2. 山西工商学院，太原 030006
, GUO Wenjie1,2, CHENG Jin1, YUAN Yitong1, LUO Rong1, XUE Yi1, ZHANG Lihuan1, ZHU Zhiwei1, LI Huifeng1
2. Shanxi Technology and Business College, Taiyuan 030006, China
近年来，受国际地区冲突和疫情的影响，饲料价格持续上涨，增加了肉鸡养殖企业的生产成本，进一步提高饲料转化率也成为了黄羽肉鸡遗传改良的重要目标之一[1]。肠道营养的吸收速率是影响肉鸡生长和饲料转化率的重要方面[2]。开展影响肠道营养吸收速率的候选基因与饲料转化率等性状的关联研究，对于高饲料转化率的黄羽肉鸡新品种的选育具有十分重要的意义。
营养物质的吸收主要是通过小肠上皮细胞中表达的营养转运蛋白完成的，为维持体内代谢稳态和促进机体发育提供了能量基础[3]。小肠上皮细胞对葡萄糖的转运和吸收主要依赖于细胞膜上表达的钠-葡萄糖协同转运蛋白1(sodium-dependent glucose cotransporters 1，SGLT1)、葡萄糖转运蛋白2(glucose transporters type 2，GLUT2)和GLUT5[4]。SGLT1蛋白主要定位在小肠绒毛上皮细胞的顶端膜上，利用细胞基底外侧Na+/K+ ATP泵驱动葡萄糖向胞内转运。GLUT2蛋白定位于小肠上皮细胞的基底膜，在小肠内葡萄糖浓度升高刺激后，GLUT2蛋白会转移到顶膜位置摄取葡萄糖[4-5]。GLUT5蛋白同样位于小肠绒毛上皮细胞的顶端膜上，是果糖的高亲和力受体，能有效参与果糖的转运[4-6]。
肠道对氨基酸的高效吸收有助于提高禽类的生长性能[7]。肠道对游离氨基酸的主动吸收也依赖于小肠上皮细胞膜上表达的具有底物特异性的氨基酸转运蛋白[8]。Na+依赖性B0, +转运载体系统和Na+非依赖性的b0, +、y+和y+L转运载体系统共同完成对碱性氨基酸的转运[9]。B0AT1蛋白也位于小肠绒毛上皮细胞的顶端膜上，负责所有中性氨基酸的摄取[8]。B0AT1基因敲除小鼠表现为体重下降，血糖降低和胰岛素敏感性上升等特征，因此该基因也是治疗Ⅱ型糖尿病的关键靶点[10-11]。小肠对营养物质的吸收速率受到了转运蛋白表达的影响，这些基因上游调控区存在的遗传变异可能调控了基因的转录激活，甚至会改变营养利用策略和采食需求。
成纤维细胞生长因子1(fibroblast growth factor 1，FGF1)是胰岛β细胞表达的一种酸性生长因子，以自分泌或旁分泌的方式广泛参与了动物胚胎发育、伤口愈合、神经发生和血管生成等过程[12]。FGF1最近被证实是一种参与营养调节、血糖控制和胰岛素敏感性的重要代谢激素[12]。FGF1基因敲除小鼠在受到高脂肪饮食饲喂后，表现出高血糖和胰岛素抵抗等特征，而将重组FGF1蛋白注射到患有胰岛素抵抗的小鼠体内后，可使血糖在短时间内恢复正常，也不会诱导形成低血糖[13]。这些研究结果使FGF1基因成为调控机体营养代谢的热门候选基因之一。
本试验以小肠上皮细胞中高表达的多个营养转运蛋白和营养调节基因FGF1为研究对象，在黄羽肉鸡群体中对基因上游1 kb的序列进行分析，筛选与饲料转化率相关的SNPs位点，并与体重、体增重、饲料转化率等性状进行关联分析，为加快培育高饲料转化率的黄羽肉鸡新品种提供候选分子标记。
1 材料与方法 1.1 试验群体及性状测定试验群体共有439只雄性黄羽肉鸡，其血液样本及体重和采食量等数据由广东温氏南方家禽育种有限公司提供。试验鸡群来自同一世代，统一孵化后在0~6周龄(0~42日龄)为肉鸡的散养阶段，采用室内群体饲养，自由采食。从7周龄(43日龄)开始转为单笼饲养，10周龄(70日龄)可出栏，期间使用独立的饲喂器和饮水器，整个试验期间饲养环境、营养水平和饲养管理等条件一致。记录每只肉鸡在49和70日龄的体重(BW)以及在此期间的总采食量(FI)。个体的体增重(BWG)和饲料转化率(FCR)根据BW和FI计算得出，个别样本由于缺少表型或基因型被剔除。对试验鸡群进行静脉采血，并用血液基因组DNA提取试剂盒(碧云天，苏州)抽提血液样本中的DNA，于-20 ℃低温冰箱中保存备用。
