2. 神农种业实验室, 郑州 450002;
3. 河南农业职业学院, 郑州 451450
, ZHOU Enyou1,2, AN Zhiyuan1,2, CAI Chunxia1,2, ZHANG Lujie1,2, LI Jianzeng1,2, LI Zhuanjian1, YAN Fengbin1, KANG Xiangtao1,2, GAO Yanling3
, HAN Ruili1,2
2. The Shennong Laboratory, Zhengzhou 450002, China;
3. Henan Vocational College of Agriculture, Zhengzhou 451450, China
骨骼是人和动物运动系统重要的构成部分，是机体坚硬的支撑结构。骨骼系统具有支撑躯体、保护内脏器官、供肌肉附着和作运动的杠杆等作用，同时骨也是钙和磷的储存场所[1]，且红骨髓在成体动物的身体中还能制造血细胞。骨的形成和发育同时进行，在骨的形成发育过程中，外界机械因素、营养因素、病理因素及遗传性[2]等都可能会引起骨代谢紊乱，导致骨代谢疾病的发生。骨骼疾病是多种骨与关节病的一个总称，临床常见的有骨质疏松症(osteoporosis，OP)、骨关节炎(osteoarthritis，OA)、股骨头坏死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)、胫骨软骨发育不良(tibial dyschondroplasia，TD)和肢体内外翻畸形(valgus-varus deformity，VVD)等。在畜禽生长过程中，骨骼疾病尤其是腿部骨骼疾病不仅造成骨强度和骨密度的降低，还会影响采食、饮水等基本行为，导致机能及生长性能水平显著下降[3]，进而影响动物福利和经济效益。
细胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)包括外泌体、微囊泡和凋亡小体，几乎由所有类型的细胞产生和释放。EVs的大小、性质和分泌途径取决于原始细胞[4]，不同细胞来源发挥的功能也不同。其中，外泌体(exosome，exo)的脂质双层膜结构可以使其内容物免受溶酶体降解，从而可以在相邻和远端细胞之间传递蛋白质和遗传信息。
外泌体来源广泛，一方面，它可由多种细胞产生，如间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)[5]、巨噬细胞[6]、内皮细胞[7]、免疫细胞[8]、树突状细胞[9]；另一方面，外泌体几乎存在于所有体液中，如血浆[10]、尿液[11]、腹水[12]、乳汁[13]、精浆[14]等都能检测到外泌体的存在。外泌体也因来源广泛、更稳定、易保存、可人为调节用量等优点，携带miRNA通过旁分泌的形式，介导某些信号通路的表达，进而调控骨代谢以及参与骨骼疾病的诊断与治疗。
外泌体中包裹的含有与细胞来源相关的蛋白质、mRNA和非编码RNA(miRNAs、lncRNAs、circRNAs)等，其内含物的种类和数目由遗传基因和所处的内环境两方面决定。外泌体被释放后主要通过旁分泌的方式以受体细胞内吞、受体-配体介导的胞吐以及与受体细胞膜融合这3种形式将内容物exomiRs释放作用于受体细胞，进入受体细胞的exomiRs与mRNA靶基因结合，从而调控靶基因的降解或抑制其翻译过程[15]，进而参与相关疾病的发生与治疗。有报道，外泌体也是“无细胞”再生医学关注的热点[16]。
