体以维持细胞稳态，减轻细胞运行的压力，线粒体自噬被认为在其中起主要作用[5]。简而言之，线粒体自噬就是指线粒体在受损或某些发育条件下的选择性自我消除[6]。
线粒体是卵母细胞中最突出的细胞器之一[7]。据报道，自噬在卵巢原始卵泡储备的维持和调节中起着重要作用，如果将自噬相关基因敲除会导致原始卵泡和卵母细胞的减少[8]。在大多数哺乳动物的有性生殖中，精子为受精的卵母细胞提供DNA和中心粒，也就是说在受精的过程中，精子会携带自噬调节基因进入卵母细胞，同卵母细胞一起通过线粒体自噬促进早期胚胎发育[9-10]。此外，还有研究发现，缺氧条件下，胎儿生长受限(fetal growth restriction, FGR)胎盘和CoCl2处理的滋养层细胞的mtDNA含量明显降低，阻碍了早期胚胎的生长发育，但mtDNA的降低会增强线粒体自噬，可以使得胚胎发育受阻得到缓解[11-13]。因此，研究线粒体自噬在哺乳动物卵母细胞和胚胎发育过程中的调控机制对提高卵母细胞成熟率、早期胚胎的发育能力以及哺乳动物的繁殖性能具有十分重要的意义。本文主要综述了线粒体自噬的生物学功能，线粒体自噬的相关因子调控以及线粒体自噬在哺乳动物生殖中的作用机制，为进一步研究线粒体自噬对哺乳动物繁殖的作用机制提供参考依据。
1 哺乳动物线粒体自噬及其功能 1.1 线粒体自噬线粒体是真核细胞进行有氧呼吸的主要部位，是一个特殊的细胞器，在细胞代谢中发挥着重要作用，并且关系着细胞的存活与凋亡，维持细胞稳态[14]。自噬，是一种高度保守的过程，通过降解错误折叠、受损和过量的蛋白质、无功能细胞器、外来病原体和其他细胞成分来维持其体内平衡。它既是可选择性的，也可以是非选择性的，一般通过被降解的细胞成分不同用来区分选择性与非选择性[15-16]。线粒体自噬属于选择性自噬的一种，它可以通过自噬体选择性地识别、隔离和降解特定靶标，通过降解异常或过量的线粒体来维持细胞稳态[17]。线粒体自噬是一种中枢稳态机制[18]，正常生理条件下，线粒体通过质量控制系统的稳定运行，有效地保护线粒体免受应激和损伤，而当线粒体发生损伤时，线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore, MPTP)会随之开放，线粒体外膜膜电位丢失，激活线粒体自噬，开始启动调节线粒体质量降解损伤的线粒体，使线粒体恢复原始的状态或将其消除[19-20]。线粒体自噬在决定卵母细胞的发生发展过程中起着十分重要的作用，卵母细胞中的大部分线粒体缺乏膜电位[21]，在发育的过程中这部分线粒体可能被误认为是受损线粒体而被降解，从而影响卵母细胞中线粒体的数量，导致细胞功能障碍，最终影响胚胎的发育，而线粒体自噬可以选择性地清除受损的线粒体，恢复受损细胞的功能，保证卵母细胞和胚胎的正常发育。线粒体自噬的发生也受许多相关因素的影响，线粒体的数量变化、形态变化以及膜电位变化等异常现象都可能会导致线粒体自噬的发生，自噬激活后，对异常线粒体进行修复或者清除，维持稳态。此外，细胞所处环境的改变也可能会导致线粒体自噬的发生[22]，某种程度上来说线粒体自噬就像人体的极限反应，以对抗生存受到的挑战，例如机体面对病毒和细菌的感染时会立即作出反应，线粒体自噬亦是如此。
