肿瘤性疾病是兽医临床常见的重大疾病，严重危害动物生命健康，据统计，进行尸检的动物中有23%死于癌症[1]。犬作为主要的伴侣动物，老龄化程度不断加重，肿瘤性疾病的发生也呈上升趋势，肿瘤恶性程度越高，其危害也就越大，现已成为威胁中老年犬生命健康的主要原因之一，研究发现10岁及以上的老年犬有45%死于癌症[2]，同时癌症也成为41%伴侣动物主人最关心的健康问题[3]。肿瘤的发生机制复杂，随着研究不断深入，非编码RNA(non-coding RNA，ncRNA)在肿瘤发生发展中的重要调控作用逐渐凸显出来。基因组RNA是存在于蛋白质之间的信使，绝大多数RNA分子并不编码蛋白质，只有2%左右的基因序列编码RNA，所占比例不到总RNA的5%，其余均为ncRNA[4-5]。近年来研究发现，ncRNA与肿瘤的关系较为复杂，ncRNA不但参与肿瘤的发生、发展，也参与肿瘤转移的调控，是一类在肿瘤研究领域中值得关注的生物分子，特别是微小RNA (microRNA, miRNA)和长链非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA)，无论是在人肿瘤还是犬肿瘤中，其对肿瘤基因表达的调控都为肿瘤诊断和治疗提供新的方向。本文围绕近年miRNA和lncRNA在犬常见肿瘤诊断、预后评估等方面的新进展进行综述，为犬肿瘤的诊断和治疗提供新思路。
1 非编码RNA的概述ncRNA按长度大于或小于200个核苷酸(nucleotide, nt)可以分为长链和短链非编码RNA，短链非编码RNA同时也常被称为小非编码RNA，也简称为小RNA[5]。ncRNA是RNA实现功能的关键分子，参与多种生命活动过程，在整个细胞生命周期中发挥重要作用。随着越来越多的ncRNA被发现，其重要的生物学功能也逐渐显露出来，包括翻译、RNA剪接、参与DNA复制、反式基因调控和顺式基因调控等[6]。
1.1 miRNAmiRNA是基因调控的“微调器”，在真核细胞中普遍存在，由一大类非编码小RNA(约21~23 nt)组成，是一种进化保守的ncRNA，广泛参与真核生物的生物学调节过程[7]。miRNA可作为哺乳动物内源性翻译抑制因子，通过与靶mRNA的3′-非翻译区的碱基互补配对而起作用，当与mRNA不完全配对时抑制翻译过程，完全配对时则切割或降解靶mRNA[8]。但也有一些报道称miRNA并非通过结合靶mRNA的3′-非翻译区的碱基来行使转录后的抑制功能，而是产生该转录过程时发挥了调控作用[9]，同时miRNA也能通过直接相互作用来调控其他miRNA。大多miRNA定位在与肿瘤相关的染色体部位，其异常表达与特定肿瘤的发生有关，miRNA能调控肿瘤相关基因的表达，并参与肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭或血管形成等过程[10-11]，在肿瘤发生发展过程中发挥着促癌或抑癌作用。
1.2 lncRNAlncRNA是一类在多种生物过程中发挥重要作用的异构RNA，最早被发现的lncRNA是H19和XIST[12-13]。研究证实，lncRNA是激活分子而非转录“噪音”，其参与肿瘤细胞相关生长因子及其受体改变的过程[14]，还可以通过表观遗传改变、转录水平调控等调节细胞周期蛋白的表达，影响肿瘤细胞的增殖和凋亡，在肿瘤增殖、分化、侵袭和转移过程中发挥关键作用[15-16]。基因表达的不稳定性和突变是肿瘤产生的一个重要标志，lncRNA可作为癌基因或肿瘤抑制因子在肿瘤发生和进展中发挥复杂而精确的调节功能[17-18]。此外，lncRNA具有高度的组织特异性，其可以通过介导转录水平的基因沉默途径调控相关蛋白的表达[19]。目前，在犬上发现超过10 000个lncRNA，相比于mRNA，这些lncRNA具有更高的组织特异性，其中有44%的lncRNA都以组织特异性的方式表达，进一步通过比较转录组和对lncRNA与邻近蛋白编码基因的共表达分析发现，SINEC_Cf TE家族与犬lncRNA关系密切，SINEC_Cf家族在基因组传播时可将具有调控作用的序列引入lncRNA或其启动子序列中，有助于犬lncRNA的空间表达[20]。以上研究表明，lncRNA成为肿瘤诊断和预后标志物具有潜在的巨大优势。