1.2 引物设计及PCR扩增根据NCBI数据库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/)在线查找鸡各基因的5′UTR上游区域1 kb的碱基序列。利用PRIMER3在线网站(https://primer3.ut.ee/)设计引物并由上海生工生物工程技术有限公司合成，所用引物及目的片段长度如表 1所示。PCR扩增反应体系的总体积为20.0 μL：DNA模板1.0 μL，2×Taq PCR mix 10.0 μL，ddH2O 8.0 μL，正、反引物(10 μmol·L-1)各0.5 μL。PCR反应程序为：95 ℃预变性5 min；95 ℃变性40 s，退火30 s(退火温度见表 1)，72 ℃延伸5 min，共40个循环。PCR产物于1.5%琼脂糖凝胶电泳检测后送至上海生工生物工程技术有限公司进行双端测序或进行下一步试验。
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表 1 用于筛选SNPs的引物序列 Table 1 Primers sequence designed for screening SNPs |
用Chromas软件分析高、低饲料转化率双尾样本组中PCR产物的测序结果，查找SNP位点并统计基因型频率及等位基因频率。在全群样本中的SNPs位点分型则采用PCR-RFLP方法，所用引物及限制性内切酶见表 2。PCR产物酶切体反应体系为20.0 μL：10×FastDigest Buffer 2.0 μL，限制性内切酶0.5 μL(10 U)，ddH2O 7.5 μL，PCR产物10 μL。将样本混匀后离心，37 ℃酶切1 h。GLUT2基因-379A>G位点的酶切产物于聚丙烯酰胺凝胶电泳检测，电泳结束后利用凝胶成像系统观察基因型。B0AT1基因的-634 T>C位点和FGF1基因的-884 T>C位点的酶切产物由Fragment Analyzer Automated CE System(美国)分析并确定基因型。
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表 2 基因分型所用引物及限制性内切酶 Table 2 Primer sequences designed for genotyping SNP and restriction enzymes |
利用在线预测软件JASPAR(https://jaspar.genereg.net/)分析SNP上、下游50 bp内的顺式作用元件以及潜在的结合转录因子，评分值设置为80%。利用在线预测软件MethPrimer(http://www.urogene.org/methprimer/index.html)和EMBOSS Programs(https://www.ebi.ac.uk/Tools/seqstats/emboss_cpgplot/)分析SNP上、下游300 bp内的CpG岛，设置的参数为CpG岛长度≥100 bp；GC含量≥50%；Obs/Exp≥0.6。
1.5 数据分析应用SAS8.1软件中的混合线性模型(Mixed)完成多态性位点不同基因型与鸡生长和饲料转化率性状表型值之间的关联分析，结果以“平均值±标准误”表示，P＜0.05判定为差异显著。应用Excel软件分别计算基因型频率和等位基因频率，并进行χ2检验，分析其是否偏离Hardy-Weinberg平衡状态。关联分析模型：Yijk=μ+Gi+Fj+eijk，式中Yijk为性状表型值；μ为平均值；Gi为基因型效应；Fj为家系效应；eijk为残差效应。
