沙门菌属于革兰阴性菌，是最重要的人畜共患病原菌之一[1]，是世界性的重要食源性致病菌[2]，也是全球人类4大腹泻病病因之一，41%的腹泻死亡病例归因于沙门菌[3]；同时沙门菌也给畜牧业经济发展带来不利影响，如引起动物的胃肠炎、伤寒、败血症等，造成畜禽发育受阻，产量下降，甚至引起死亡。
脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)位于革兰阴性菌的外膜，在结构上可以分为3个不同的结构域：类脂A、核心寡糖和O-抗原多糖[4]。LPS在细菌表面形成通透性屏障，有助于细菌抵抗补体和抗菌肽的杀伤，增强细菌生存力，同时有利于维持细菌的结构完整性[5]；另一方面，LPS是一种毒力因子，宿主细胞TLR4(toll-like receptor 4)-MD-2(myeloid differentiation protein-2)复合体在与LPS结合后聚集，随后激活包括NF-κB和干扰素调节因子(interferon regulatory factor, IRF3)在内的多种信号分子，进而刺激促炎性细胞因子的产生，最终导致宿主产生强烈的炎症反应[6]。此外，LPS能触发宿主特定的抗体反应，对病原体产生保护性免疫[7]。然而，沙门菌活疫苗的开发受到其毒力的影响，如何减弱LPS的毒力同时又保留其较强的免疫保护性是目前亟待解决的问题。
研究表明LPS结构修饰会对细菌毒力造成一定影响，因此通过修饰LPS结构减弱细菌毒力是沙门菌减毒活疫苗的策略之一。此外，减毒的LPS本身也可作为疫苗佐剂增强免疫原的免疫刺激能力。对于革兰阴性菌来说，掌握LPS生物合成和转运过程对细菌致病机制的深入研究有积极作用。基于此，本文将对沙门菌脂多糖的结构修饰及其效应、生物合成与转运，以及脂多糖的应用等方面进行综述，以期为沙门菌致病机制的深入研究以及沙门菌病的防控提供帮助。
1 脂多糖的结构修饰及影响 1.1 类脂A(lipid A)1.1.1 结构 类脂A连接在细菌的外膜，是一种酰化的β-1′-6-连接的葡萄糖胺二糖[5]，通过疏水相互作用嵌入细菌外膜的外部小叶中。鼠伤寒沙门菌类脂A的结构为氨基葡萄糖二糖骨架上连接两个磷酸基团和6个酰基链[8]，骨架上大部分氨基葡萄糖的1′和4′位被磷酸化，而2′和3′位被酰化；6个酰基链中一级酰基链直接与糖基酯化，而二级酰基链与一级酰基链的羟基形成酯键，两个二级酰基链均间接连接在同一个葡糖胺上，成为“不对称”乙酰化类脂A，这种“不对称”在大肠杆菌LPS中同样有所体现[9]。
类脂A是LPS结构中最稳定最保守的部分，是LPS毒性和生物活性中心，可结合并激活哺乳动物的TLR4复合物和非经典炎症小体受体复合物(小鼠Caspase 11和人Caspase 4、5)[10-11]，从而引发宿主炎症反应，因此类脂A在宿主细胞识别LPS过程中发挥着重要作用。TLR4-MD-2-LPS晶体结构显示，类脂A的6个酰基链中有5个与MD-2的疏水囊相互作用，其余的一个酰基链暴露在MD-2表面并与TLR4保守的苯丙氨酸形成疏水作用，此外1′和4′磷酸基团与来自TLR4-MD-2异二聚体带正电荷的残基簇相互作用而使LPS与TLR4-MD-2复合物结合，从而引发炎症反应[12]。此外，Caspase 11可以不依赖于TLR4识别而直接感知胞质类脂A的存在。研究表明，细菌外膜囊泡(outer membrane vesicles，OMV)通过内吞作用将LPS运送至细胞质，以触发Caspase 11的激活[13]。其中，类脂A是细胞内Caspase 11介导的LPS感应的关键组分[14-15]，它能够在Caspase 11的Caspase激活和募集域(caspase activation and recruitment domain, CARD)的帮助下直接与Caspase 11结合，随后激活炎性小体，导致IL-1和IL-18分泌以及细胞凋亡[16]，这对宿主抵御革兰阴性细菌感染和脓毒症的发生具有重要作用。