1.2 线粒体自噬在哺乳动物生殖发育过程中的功能线粒体自噬实际上是起着一种保护作用，受损的线粒体通过自噬被溶酶体降解，对机体的各种刺激产生反应，使机体更好地运行。有研究发现，由于线粒体自噬与线粒体衍生的囊泡和线粒体动力学在维持细胞稳态中的相互作用，所以线粒体自噬与其他用于线粒体质量控制的保护途径之间的协同作用对于线粒体的功能稳态很重要[23]。近期研究发现，对荧光标记线粒体的细胞进行成像，观察到了线粒体从细胞释放到细胞外空间，大多细胞外线粒体是游离形式的，少数被包围在囊泡中，研究结果表明细胞外线粒体释放是一种与线粒体自噬相当的质量控制新途径[24]，有助于线粒体质量控制系统的稳定运行，与线粒体自噬共同维持线粒体稳态。综上，正常情况下，线粒体可使得质量控制系统平稳运行，但当线粒体发生损伤时，线粒体自噬被激活，形成的自噬体能够选择性的包裹住受损的线粒体，改变线粒体的通透性，使线粒体外膜膜电位下降，线粒体外膜上的配体蛋白不断募集受体蛋白，二者结合后完成线粒体自噬。
线粒体通过感知和响应细胞环境作为许多代谢过程的中心枢纽。所以机体生长发育过程中的细胞分化与组织发育都与线粒体自噬有关。有研究发现，在卵子产生的早期阶段，可以通过线粒体自噬去除异常的线粒体。形成卵母细胞后，自噬调节因子会继续存在于卵母细胞中，卵母细胞周围的颗粒细胞可以通过线粒体自噬进一步改善线粒体功能，从而提高卵母细胞的发育能力[25]。此外，还有研究发现，线粒体自噬与父系线粒体的清除作用有着密不可分的关系，因为几乎大多数哺乳动物的线粒体DNA都是由母系遗传，精卵结合形成胚胎后，其线粒体几乎都来源于卵母细胞[26]，父系线粒体及其mtDNA在胚胎中经线粒体自噬被选择性降解，从而对机体进行发育调控[27-28]。自噬对哺乳动物体细胞的发育也起着重要作用，抑制自噬会导致核移植胚胎效率降低[29]。总之，线粒体自噬时刻调节着细胞的稳态，在雌性生殖中尤其是卵母细胞发育过程中是不可缺少的一个生命过程。
2 线粒体自噬调控哺乳动物卵母细胞和早期胚胎发育的相关因素在细胞缺氧情况下，功能失调的线粒体通过线粒体自噬选择性地去除。ER-线粒体接触位点(mitochondrial-associated ER membranes，MAM)与吞噬前线粒体的裂变存在着十分重要的联系[30-31]。有研究发现，FUN14结构域蛋白1(FUN14 domain-containing 1, FUNDC1)是一种新型MAM蛋白，通过与缺氧细胞中的ER膜蛋白钙连接蛋白相互作用而积累在ER-线粒体接触位点，并且在线粒体整个裂变过程中充当线粒体分裂蛋白(dynamin-related protein 1，DRP1)的接头，同时还参与缺氧诱导的线粒体自噬，哺乳动物细胞在缺氧条件下FUNDC1通过与DRP1和钙连蛋白协同工作，在MAM的界面上整合线粒体裂变和线粒体自噬[32-33]。泛素特异性蛋白酶19(ubiquitin specific peptidase19，USP19)，是一种ER驻留的去泛素酶[34]，在缺氧条件下，会积聚在ER-线粒体接触部位并促进缺氧诱导的线粒体分裂。为了响应缺氧，USP19在ER-线粒体接触位点与FUNDC1结合并去泛素化，使DRP1寡聚化与DRP1三磷酸鸟苷结合，将水解活性提高[35]，促进线粒体分裂，进而促进线粒体自噬的发生[36-37]。根据USP19影响FUNDC1的MAM定位试验发现，USP19是MAM中FUNDC1积累所必需的[35]。综上所述，FUNDC1是一种关键的缺氧诱导的线粒体自噬受体[38]，并且FUNDC1作用的发挥离不开USP19的协助，因此FUNDC1和USP19对于高原哺乳动物的生长繁殖具有十分重要的作用，二者共同促进哺乳动物机体线粒体自噬的运行，保证卵母细胞和早期胚胎的正常发育，对哺乳动物的生长繁殖起着积极的作用。
间隙连接蛋白43(connexin-43，CX43)是间隙连接的一个组成部分，是哺乳动物细胞中分布最为广泛的间隙连接蛋白之一。CX43功能性的缺乏可能会诱导体细胞的氧化应激、自噬和凋亡。有研究对猪单性生殖器中进行CX43敲低，发现显著降低了囊胚发育速率和囊胚中的细胞总数[39]。因此CX43通过调节早期胚胎的线粒体自噬、膜通透性、活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成和细胞凋亡来维持线粒体功能和细胞稳态，保证早期胚胎的正常发育。