2 结果 2.1 表型性状统计本研究收集了439只雄性黄羽肉鸡的49日龄、70日龄体重、49~70日龄的总采食量和饲料转化率等表型信息，表型值的描述统计见表 3。肉鸡在49和70日龄的体重平均值分别为976.32 g和1 380.66 g，在整个测定期间的饲料消耗量和饲料转化率的平均值分别为1 125.20 g和2.80。研究估计了各个性状间的Pearson相关系数列于表 4。结果显示，肉鸡的49与70日龄体重存在较高的表型相关，相关系数为0.817，采食量和饲料转化率具有中等表型相关(0.389)，体增重与70日龄体重具有中等表型相关(0.567)，但与49日龄体重无显著相关(-0.012)，另外饲料转化率也与70日龄的体重无显著相关(-0.058)。
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表 3 性状测定表型的描述统计 Table 3 Summary of phenotypic values for the traits |
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表 4 体重与饲料转化率及采食量间的表型相关 Table 4 Phenotypic correlations between body weight, feed efficiency, and feeding traits |
试验群体的饲料转化率的方差较大且符合正态分布N(2.80、0.252)。依据个体的饲料转化率进行排序，选择高、低饲料转化率两尾的样本(高饲料转化率组FCR的均值为2.18，低饲料转化率组FCR的均值为3.55，各组样本数均为12个)在3个单糖转运基因(GLUT2、GLUT5和SGLT1)、8个氨基酸转运基因(B0AT1、B0+AT、CAT1、CAT2、LAT1、y+LAT1、y+LAT2和rBAT)和1个营养调控基因(FGF1)转录起始位点上游的1 kb范围内查找遗传变异。结果发现，在12个基因上游共寻找到111个SNPs位点，未发现缺失和重复等变异。其中FGF1基因上游寻找到的SNPs位点最多，共19个。而在GLUT5和B0+AT基因上游只寻找到6个SNPs位点。依据测序峰图得到变异位点的基因型，在两尾样本组中对位点的基因型频率进行分析，其中GLUT2基因的-379A>G，SGLT1基因的-490 G>A，B0AT1基因的-639 T>C，rBAT基因的-46 G>A、-90 G>T、-180 T>C、-235 G>A以及FGF1基因的-884 T>C位点的基因型频率在高、低饲料转化率组中存在着显著差异(表 5)，推测些变异位点可能与饲料转化率相关。
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表 5 8个SNPs位点在高、低饲料转化率组中的基因型频率 Table 5 Genotype frequencies of 8 loci in high and low feed conversion ratio groups |
通过在线转录因子结合预测网站JASPAR对上述8个潜在与饲料转化率相关的SNPs位点所在区域进行了顺式作用元件预测，所有参数设为系统默认值。结果发现，8个SNPs位点均位于顺式作用元件序列中，且SNPs位点碱基的替换均会破坏互作转录因子的结合，预测结果见表 6。另外，本研究也利用在线预测软件MethPrimer和EMBOSS Programs分析了8个SNPs所在区域的CpG岛位置，但结果在8个SNPs上、下游300 bp范围内均未预测到CpG岛。
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表 6 8个SNPs位点顺式作用元件预测结果 Table 6 Prediction results of cis-acting elements at 8 loci |
