2. 青岛农业大学动物科技学院, 青岛 266000
2. College of Animal Science and Technology, Qingdao Agricultural University, Qingdao 266000, China
牛奶和乳制品是人们生产生活的必需品，两者富含铁、甾醇、蛋白质和维生素，营养价值极高，提供了对人生长和维持至关重要的蛋白质和矿物质，在维持人的健康和均衡营养等方面具有重要作用[1]。牛奶产量是乳业最重要的经济特征，其受到多种因素的影响，包括遗传、营养、健康、农场管理和环境条件等[2]。众所周知，季节对奶牛的生长、繁殖和泌乳等生产性能指标具有重大影响[3]。奶牛是对高温极其敏感的家畜之一[4]，夏季环境温度和湿度高最易引起奶牛热应激(heat stress，HS)[5]。热应激是由气温、相对湿度、风速和太阳辐射等环境因素相互作用引起的[5-7]，是炎热气候下奶产量的主要限制因素[8-9]。热应激是高产奶牛的主要应激源[10]，高产奶牛代谢率高[3, 10]并伴有相关的吸热[10]，使高产奶牛更易受到热应激的有害影响[3, 11]，从而影响其生产[10]。
奶牛发生热应激时无法充分散发过多的内源性和外源性热量以维持身体热平衡[10, 12]，从而引发一系列生理和行为反应[12]，降低其生产效率[5]。热应激会引发奶牛生理失衡[5]，导致其核心体温升高、采食量减少[5]、发育延迟[8]、体重减轻[5]、产奶量减少[4-5, 12-13]、生育率[11, 14]和繁殖性能降低[4, 15]以及死亡率[15-16]、淘汰率增加等[13, 17]。其中，热应激导致夏季奶牛的生育率显著下降接近50%，秋季奶牛的生育力恢复明显延迟，约为两个月[17]，这表明了热应激会对奶牛的繁殖力产生长期影响[13]。热应激影响了世界大约60%的牛群，是全球高产奶牛群受孕率低的主要因素[18]。此外，产前热应激会对后代的生长发育产生终生的负面影响[12]，产后热应激会损害奶牛生产周期的恢复[14]。热应激的两个主要后果是牛奶产量和繁殖效率下降[10, 17]，造成了养牛业[10, 13]、乳制品行业[17]和全球畜牧业的巨大经济损失[16]。当前，全球变暖不断加剧，热应激对生育能力的负面影响在持续增加，乃至全球范围内仍呈上升趋势[18-19]。众所周知，热应激通过影响基因表达、代谢和免疫反应，损害奶牛的健康和生产力[10]。然而，研究者们对热应激在细胞水平上通过影响胚胎质量导致奶牛生产效率下降的机制却知之甚少[10]。提高奶牛生产需充分研究热应激导致奶牛胚胎质量下降的机制，以便制定提高夏季妊娠率的新策略[11, 17, 20]。因此，本文主要阐述了热应激导致奶牛胚胎表观遗传修饰异常，从而导致胚胎质量下降的机制，并概括了能够缓解热应激的两种有效方法，以期为开创缓解热应激的新方法提供参考。
1 热应激导致奶牛胚胎质量下降的机制研究表明，热应激不仅会导致奶牛胚胎质量下降，还对卵母细胞的发育有直接不利影响[21-22]，包括类固醇生成能力降低、氧化应激和细胞凋亡增加、恢复减数分裂能力受损、线粒体功能和发育能力受损等[13]。热应激主要影响卵母细胞受精后的分裂能力[23]，因为卵裂期阶段对高温高度敏感[12, 20]，并且胚胎发育早期比晚期更敏感[24-25]，更易受到热应激的影响[24]，导致发育能力下降[12, 20-21, 23-24]。同时，热应激还会导致多种生物事件的发生，包括基因激活、细胞周期停滞[26]和细胞凋亡[11, 26-28]。一般来说，热应激降低奶牛的妊娠率与母体体温升高导致的早期胚胎死亡有关[20]。热应激是导致奶牛生育能力低的主要因素，不仅影响了卵泡池，导致卵母细胞质量下降[22]，还会在形态、生化和发育水平上对卵母细胞和胚胎产生负面影响，导致卵母细胞成熟率[29-30]、胚胎发育能力[29-31]以及囊胚细胞数降低[18]，从而降低了泌乳奶牛的繁殖性能[22]。此外，胚胎对温度的抵抗力会随着胚胎的发育而增强，这种耐热性与细胞数增多有关[12]。