2-巯基乙醇(2-mercaptoethanol，2-ME)是一种有机硫化合物，经常作为一种抗氧化剂，可维持细胞增殖、分化和生长[40]。最近有研究通过探讨2-ME对暴露于自噬激活剂(雷帕霉素)或自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine，3-MA)中的猪卵母细胞在体外成熟的影响，发现2-ME通过降低表现出异常自噬卵母细胞的自噬活性来提高卵母细胞成熟的质量，并且改善了3-MA和雷帕霉素暴露对卵母细胞胚胎发育的影响[41]。此研究进一步证实了2-ME可以维持自噬稳态，促进猪卵母细胞成熟和早期胚胎发育。
17β-雌二醇是一种内源性激素，可以改善卵母细胞成熟及胚胎的发育[42]。此外，17β-雌二醇还是一种抗氧化剂，可以降低ROS水平，改善线粒体功能。有研究发现，采用17β-雌二醇调节经自噬抑制剂处理的猪卵母细胞，结果显示17β-雌二醇能促进成熟卵母细胞的自噬，阻断自噬抑制的发生，并且17β-雌二醇还改善了自噬抑制剂诱导的高ROS水平、线粒体分布异常的现象，降低了成熟卵母细胞的凋亡率[43]。此研究证实了17β-雌二醇可以增强自噬，降低ROS水平和体外成熟凋亡活性，在卵母细胞成熟发育过程中起着重要的调控作用。
综上所述，在哺乳动物卵母细胞和早期胚胎发育过程中，MAM蛋白FUNDC1和USP19二者共同促进机体线粒体自噬的运行。CX43可以调节早期胚胎的线粒体自噬，维持线粒体的功能和细胞稳态。有机硫化合物2-ME可以降低表现出异常自噬卵母细胞的自噬活性。内源性激素17β-雌二醇可以增强自噬，降低ROS水平和卵母细胞体外成熟凋亡活性。所有的相关因素发挥着各自不同的作用，共同促进卵母细胞的成熟和早期胚胎的发育，保证哺乳动物生殖发育过程的稳定运行。
3 线粒体自噬在哺乳动物生殖调控中的作用机制在哺乳动物的生殖发育过程中，有多种途径引发线粒体自噬从而对其生殖过程进行调节。发挥线粒体自噬的最佳研究途径是PTEN诱导假定激酶(PTEN induced putative kinase 1, PINK1)-Parkin途径，但是越来越多的研究表明有替代途径的存在，其中不同的蛋白质和脂质能够独立于PINK1-Parkin的非依赖性线粒体自噬机制[44-48]。无论是哪种途径引发的线粒体自噬都会受到各种受体的调节，并且每种途径作用的部位和反应的生理病理过程也不尽相同。
3.1 PINK1-Parkin途径PINK-Parkin通路是线粒体自噬途径中最重要的通路之一，也被认为是最成熟的介导哺乳动物线粒体自噬的机制[49]。当线粒体衰老或发生功能障碍时，为维持细胞的正常运转，细胞会将功能异常的线粒体通过线粒体激酶PINK1依赖的自噬途径清除。PINK1是一种丝氨酸/苏氨酸泛素激酶，Parkin是一种E3泛素连接酶，在线粒体受到损伤后，PINK1和Parkin会协同作用，特异性靶向受损线粒体被自噬体吞噬，从而进行溶酶体降解[50-51]。PINK1主要位于哺乳动物细胞的线粒体内膜中，作用于Parkin的上游[52]，整个途径的发生过程如下[53-57]：PINK1首先在受损线粒体上形成二聚体，丝氨酸228(serine228，Ser228)在二聚化的PINK1中通过分子间自磷酸化进行磷酸化，然后Ser228磷酸化稳定并将“插入”固定在正确的位置，泛素进而被PINK1识别为真正的底物，泛素、丝氨酸65(serine65，Ser65)残基通过腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)水解磷酸化，磷酸化的泛素被释放，线粒体外膜上的泛素链装配并促进线粒体自噬受体的募集，进而被自噬体捕获而降解。