1.1.2 结构修饰及影响 类脂A的结构修饰主要为磷酸化修饰和酰基化修饰，如减少一个磷酸基团或减少酰基链的碳原子个数，这种修饰会阻碍吞噬细胞表面受体识别LPS，从而促进细菌的免疫逃逸[9]。研究表明，单磷酸类脂A(monophosphoryl lipid A，MPL)选择性激活TLR4-TRIF信号通路，从而导致促炎性细胞因子(如IL-6、IL-1β和IFN-γ)的分泌显著低于野生型类脂A[17]；鼠伤寒沙门菌LPS的类脂A经PhoP/PhoQ和PmrA/PmrB双组分调节系统修饰后成为庚酰化类脂A的LPS和两个磷酸基团上分别带有磷酸乙醇胺和氨基阿拉伯糖的LPS(图 1)，同样，经这种修饰后的LPS导致人单核细胞中TLR4/MD-2复合物二聚化的减少和促炎性细胞因子如TNF-α和IL-6的生成减少[8]。LPS经以上修饰后，其毒力降低的同时保留了免疫原性，因此可应用于疫苗佐剂的开发，如英国葛兰素史克(GSK)公司的乙肝疫苗和人乳头瘤病毒疫苗等已应用MPL为佐剂[18]。此外，在人类志愿者的研究证实，敲除伤寒沙门菌TY2的PhoP/PhoQ基因后得到的缺失株Ty800的毒力显著减弱，是一种有希望的候选疫苗和载体菌株[19]。
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图 1 肠道沙门菌LPS一般结构及修饰示意图[20] Fig. 1 Scheme of general structure and modification of S. enterica LPS[20] |
1.2.1 结构 脂多糖的核心寡糖区域，可分为内核和外核两部分。肠道沙门菌LPS内核包含KdoⅠ~Ⅲ和HepⅠ~Ⅲ，其中，HepⅠ连接2-氨基乙基膦酰磷酸氢酯(PPEtn)，HepⅡ连接一个磷酸基团(鼠伤寒沙门菌HepⅠ和HepⅡ均连接磷酸基团[21])；外核包含葡萄糖(Glc)、半乳糖(Gal)和N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)[22]。然而据报道肠道沙门菌戈德斯贝格血清型(S.enterica Godesberg)等不具有典型的核心寡糖结构，而是缺少GlcNAc成为Rb1型(图 2)[23]。同样，肠道沙门菌Arizonae ⅢA血清型S-LPS的GlcNAc在连接多糖过程中会被修剪掉，但在大肠杆菌中GlcNAc会保留[5]。类脂A和第一个Kdo残基之间的化学键在酸性条件下(pH < 4.4)很容易被水解，从而释放核心寡糖和O-抗原[24]。
1.2.2 结构修饰及影响 核心寡糖结构较为保守，关于其结构修饰的相关报道较少。核心寡糖的结构修饰一种是在粗糙型LPS结构的基础上进行，即在缺少O抗原的基础上再丢失一个或数个糖而成为深粗糙型LPS[5, 25]。
图 2显示的即为不同沙门菌突变体的LPS表型：Ra、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd1、Rd2和Re。深粗糙型细菌相比于光滑型有一系列特征，包括表面亲水性的变化，即对疏水性染料、去污剂、疏水性抗生素、脂肪酸和酚等物质敏感[5]。另外一种核心寡糖的结构修饰是在完整LPS基础上进行核心寡糖的修饰：在LPS激酶WaaP的作用下构建一种核心寡糖磷酸化缺失但保留完整碳水化合物主链以及相关O-抗原的鼠伤寒沙门菌突变体，相对于野生型其对多黏菌素的敏感性增加且毒力缺失[26]，是一株有潜力的疫苗菌株。wadC基因编码核心寡糖侧枝第一糖(甘露糖)的转移酶，在流产布鲁氏菌中，核心寡糖被截短的wadC突变体菌株(图 3)更容易被MD2识别，同时在树突状细胞和小鼠模型中毒力减弱，并且其保护力与现有最好的疫苗S19提供的保护力相似[27]，这为沙门菌LPS的修饰提供了指导。
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图 3 流产布鲁氏菌LPS与wadC突变体LPS示意图[20] Fig. 3 Schematic view of the Brucella melitensis LPS in wild type strain and wadC mutant[20] |
1.3.1 结构 O-抗原多糖连接在核心多糖的外核上，是一种重复糖亚基聚合物。某些细菌的LPS不含O-抗原多糖，成为粗糙型LPS(rough form LPS，R-LPS)，也称为脂寡糖(lipo-oligosaccharide，LOS)[5]，如空肠弯曲杆菌、奈瑟菌和卡他莫拉菌[28]；相反，含有O-抗原多糖的为光滑型LPS(smooth form LPS，S-LPS)。S-LPS的O-抗原多糖重复单元(O-Unit)的数量为0~50，由于链的不完全合成，某单个个体含有多种具有不同数量重复单元的O链，这就产生了SDS-PAGE显示S-LPS时其分子量的经典梯形图(图 4)[24]。