1 外泌体的结构和功能外泌体，单层膜，是一类直径在40~160 nm之间胞内形成的微小囊状结构，由细胞膜双层内陷形成胞内多泡体(multivesicular bodies，MVBs)，成熟的MVBs与细胞膜融合，将囊泡释放到胞外形成外泌体[17]。可通过细胞外刺激、微生物攻击和其他应激条件的诱导而产生，其含有细胞特异的蛋白质、脂质、miRNA和lncRNA等这些物质可以作为信号分子参与细胞间的信息传递。外泌体本身具有高度异质性，且其异质性根据其大小、含量(载物)、对受体细胞的功能影响以及细胞来源会出现差异，具备不同的功能。随着外泌体研究的不断深入，已不仅仅限于各种肿瘤疾病的诊断与治疗、临床药物递送载体以及医学美容等领域[18-20]，同时在骨骼系统、神经系统等疾病中有广泛应用。近年来研究发现，外泌体具有良好的骨特异性和强大的骨再生能力使得其拥有潜在治疗价值，可增强骨骼的生长发育和治疗临床骨疾病[21]。以下将介绍不同来源的外泌体对骨骼生长发育以及骨骼疾病中的影响。
2 细胞来源的外泌体在骨骼发育与骨骼疾病中的应用 2.1 间充质干细胞源性外泌体间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是一类具有自我更新、再生、分化和修复功能，有多种来源的多能基质干细胞，其再生潜力及其免疫调节能力在骨损伤的修复和治疗中显示出巨大的前景[22]。常见的MSCs一般是从骨髓、脂肪、脐带、脐血等组织提取，并具有很好的离体增殖能力、自我更新及多向分化能力，因此常用间充质干细胞来源的外泌体作为载体(如包裹药物)或携载miRNA、蛋白质等来探究外泌体及内容物在骨骼发育及骨骼疾病中的诊疗机制。有研究发现，MSCs外泌体含有无活性的糖酵解酶和产ATP的酶，这些酶似乎可通过外泌体的转移来补偿人OA中线粒体功能障碍，提高软骨缺损修复能力，使软骨再生[23]。
2.1.1 骨髓间充质干细胞源性外泌体 骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)除具有间充质干细胞的功能外，还可以分化为成骨细胞、软骨细胞、肌肉细胞、脂肪生成谱系等，促进骨形成和骨再生[24]。BMSCs是新骨形成的关键成分，BMSCs的成骨分化过程受多个信号通路和基因的调节，可以通过其细胞来源的外泌体转运miRNA调控靶基因表达，介导成骨通路参与一些骨病的发生与治疗。研究发现，BMSCs的外泌体运输miR-424-5p通过调节WIF1介导的wnt/β-catenin轴减弱成骨，从而过表达WIF1部分逆转BMSCs来源的外泌体在骨质疏松症患者中的成骨作用，即促进成骨作用[25]。BMSCs来源的外泌体携带miR-935，通过靶向STAT1促进成骨细胞增殖和分化，从而减轻了大鼠的骨质疏松症症状[25]。有研究发现，关节内注射骨髓来源的间充质干细胞可增强膝关节骨关节炎的再生，而BMSCs通过旁分泌信号机制和可溶性营养因子(包括骨形态发生蛋白-2(BMP2)和胰岛素样生长因子-1(IGF1))的分泌促进修复[26]。目前，畜禽BMSCs分离鉴定技术逐渐完善，也推动了从骨髓间充质干细胞本身到其来源的外泌体在畜禽骨骼生长发育与骨骼疾病尤其是腿部骨骼疾病中的研究。
2.1.2 脂肪间充质干细胞源性外泌体 骨骼和脂肪在功能上相互联系，共同调节机体“骨-脂”代谢稳定。最新研究表明，外泌体作为一种细胞外囊泡可携带多种生物活性分子，在“骨-脂肪Crosstalk”(即骨与脂肪间存在交互作用的关系)中发挥关键调控作用[27]。脂肪间充质干细胞(adipose mesenchymal stem cells, ADSCs)是存在于脂肪组织中具有多向分化和自我更新能力的一种间充质干细胞，相比于骨髓、血清、脐带血等间充质干细胞来源，ADSCs所分泌的外泌体因其具有来源丰富、提取便捷以及创伤较小等优点，已在再生医学领域受到了极大的关注[28]。ADSCs作为细胞治疗和再生领域最有前途的工具之一，由其衍生的外泌体携带不同的蛋白质和miRNAs等参与多种生物过程。或以旁分泌的形式释放细胞因子等物质促进骨骼修复，进而预防和改善骨质疏松等疾病[28-29]。此外，最新研究表明，ADSCs-exo与基因修饰技术和组织工程技术的结合，可增强成骨细胞活性以及加速骨的再生[30]，为外泌体作为基因递送载体的应用奠定了基础，极大地推动了ADSCs-exo在骨的生长发育与骨质疏松等骨骼疾病治疗中的应用。