为分析这些基因对饲料转化率的影响，本研究选择了单糖转运基因GLUT2的-379A>G，氨基酸转运基因B0AT1的-639 T>C和营养调控基因FGF1的-884 T>C位点为代表在全群中进行了基因分型和关联分析。分型结果显示，3个SNPs位点均检测到3种基因型，基因型与等位基因频率见表 7。χ2适合性检验表明，3个SNPs在全群样本中均处于Hardy-Weinberg平衡状态(P＞0.05)。
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表 7 3个SNPs位点的基因型及等位基因频率 Table 7 The genotypic and allelic frequencies of 3 SNPs loci |
根据SNPs基因分型获得的数据，排除没有统计意义的基因型，分别将SNPs位点与体重、体增重和饲料转化率等性状进行关联分析。结果显示，B0AT1基因的-639 T>C和FGF1基因的-884 T>C位点均与饲料转化率存在显著的关联性(P＜0.05)，但与生长和饲料摄入性状无显著相关。B0AT1基因-639 T>C位点的TC基因型个体的饲料转化率显著低于TT和CC基因型(P＜0.05)。FGF1基因-884 T>C位点的CC和TT基因型个体的饲料转化率显著低于杂合子TC基因型(P＜0.05)。而GLUT2基因的-379A>G与饲料转化率或生长性状均无显著相关(表 8)。
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表 8 SNPs位点不同基因型与肉鸡体重、饲料转化率及采食量等性状间的关联分析 Table 8 Association analysis between genotypes and body weight, feed efficiency, and feed intake traits of broilers |
饲料成本占畜禽生产总成本的70%以上，保持高效生产的同时提高饲料转化率是肉鸡遗传改良的核心目标之一[1]。畜禽的饲料转化率和生长均受到遗传、饲料成分和环境的共同作用，在遗传上也属于多效微基因控制的复杂性状[14]。一系列营养转运蛋白和生长因子参与或调控了肠道内营养物质的吸收，间接影响了个体的生长和代谢，是影响饲料转化率和生长的重要候选基因。在本研究对小肠上皮细胞中高表达的一系列单糖转运蛋白、氨基酸转运蛋白及1个营养调控基因FGF1的上游1 kb范围内的遗传变异进行了筛查，鉴定了其中与饲料转化率潜在关联的SNPs位点。
B0AT1是一种广谱的中性氨基酸转运蛋白，负责肠上皮细胞顶膜对所有中性氨基酸的摄取，特别是对支链氨基酸和L-蛋氨酸具有最高的亲和力[15]。B0AT1基因的突变会导致肠道内中性氨基酸摄入量降低并导致尿液中的中性氨基酸排泄过多[16]。敲除B0AT1基因会导致肾和肠道中的L-亮氨酸的Na+依赖性摄取完全消除，甚至Na+依赖性的葡萄糖摄取也受到抑制[16-17]。Yang等[18]发现，仔猪哺乳阶段B0AT1基因表达量的减少与器官代谢速率减慢和肠道功能的紊乱有关，并影响了出生仔猪的体重、存活率以及生长速度。本研究发现，B0AT1基因的-634 T>C位点与饲料转化率显著相关，TC基因型个体的饲料转化率显著低于TT和CC基因型个体，表现出杂合子优势。顺式作用元件预测结果发现，-634 T>C位点的碱基替换均会破坏转录因子的核心结合序列，当等位基因为T时，该位点的序列可能结合了CCAAT增强子结合蛋白(CCAAT enhancer binding protein，C/EBPs)。C/EBPs是一个由6种结构同源的转录因子组成的基因家族，家族成员均能通过与顺式作用元件的互作完成对下游基因表达的精细调控，并参与了细胞的增殖和分化等过程[19]。有研究发现，在小肠上皮细胞的炎症应答和营养转运过程中该家族成员均被诱导表达并参与了营养调节过程[20]。