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图 4 S-LPS的示意图与SDS-PAGE结果图对比[29] Fig. 4 Comparison of schematic diagram of S-LPS and its SDS-PAGE diagram[29] |
编码合成单糖并将其连接到多糖侧链酶的基因聚集在沙门菌染色体上的rfb操纵子[31]。研究表明，rfb操纵子具有多态性[32]，因此O-抗原多糖是沙门菌最多变的细胞组分。O-抗原多糖多样性表现为组成的单糖种类、空间结构上单糖的顺序及糖键的不同。O-抗原是沙门菌血清群分群依据[33]，血清群A、B1、B2、C2-C3、D1、D2、D3和E的O-抗原多糖的特征是以半乳糖(Gal)为起始糖，其结构见图 5，其他38个血清群是以N-乙酰氨基葡糖(GlcNAc)或N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)为起始，其结构也均已解析[30, 33]。虽然以Gal为O-抗原起始糖的血清群占少数，但这种沙门菌在临床的组织分离物中更为常见：在美国疾病控制和预防中心报告的1999—2009年来源于人类的沙门菌中，有84.23%的分离株属于以半乳糖为O-抗原起始的血清群[33]。
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OAc. O-乙酰基；Abe. 阿比可糖；Gal. 半乳糖；Man. 甘露糖；Par. 泊雷糖；Rha. 鼠李糖；Tyv. 泰威糖 OAc. O-acetyl; Abe. Abicose; Gal. Galactose; Man. Mannose; Par. Paratose; Rha. Rhamnose; Tyv. Tyvelose 图 5 以半乳糖为第一糖的肠道沙门菌O抗原结构[30] Fig. 5 The structure of S. enterica O-antigen with galactose as the first sugar[30] |
1.3.2 结构修饰及影响 在沙门菌的物种分化阶段，沙门菌脂多糖O-抗原合成基因在宿主免疫系统的压力下发生变异，因此O-抗原中糖的类型、结构顺序以及它们之间的联系发生改变，O-抗原多样性增加，从而实现了沙门菌有效的免疫逃逸；另一方面O-抗原多样性促进沙门菌更有效地黏附于肠道的各种黏蛋白，由此增加了细菌在宿主肠道内的存活率[33]。
近年来，沙门菌“Semi-rough”或“Gently rough”表型被提出，以建立在保持足够免疫原性的同时获得适当减毒的最佳平衡的活疫苗株[20]。如waaG突变体具有足够的减毒作用，但由于其免疫原性较差，因此不是开发口服沙门菌疫苗的可行选择；相比之下，wzy突变体足以通过一系列给药途径刺激对抗原的最佳保护性免疫，同时毒力有所减弱，因此是一株良好的疫苗候选株[34](图 1)。此外，粗糙型LPS的沙门菌还表现出活载体性能：研究表明，rfbH基因与LPS生物合成、粗糙型变异、运动性和抗逆性有关，rfbH突变株可以潜在地用作候选的安全活载体，以在体内递送药物和抗体[35]。
2 脂多糖的生物合成及蛋白转运系统 2.1 生物合成如今LPS的胞质内合成途径的研究已较为深入[36]。LPS的合成从类脂A-Kdo2部分开始，类脂A-Kdo2的合成是由最保守的Raetz途径(雷茨途径)完成(图 6)[21]。其中，经LpxB得到四酰化的葡糖胺二糖时，合成产物已从胞质中移动到内膜(IM)的胞质侧，并在IM完成后续合成过程。之后经过LpxK激酶的磷酸化作用、WaaA酶(旧称为KdtA)介导的2个Kdo基团的添加以及LpxL和LpxM酰基转移酶对类脂A的酰化作用，最终得到类脂A-Kdo2。肠道沙门菌LPS核心寡糖的第3个Kdo基团由WaaZ酶介导添加[37]，但其发生时间尚不清楚。研究表明，类脂A磷酸基团上再添加一个磷酸基团的修饰是在类脂A-核心寡糖(后作核心类脂A)翻转过IM之后发生的[21]，因此WaaZ酶添加第3个Kdo基团也可能是在同一时期发生。核心寡糖的合成是由waa基因簇编码的酶所介导[37-38]。
O-抗原不是直接在核心类脂A分子上合成，而是单独在IM合成后在IM的周质侧通过WaaL连接到核心寡糖的外核上，从而组成完整LPS(图 7)。O-抗原合成转运由3种途径完成(图 8)：Wzx/Wzy路径(除O67和O54外的其他血清群)、ABC转运路径(O67血清群)和合酶路径(O54血清群)[21, 33]。
2.2 生物合成调节