2 非编码RNA作为犬乳腺肿瘤潜在生物标志物的进展乳腺肿瘤是母犬最常见的肿瘤之一，而乳腺癌是最常见的癌症之一。犬乳腺肿瘤的高增殖率和高侵袭能力常导致预后不良[21]。近年来, 犬乳腺肿瘤的发生率呈上升趋势，发病率为16.8%，其中恶性乳腺肿瘤的发生率为50%[22-23]。犬患乳腺肿瘤的平均年龄为10.18岁，母犬在7~11岁这个年龄段的发病率较高[24]。目前，犬乳腺肿瘤治疗以切除为主，单纯局部切除肿瘤后，58%的病例会复发，在同侧长出新的肿瘤，并最终造成死亡[25]。因此，犬乳腺肿瘤是兽医临床肿瘤学防治领域亟待解决的难题。
2.1 miRNA与犬乳腺肿瘤与人类癌症中相关的miRNA研究相比，犬类miRNA的研究常常由于特异性检测缺乏而备受阻碍。与人类乳腺癌相关的9种miRNA，let-7f、miR-15a、miR-16、miR-17-5p、miR-21、miR-29b、miR-125b、miR-155和miR-181b，在犬类中似乎也遵循相同的表达模式[26]。任晓丽等[27]在犬的乳腺癌研究发现，miR-502在犬乳腺癌组织中高表达，且与癌症的组织学分级与转移有关。此外，在Bulkowska等[28]的研究中证实，miR-29a、miR-181a和miR-374a靶基因Col4a2、ATM、WlF1的上调会导致细胞周期控制和细胞分化紊乱，在犬乳腺癌的发生和转移中发挥作用。miRNA表达差异不仅可以作为肿瘤诊断的标志物，还能作为区分不同但相似细胞或癌症类型的工具。与正常乳腺组织相比，miR-210在犬乳腺肿瘤中的高表达，在正常乳腺组织、良性乳腺肿瘤和非转移性恶性乳腺肿瘤，miR-10b、miR-125b、miR-136和let-7f的表达水平呈下降趋势[28]。不仅如此，在犬乳腺肿瘤诊断中发现高表达的miRNA-21联合miRNA-29b可增加乳腺肿瘤检测的敏感性[29-30]。Jain等[30]研究也证明miRNA-21过表达和miRNA-29b下调是与乳腺肿瘤的临床分期有关，可作为犬乳腺肿瘤早期诊断和预后的标志物，miRNA-21可通过凋亡途径参与肿瘤细胞的增殖，且其启动子能够与癌蛋白c-Jun结合，通过JNK-1/c-Jun通路促进癌症的发生，而miRNA-29b可通过激活P38-STAT1通路促进乳腺癌细胞活力和转移，这提示miRNA的组织特异性对于肿瘤的诊断、恶化发展可能存在潜在影响。此外，有研究发现乳腺肿瘤患犬血清中miR-19b和miR-125a明显高于正常犬，且miRNA在转移性和非转移性肿瘤中的表达存在显著性差异，是一种良好的转移生物标志物[31]。miRNA作为一种新颖且有效癌症诊断方式，基于miRNA抗癌药物研发前景广阔，可为犬乳腺肿瘤甚至是人肿瘤的靶向治疗提供新方向。
2.2 lncRNA与犬乳腺肿瘤在哺乳动物中，第一个被发现的lncRNA是H19，H19具有促进癌细胞生长与血管生成、增加缺氧耐受以及拮抗let-7b的生物学作用[32-34]。胡鑫等[35]研究显示乳腺癌细胞系中lncRNA H19表达明显升高，其通过负向调控miR-194-5p来促进乳腺癌细胞增殖、侵袭和迁移。第一个与乳腺肿瘤转移相关的lncRNA是同源异形盒基因转录反义RNA(homeoboxgene transcript antisense RNA, HOTAIR)，HOTAIR定位于哺乳动物12q13.13，研究发现HOTAIR在原发肿瘤和转移肿瘤中的表达会比正常组织高，并与肿瘤不良预后呈正相关[36]，可作为乳腺肿瘤高度特异性标志物。Zhao等[37]研究证实lncRNA HOTAIR通过miR-20a-5p/HMGA2轴促进乳腺肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移，影响细胞生长、转移和凋亡。同时有研究发现应激诱导长非编码转录本5(long stress-induced noncoding transcript 5, LSINCT5)在人乳腺癌和卵巢癌中的表达也会异常升高，这可导致基因CXCR4表达下降，该基因是多种癌症常用标记物，可作为乳腺癌侵袭与转移的生物标志物[38]。