2.1.3 其他间充质干细胞源性外泌体 除了骨髓和脂肪间充质干细胞来源的外泌体在骨骼系统上的较多应用外，也有其他间充质干细胞来源的外泌体被应用，如脐带间充质干细胞(umbilical cord mesenchymal stem cells，UCMSCs)、滑膜间充质干细胞(synovial mesenchymal stem cells，SMSCs)等。有研究发现，UCMSCs(凭借其强大的自我更新和分化能力)已被证明对软骨损伤有治疗作用，前期发现lncRNA H19是介导脐带间充质干细胞外泌体调控软骨细胞活性的重要活性分子，并反向验证了H19-Exos是通过TGF-β1/Smad3通路促进软骨细胞的增殖和再生[31]。以及SMSCs外泌体来源的长链非编码RNA(lncRNA) SNHG14(SMSC-EXO-SNHG14)在骨关节炎(OA)中具有促进软骨合成和修复的潜在作用。不同来源外泌体的靶向性和功能可能有所不同，除干细胞来源外，也有研究证明，MSCs来源外泌体的骨靶向性要比成骨前体细胞(MC-3T3-E1)、乳腺癌细胞(4T1)和肾上皮细胞(293 T)的更强，有更好的促组织修复能力，因此，MSCs来源的外泌体多用于骨代谢相关细胞的活性调控以及多种类型的组织修复与再生[32]。
2.2 非干细胞源性外泌体间充质干细胞靠本身强大的自我更新与分化能力被应用于众多领域。但此外，成骨细胞[33]、破骨细胞[34-35]、骨细胞、软骨细胞[36]、巨噬细胞[37]、癌细胞[38]、内皮细胞[39]等来源的外泌体也在骨的生长、修复和再生过程中发挥着关键作用。有科学家发现，不同细胞来源的外泌体在参与骨骼发育与骨损伤等生理病理过程时，其生理病理蛋白聚集物通过外泌体从组织细胞中释放出来，进而调控骨组织周围微环境。此外，外泌体包含的miRNA通过上调或下调成骨相关基因介导相关信号通路，调节成骨细胞或破骨细胞活性，平衡骨形成和吸收，参与骨重塑和骨再生过程。
3 体液来源的外泌体在骨骼发育与骨骼疾病中的应用外泌体不仅可以由几乎所有类型细胞分泌，也广泛存在于体液中，如血浆、尿液、唾液、母乳、精液和腹水等。先前研究中，外泌体具有在疾病侵袭机体时数量增加、在体液中稳定存在且易获取、不易被酶解的特点，因而可通过外泌体分泌和转移大部分肿瘤标志物[40]以及基因或药物的有效载体[41]。目前已经发现，体液中的外泌体已成为多种疾病如类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、ONFH、OA的生物标志物，可用于疾病的诊断[42]。近年来，不同体液来源的外泌体再生疗法成为促进骨骼生长与再生的研究热点，在骨骼发育与相关疾病中发挥重要作用。基于外泌体可以包裹多种具有生物活性的核酸分子，如miRNAs、mRNAs等，当发生疾病或处于病理状态时，外泌体中各种成分的组成可发生明显的改变，因此，可通过调控外泌体中miRNA的表达来促进或抑制成骨细胞的增殖和分化，调控骨生成，进而参与骨骼发育与相关疾病的发生与治疗。
3.1 血浆来源外泌体血浆外泌体miRNAs不仅限于癌症领域，在RA[43]、OA、膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)[44]等疾病中也逐渐有研究应用。有很多研究均提示，外泌体特异性miRNA水平与疾病的发生和发展存在密切关联。外泌体miRNA是参与骨重建的重要因子，能在细胞之间传递生物学信息，对基因的表达起着重要的调控作用[45]。最近的研究表明，通过将小檗碱包封在源自富血小板血浆的外泌体中，通过wnt/β-catenin途径促进骨髓间充质干细胞的软骨分化，为软骨重建提供了新的见解[46]。此外，通过辐射调节外周血浆外泌体中与成骨和氧化相关的miRNA的表达，可影响骨代谢和再生的方式，介导成骨方式[47]。也有研究证实，miR-26b-3p在特发性身材矮小(ISS)血浆外泌体中的过表达可抑制AKAP2/ERK1/2轴导致生长板软骨的增殖和软骨内骨化障碍，从而诱导ISS[48]。