此外，还有研究发现，使用基因和抑制剂敲低PINK1会显著损害囊胚的形成和发育质量，诱导线粒体伸长和肿胀，引起线粒体功能障碍、氧化应激和ATP缺乏，使细胞凋亡显著增加[58]。滤泡闭锁是哺乳动物卵巢中常见的现象，会破坏99%以上的卵巢卵泡，氧化应激诱导的颗粒细胞损伤与滤泡闭锁的发生之间存在密切的相关性。有研究发现，经促卵泡素(follicle-stimulating hormone，FSH)处理后，氧化应激引起的颗粒细胞活力丧失显著降低，这与氧化应激时线粒体自噬的激活受损有关[59-60]。FSH抑制了氧化应激期间丝氨酸/苏氨酸激酶PINK1的诱导，主要原因是抑制了E3泛素连接酶Parkin的线粒体易位，并最终通过线粒体自噬杀死损伤细胞。还有研究发现，FSH通过靶向PINK1-Parkin介导的线粒体自噬来保护颗粒细胞免受氧化损伤，从而保证卵母细胞的正常发育[61-62]。综上所述，PINK1-Parkin途径在哺乳动物生殖过程中起着重要的调控作用。
3.2 FOXO3a途径FOXO3a是由FOXO3a基因编码的人类蛋白质，属于叉头转录因子FOXO亚家族的成员，也称Forkhead box O3或FOXO3。其介导多种细胞过程[63]，包括细胞的凋亡和增殖、氧化应激、DNA损伤和肿瘤的发生[64-67]。随着对线粒体自噬研究的深入，现有研究已证明FOXO3a介导的线粒体自噬在调节癌细胞[65]、改善动脉粥样硬化[68]、调节脂肪细胞炎症[69]、减弱心肌细胞凋亡[70]等方面发挥着重要作用。最近的研究发现，FOXO3a通过参与调节哺乳动物卵母细胞生长发育的线粒体自噬，影响卵母细胞的质量[71]。FOXO3a是白藜芦醇的下游信号分子之一，白藜芦醇可以增加FOXO3a的表达，但当FOXO3a的表达受到抑制时，线粒体的功能和卵母细胞的质量都会受到显著影响[72-74]。还有研究发现，成熟培养基中补充白藜芦醇，可以增加青春期前山羊卵母细胞的囊胚产生[75]。根据上述结果不难发现，FOXO3a也是参与线粒体自噬调控的途径之一，并且白藜芦醇可以通过激活线粒体自噬来改善卵母细胞的衰老以及参与早期胚胎的发育，进而提高卵母细胞的发育能力。
4 展望线粒体自噬是一个随着哺乳动物机体自身内环境改变而发生的动态过程，当线粒体发生损伤或存在缺陷时会被选择性的清除。线粒体自噬在许多过程中起着重要作用，线粒体自噬的缺乏或过度都会影响到卵母细胞发育、早期胚胎发育、细胞分化、炎症和细胞凋亡[76]。因此如何控制线粒体自噬的发生需要进一步的深入研究。目前，关于线粒体自噬的机制研究大多集中于PINK1-Parkin途径，而对于其他途径的研究有待进一步深入，并且基于现有途径的基础上发现新的途径，从而解决目前已知途径中未能进一步深入的问题。此外，国内外对于线粒体自噬领域的研究大多集中于人[77]和鼠[78]，且研究的内容多为帕金森病[62]、癌症[79]、病毒病[44]和衰老[80]等。虽有研究发现了猪卵母细胞和早期胚胎发育以及山羊卵母细胞的发育受线粒体自噬的影响，但关于牛、牦牛和藏猪的该领域研究未见报道，未来在该领域的研究可以从上述的哺乳动物中进行深入。根据目前国内外所有关于线粒体自噬对于哺乳动物生殖方面影响的研究，不难发现哺乳动物的线粒体自噬在生殖方面存在着巨大潜力，并且在疾病防控方面也发挥着重要作用。因此，深入研究哺乳动物线粒体自噬在生殖方面的作用对于提高哺乳动物的繁殖率具有重大应用价值。
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(编辑 孟培)