而当-634 T>C位点为等位基因C时，C/EBPs结合位点消失，但出现了阴阳1(Yin yang 1，YY1)转录因子的结合位点。YY1也是小肠上皮细胞中高表达的转录因子，参与了氨基酸代谢等过程[21]。YY1能结合A型胆囊收缩素受体基因(cholecystokinin A receptor，CCKAR)的上游调控区激活其表达，并影响了猪的日增重和采食量性状[22]。C/EBPs和YY1转录因子均属于基因核心启动子上结合的关键反式作用因子，这些因子与对应顺式作用元件间的相互作用可能构成了更为复杂的启动子结构和不同的转录起始复合物，正是由于转录因子复杂多变的组合赋予了组织不同发育时期基因差异表达的变化。因此，两种转录因子的协同互补可能使TC杂合子具有更高的饲料转化率。
FGF1蛋白是一种代谢激素，在控制营养应激、血糖和胰岛素敏感性等方面发挥了重要作用[15]。抑制下丘脑FGF1或其受体FGFR1可引起小鼠的食欲亢进[16]。与哺乳动物的营养吸收和代谢不同，家禽是天然的胰岛素抵抗模型，鸡在饲喂或禁食条件下均具有较高的血糖浓度，对外源胰岛素的敏感性较低[23]，表现出与FGF1基因敲除模型类似的表型。本研究中，FGF1基因的-884 T>C位点与饲料转化率显著相关，CC和TT基因型个体的饲料转化率显著低于TC基因型个体。顺式作用元件预测结果发现，当-884 T>C位点为等位基因C时，会出现RAS响应元件结合蛋白1(ras responsive element binding protein 1，RREB1)的结合位点。RREB1最初被鉴定为Ras信号通路中介导降钙素转录的激活基因，在除脑以外的各种组织中广泛表达，参与DNA损伤修复、细胞生长和增殖、细胞分化、脂肪发育、空腹血糖平衡以及Zn2+运输等过程[24]。GWAS研究发现，RREB1基因的突变与空腹血糖和Ⅱ型糖尿病风险增加有关[25]，而且它与FGF1基因均调控了胰岛素的分泌[26-27]。RREB1能刺激神经元分化因子1(neuronal differentiation 1，NeuroD1)的转录表达，间接促进了肠道中分泌素(secretin，SCT)的表达[28]。当-884 T>C位点的等位基因为T时，RREB1的结合位点消失，出现了GATA结合蛋白2(GATA binding protein 2，GATA2)的结合位点。GATA2基因属于GATA转录因子家族，其表达受BMP、WNT等信号通路的调节，也能通过抑制FGF通路促进红细胞的生成[29-30]。小肠上皮细胞中过表达GATA2会抑制GLUT2的表达，并影响葡萄糖的转运[31]。因此研究推测，该SNP位点可能通过与RREB1或GATA2因子的互作调控了FGF1基因的表达，并潜在影响了肉鸡的饲料转化率。
GLUT2是一种在肝、肠道、肾、胰岛β细胞以及中枢神经系统中广泛表达的葡萄糖转运蛋白[32]。小肠中的GLUT2与SGLT1协同负责D-葡萄糖和D-半乳糖的吸收，同时在血糖监测和胰腺激素分泌的控制、自主神经系统活动、摄食行为及体温调节等过程中发挥了重要作用[32-34]。GLUT2基因的突变会抑制肠道对葡萄糖的摄取和胰岛素的分泌，并表现出高血糖、葡萄糖不耐受的表型[35]。GWAS研究也发现，GLUT2变异会提高空腹血糖，并增加患Ⅱ型糖尿病、高胆固醇血症和心血管等疾病的风险[36]。在本研究中，GLUT2基因的-379A>G与饲料转化率和生长性状无显著相关(P>0.05)，关于-379A>G位点对肉鸡的饲料转化率的潜在遗传效应仍有待进一步研究。
4 结论本研究通过两尾比较法筛选到多个位于基因调控区且可能影响肉鸡饲料转化率的SNPs。群体关联分析发现，B0AT1基因的-634 T>C位点和FGF1基因的-884 T>C位点对肉鸡的饲料转化率具有显著的遗传效应。这些SNPs可以初步作为提高肉鸡饲料转换效率的分子遗传标记。
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(编辑 郭云雁)