3.2 尿液来源外泌体目前，尿液来源的外泌体主要在肾病患者或膀胱癌等癌症疾病中应用较多，大多数作用方式为参与一些信号通路介导癌细胞的生长与凋亡，进而对疾病进行诊断和治疗。而在骨骼发育与骨骼疾病方面应用很少。有报道，将人尿源性干细胞(human urine-derived stem cells，hUSCs)过表达miR-1-1p的外泌体处理大鼠KOA模型，结果表明hUSCs-exo处理KOA模型的软骨细胞增殖和迁移能力增强，细胞凋亡受到抑制，促进了软骨再生和软骨下骨重塑，且hUSCs-exo过表达miR-140-5p相比干细胞来源外泌体本身治疗OA更具有优越性[11]。尿液外泌体中还有一些特有蛋白质，如水通道蛋白1、铜绿菌素、尿调节蛋白、前列腺干细胞抗原等，主要作为检测体液的生物标志物[49-50]。
3.3 其他来源外泌体研究表明，乳源性外泌体可参与代谢过程、发育过程、免疫系统过程，与生物粘附和细胞增殖有关，可以促进肠道上皮细胞的活力，增强其增殖能力，并刺激肠道干细胞的活性，以及通过外泌体运输母乳中miRNA来影响婴儿的生理功能发育，如糖脂代谢、肠道、神经发育、免疫功能发育、表观遗传学和婴儿疾病防治方面[51-52]。唾液来源的外泌体既可作为口腔疾病(如口腔癌)的理想标志物，也用于参与调控损伤修复过程中的炎症反应，促进损伤部位的组织修复[53-55]。精液外泌体中包含的附睾体相关蛋白质、前列腺体相关蛋白质在精子成熟中起着不可或缺的作用[56]。子宫内膜异位症患者腹水外泌体中相比对照组存在5种特异性蛋白质，因此腹水来源的外泌体中蛋白质的鉴定为疾病的诊断和研究开辟了新途径[57]。在羊水外泌体中Let-7 d-5p可能通过调节BACH1表达促进唐氏综合征胎儿大脑中的氧化应激[58]。布鲁氏菌感染病人的汗液外泌体较唾液外泌体、尿液外泌体及血浆外泌体有5种共同的蛋白和896种独特的蛋白质, 作为精神分裂症、老年痴呆症和外胚层发育不良的生物标记物[59]。但以上体液来源的外泌体在畜禽骨骼发育与骨代谢方面目前还无过多研究。
4 展望近年来，外泌体的应用取得了诸多进展，尤其在骨骼修复与再生方面。外泌体凭借其来源广泛、稳定易保存，可以人为地改变其内容物的种类和数量，且无活细胞，因此可以避免因细胞过度增殖而放大疗效或癌变，以及有可能避免某些针对间充质干细胞调控问题的出现，因此外泌体有代替间充质干细胞等细胞发挥作用的趋势，其携带的miRNA或蛋白质等通过旁分泌介导某些信号通路，参与骨骼发育、抑制炎症反应、组织修复与再生等。
综上，不同来源外泌体在疾病治疗方面有颇多研究，如间充质干细胞来源的外泌体在心脏、肺、脑、肝脏、皮肤、肾脏等多个方面均具有治疗效果。在骨骼方面不仅调节骨骼代谢，也参与骨重塑、骨骼疾病的发生与治疗以及在全身内环境、关节腔环境中发挥重要作用。外泌体及其内容物在畜禽遗传育种上已有不少应用，如猪上防止组织损伤、促进组织新生，促进生长发育与繁殖等；牛上促进个体生长发育，参与体内免疫平衡等；家禽上促进子代的生长发育，参与免疫应答与感染，以及妊娠羊上也有应用。而在畜禽骨骼领域，大多研究集中在饲料添加剂(Ca、P、微量元素、抗营养因子、中药等)、不同日龄与生长环境以及与骨骼相关的基因、miRNA、mRNA、circRNA、蛋白等对骨骼的影响与作用机制，外泌体相关研究较少。因此，外泌体及其内容物在畜禽骨骼生长发育与骨骼疾病方面具有很大的应用潜力，为畜禽骨骼领域的研究奠定基础。
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(编辑 郭云雁)