而在犬乳腺肿瘤中，lncRNA的异常表达和差异表达已被频繁报道，Lu等[39]通过高通量测序技术检测犬乳腺肿瘤组织与邻近非肿瘤组织中差异表达的lncRNA，结果在犬乳腺肿瘤组织中发现2 208个差异显著的mRNA和68个差异显著的lncRNA，其中lncRNA 34977在犬乳腺肿瘤中显著高表达，而lncRNA 40589、lncRNA 32949和lncRNA 39112显著低表达，进一步研究发现，敲除lncRNA 34977能够显著抑制犬肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，说明lncRNA 34977可作为犬乳腺肿瘤中的促癌基因，参与肿瘤的增殖和调控。与之相似，lncRNA 42060可以通过调控miR-204-5p进一步调节靶基因SOX4表达活性而促进犬乳腺肿瘤的发生发展[40]。以上研究均表明lncRNA与肿瘤发生发展有着密不可分的关联。
3 非编码RNA作为犬黑色素瘤潜在生物标志物的进展黑色素瘤是来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，也是一种非常具有侵略性的恶性皮肤癌，占犬皮肤肿瘤的5%~7%[26]，其最常发生部位是口腔，其次为皮肤、眼睛和四肢[41]。卷毛犬、拉布拉多犬和金毛猎犬更易患黏膜黑色素瘤[42]，且其中26%的病例发生在舌头上，18%发在上颌骨[43]。黏膜黑色素瘤是犬黑色素瘤中最常见的一种，也是犬最常见口腔癌之一，与皮肤黑色素瘤相比，犬黏膜黑色素瘤具有更强的攻击性和较高的侵袭性，其在临床、生物学和遗传特征等方面与人类黏膜膜黑色素瘤十分相似[43]。和人类黑色素瘤一样，犬黏膜膜黑色素瘤对化疗反应很差，易转移至其他组织器官[44]。
3.1 miRNA与犬黑色素瘤人黑色素瘤与犬黑色素瘤之间具有良好的相似性，可能会是潜在的预后标志物和治疗靶点。2013年Wagner等[26]比较了人和犬ncRNA的差异，发现在人类黑色素瘤细胞系A2058、Mewo与犬黑色素瘤LMeC细胞以及恶性黑色素瘤组织中，miR-145、miR-203和miR-205表达均下调，表明其可能是治疗恶性黑色素瘤的治疗靶点。为了进一步了解miRNA在犬黑色素瘤中的功能，Rahman等[45]运用二代测序技术(NGS)比较正常健康犬和患口腔黑色素瘤犬组织的miRNA谱，通过与人和小鼠黑色素瘤对比分析发现在人和小鼠黑色素瘤中下调的miR-450b、miR-301a和miR-223在犬口腔黑色素瘤中也下调，其作用靶点分别为PAX9、NDRG2、ACVR2A，miR-450b、miR-301a和miR-223可以分别破坏其靶蛋白PAX9、NDRG2和ACVR2A的肿瘤抑制功能，以维持犬口腔黑色素瘤的致癌特征。同时miR-450b在犬转移性黑色素瘤细胞中的表达更高，并能通过PAX9-BMP4-MMP9轴调节miR-450b表达[45]。与之相似，Chen等[46]采用相同检测方法发现在犬腺癌中上调的miR-9-5p也在犬恶性黑色素瘤中上调，而在腺癌中显著下调的miR-338-3p却在犬口腔黑色素瘤高表达。此外，miR-1-3p和miR-133家族miRNA在犬乳腺肿瘤中明显下调，与其相关的潜在靶基因可能与Hippo信号通路有关[46]。在一项鉴定特异性外泌体miRNA研究中，发现miR-143、miR-221和miR-210在犬黑色素瘤中显著过表达，可作为区分黑色素瘤的生物标志物，有助于黑色素瘤的早期诊断[47]。
3.2 lncRNA与犬黑色素瘤在黑色素瘤中已有多个lncRNA的功能被验证，不同lncRNA的亚型都含有高度遗传异质性，被认为在肿瘤发生发展中发挥作用。有研究将角质细胞和骨骼肌细胞同黑色素细胞进行比对，发现417个差异表达的lncRNA，其中有272个lncRNA下调，145个lncRNA上调，其中lncRNA ZEB2-AS在黑色素肿瘤组织中高表达，相比在正常组织中高了14倍左右[43]，提示lncRNA ZEB2-AS可能在犬黑色素瘤中发挥作用。同时，Hitte等[43]分别对金毛犬、拉布拉多犬和贵宾犬的口腔黏膜黑色素瘤进行研究，发现lncRNA RLOC_00005829在贵宾犬中显著下调，但在金毛犬中并无变化，反义lncRNA COLCA1仅在贵宾犬黑色素瘤中有差异表达。值得注意的是，同一个lncRNA在不同物种间功能可能存在差异，在犬黏膜黑色素瘤的研究中发现，lncRNA SOX21-AS1下调，lncRNA CASC15表达上调，但二者在人类口腔癌和皮肤黑色素瘤中并无异常[48-49]，这又进一步论证了lncRNA的组织特异性和物种特异性，提示lncRNA在犬黑色素瘤中具有作为生物标志物的潜力。