LPS和磷脂(PL)的生物合成同步进行，因为它们共享相同的前体分子R-3-羟基肉豆蔻酰基-酰基载体蛋白(ACP)[21, 40]，且二者分别构成细菌OM的外层和内层，因此LPS与PL的合成相互协调，这就涉及到LPS的生物合成调节，其调节机制也是目前的一个研究热点[21]。LpxC和KdtA是LPS合成过程中两个关键酶，分别在类脂A合成的第二步和两个Kdo残基从细胞质供体分子CMP-KDO转移到受体膜前体脂质IVA中发挥作用(图 6)，而FtsH这种膜锚定AAA蛋白酶可以实现对两个关键酶的双重调节，从而调节LPS的合成[41]。其中，FtsH对LpxC的蛋白水解取决于LpxC羧基末端存在的序列，并受细胞生长状态和警报蛋白(p)ppGpp的水平控制。此外，LapB(以前称为YciM，一种内膜蛋白)以依赖FtsH的方式调节LpxC的水平，LapB的缺乏或过度表达分别导致LpxC量增加或减少，从而影响LPS的生物合成[42]。另外，LpxK同样参与LPS的调节，其催化活性似乎依赖于不饱和脂肪酸的浓度，不饱和脂肪酸浓度越低，则LpxK活性越低，LPS合成速率越慢，因此这种特性将有助于维持LPS/PL的动态平衡[43]。LPS的生物合成调节还涉及一些未知的酶参与LpxC的降解[43]，因此其调节机制的细节需要进一步探究。
2.3 蛋白转运系统核心类脂A从IM的胞质侧到周质侧的转运是由ATP依赖性的MsbA同型二聚体翻转酶所介导[36]。最近对MsbA的结构研究表明，核心类脂A直接进入MsbA同型二聚体内部一个疏水性较大的腔中，该腔与核心类脂A之间的相互作用和MsbA的ATP水解作用引起MsbA的构象变化，从而将核心类脂A转运至周质侧[44]。
LPS从IM转运到OM(外膜)是由Lpt复合物介导(图 7)，Lpt复合物由横跨内外膜所有区域的7种不同蛋白质组成：细胞质中的LptB，IM中的LptF、LptG和LptC，周质中的LptA和OM中的LptD和LptE[45]，这种转运机制被称为弹簧式糖果分配器-“PEZ”模型[21, 46]。其中LptB2FG四聚体晶体结构阐明了部分转运机制，即通过LptB2FG四聚体三种构象状态的循环从而将LPS从IM转运到周质中(图 9)：无核苷酸状态(静止状态)、ATP结合状态(LPS装载状态)和ATP水解状态(LPS转运状态)[46]。一直以来LptC在此机制中的作用不明确[46]，新的研究发现LptC将其跨膜螺旋插入LptB2FG的两个跨膜结构域之间，对LptB2FG起到调节作用，但其精细作用仍需进一步探究[47]。Lpt系统亚基间相互作用和与LPS结合的进一步表征可能有助于合理设计用于治疗革兰阴性病原体的新抗生素[46]。
3 应用及展望
研究表明，某些LPS编码基因的缺失株(ΔspiCΔrfaH[48]、ΔlonΔcpxRΔrfaL[49]、ΔspiCΔwaaL[50]) 具有较强的免疫保护能力，可应用于沙门菌减毒疫苗的开发，并且用此疫苗免疫的动物可以与自然感染的病例区分开(differentiation of infected and vaccinated animals，DIVA)[1]。共有某些O-抗原表位的血清型之间存在明显的交叉反应，因此LPS也可用于开发沙门菌的多价疫苗[51-52]。此外，LPS也可以很好地应用于检测细菌感染[53]，LPS可以作为包被抗原应用到酶联免疫吸附试验(ELISA)中，如LPS-ELISA在人类非伤寒性沙门菌感染中已经有所应用[54]。除疫苗和检测外，LPS还可应用到某些疾病的治疗中。免疫原性较低的LPS可作为拮抗先天免疫系统过度反应的治疗剂，因此源自肠道细菌的LPS可以防止肠内异常的肠道免疫反应，这使LPS成为治疗例如肠道黏膜炎症反应的具有临床应用前景的治疗方法[9]。
沙门菌LPS的多种修饰为制备其减毒疫苗提供了多种可能，然而应注意要将毒力与免疫保护性进行恰当的平衡。同时，虽然活疫苗已进行一定程度的减毒，但是细菌病原体诱导产生的强烈免疫反应是不可忽视的潜在风险[55]。此外，沙门菌血清型众多，菌株间有一定的差异，因此要依据菌株而制定特定的减毒计划。
想要更好地利用LPS，需要将LPS生物合成过程中LPS与蛋白质相互作用的机制及其调节机制做进一步的研究，这将有助于寻找更有效的疫苗靶标和抗菌药物的靶标，开发有效的诊断试剂和研发新型药物，并且对于沙门菌及其他细菌性疾病的预防和控制有积极作用。
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(编辑 白永平)