4 非编码RNA作为犬骨肉瘤潜在生物标志物的进展骨肉瘤是一种高度侵袭性的原发骨骼恶性肿瘤，起源于间质细胞系，具有显著的遗传复杂性和不稳定性，发生率较高[50-51]。在兽医临床中，犬患骨肉瘤相对较为常见，据报道在美国每年约有1万例犬骨肉瘤病例[26]，其发病率是人类的27倍且发展迅速，经化疗切除后犬生存率只有45%[52]。犬患骨肉瘤在组织学表现、治疗反应及转移的发生和分布等与人类相似[50]，有望成为人骨肉瘤研究的理想模型。
4.1 miRNA与犬骨肉瘤在犬骨肉瘤的治疗中，特异性miRNA可作为预后评估的标志物。Sarver等[53]将人类14q32集群与犬基因组进行比对，证实14q32簇miRNA表达与犬骨肉瘤呈负相关，而与健康组织相比，miR-134和miR-544在骨肉瘤中表达明显较低。值得注意的是，犬骨肉瘤中miR-223的表达与正常骨组织相比几乎低20倍，这与人类医学研究一致，分析发现其调控Notch信号通路是一种在犬骨肉瘤中显著失调的通路，提示miR-223可能是犬骨肉瘤治疗的重要靶点[54]。与之相似，miR-376a在大多肿瘤中表达都会显著降低，但在骨肉瘤中miR-376a可作为肿瘤抑制因子，过表达的miR-376a通过调控靶向FBXO11蛋白从而抑制骨肉瘤细胞的增殖、侵袭和迁移，促进细胞凋亡[55]。以上研究表明miRNA对犬骨肉瘤预后评估具有重要意义，有望成为犬骨肉瘤治疗的新靶点。
4.2 lncRNA与犬骨肉瘤许多lncRNA在骨肉瘤中发挥重要调节作用，如lncRNA COL11A1和lncRNA SFRP2在骨肉瘤中高表达[56-57]，与骨肉瘤相关的lncRNA LOC285194是肿瘤抑制基因，在原发性骨肉瘤样本和细胞系中表达缺失，具有潜在的抑癌作用[58]。lncRNA作为肿瘤调节的重要因子，单独存在时即可发挥显著的抑癌作用，同时lncRNA还可直接与miRNA相互作用发挥生物学功能。Luo等[59]发现miR-376a与lncRNA MALAT1之间存在直接相互作用，双荧光素酶基因检测显示miR-376a可以特异性结合到lncRNA MALAT1上，表明MALAT1可以在骨肉瘤细胞中调节miR-376a，MALAT1下调能有效抑制骨肉瘤细胞增殖、侵袭和迁移，促进骨肉瘤细胞凋亡。最新研究指出骨肉瘤细胞强大的增殖能力和耐药能力是影响预后的重要因素[60]，氧化应激和自噬则是抑制骨肉瘤发展的重要靶点之一，而MALAT1-miR-376a-Wnt/β-catenin通路能够促进氧化应激和自噬，抑制骨肉瘤生长，提示MALAT1-miR-376a-Wnt/β-catenin信号通路可以作为骨肉瘤诊断和治疗靶点[61]。
5 小结与展望长期以来，ncRNA一直备受关注，其在调控复杂生物过程中的作用已被证实，在人类肿瘤中的研究取得很大进展，这一领域也在兽医肿瘤学中得以发展。miRNA和lncRNA作为ncRNA研究的热点，控制着肿瘤细胞的自噬、增殖、侵袭、迁移等生物学过程[62-63]，为ncRNA靶向药物的研究提供了新方向。迄今为止发现了数千种的犬类ncRNA构成了广泛的犬类基因组，且ncRNA具有高度的组织特异性和物种特异性，大量尚未开发应用的miRNA和lncRNA作为肿瘤新型生物标志物和潜在治疗靶点的前景广阔，同时当下基因组资源已逐渐扩大我们对犬基因组的了解，随着细胞RNA测序和生物信息学的发展，我们可以更加清楚地阐明肿瘤表型细节与ncRNA的生物学功能，相信ncRNA在犬肿瘤预防、诊断和治疗中存在着深远意义，是治疗的新靶点和潜在标志物，在未来将会成为攻克癌症的重要部分。
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(编辑 白永平)