动物已进化出多个系统，包括表观遗传系统等，以相应地对热应激和热适应做出反应[32-34]。表观遗传修饰不仅对热应激有调控作用[2, 11, 29]，还对胚胎发育有重要影响[2]。胚胎的表观遗传修饰与其发育能力相一致，因此，表观遗传修饰异常会导致胚胎发育异常[35]。热应激作为一种主要的应激因素，会对早期胚胎发育期间的表观遗传重编程产生影响[36]，导致胚胎表观遗传修饰异常[33-34]以及胚胎发育能力下降[36]，从而降低了奶牛的生育能力[2, 11, 29]。
1.1 表观遗传修饰异常表观遗传修饰是指主要发生在DNA和染色体上负责调控基因组活动和基因表达的可遗传分子修饰，其改变转录水平、导致表型差异而不改变DNA序列[2, 32, 36]。表观遗传修饰是生物体许多功能的重要组成部分，包括基因印记、X染色体失活、基因组稳定性等[11]。此外，表观遗传修饰在调控染色质结构[37]和基因表达[36-37]以及维持基因组功能和稳定性[36]方面发挥重要作用。表观遗传修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控和染色质重塑[10, 36, 38]，前三者是表观遗传调控的方式，是细胞内记录表观遗传学的3个主要系统[37]。其中，组蛋白修饰和DNA甲基化在不改变DNA序列的情况下调节基因表达[36, 39]，在基因表达调控和表观遗传重编程中很重要[40]，同时在哺乳动物卵母细胞、胚胎发育过程中也起着至关重要的作用[39-41]。胚胎基因表达在胚胎基因组激活(embryonic genome activation，EGA)期间启动，EGA在早期胚胎发育中发挥重要作用，包括细胞核的形成，此过程中DNA甲基化和组蛋白修饰是必不可少的[42]。组蛋白修饰和DNA甲基化不仅是基因转录的调节开关[35]，还调控染色质修饰[43]，表观遗传信息能够提高染色质的转录活性以及在响应环境信号中起重要作用，从而在发育中选择稳定的基因表达程序和染色质结构[44]。表观遗传修饰是奶牛产奶的重要调节机制[2, 45]，其不仅在奶牛的生长、发育、新陈代谢和健康等生物过程中具有独特作用[36]，还在不断变化的环境条件和动物代谢反应之间充当中介，以维持体内平衡[10]。由遗传和环境因素之间复杂的相互作用引起的动态表观遗传修饰变化在个体的生长发育中起着重要作用，尤其是对热应激的反应[2, 36]。表观遗传机制可导致基因表达因环境而发生变化，其提供了环境变化与动物生理和健康之间的联系，表观遗传变化与生物体发育关键时期及环境直接相关[46]。此外，表观遗传机制在热适应的形成和线粒体呼吸链的变化中也发挥着重要作用[32]。
研究表明，热应激会引起表观遗传修饰异常，从而导致胚胎发育异常[35]。牛热应激时会在胚胎中观察到不同的表观遗传约束，包括异常的组蛋白修饰和DNA甲基化模式[42]。哺乳动物发育过程中这些表观遗传标记的删除和重塑为表观遗传重编程，其对热应激十分敏感[36]。由于表观遗传重编程主要发生在配子形成和早期胚胎发育期间[36]，所以随着胚胎发育，胚胎表观基因组对热应激诱导的异常修饰具有更强的抵抗力[34]。表观遗传特征在很大程度上与分化有关，细胞的表观遗传特征与获得支持发育的能力一致，因此，胚胎表观遗传功能障碍会导致发育异常[35]。
1.1.1 组蛋白修饰异常 组蛋白是一类碱性蛋白[47]，是一个蛋白质家族[2]。组蛋白H2A、H2B、H3和H4的核心组蛋白八聚体包裹DNA形成核小体[37, 48-50]，核小体是染色质的基本单位[37, 48, 50]。这些核心组蛋白的翻译后修饰包括乙酰化、磷酸化、甲基化、磺酰化和泛素化等[2, 37, 50]，对转录活性有着不同的影响[2]，以及在基因组功能中发挥着重要作用[48]，包括基因表达调控、DNA损伤恢复和精确的染色体分离[48]。这些转录后修饰还可以改变与DNA结合的组蛋白尾部的电荷和结构，从而改变染色质状态和随后的基因表达[37]。此外，连接核小体间的DNA和接头组蛋白H1与核心组蛋白尾部相关联，进一步包装和稳定染色质[47, 49, 51]。迄今为止，已证实组蛋白在染色体形成中具有重要作用[51]，组蛋白修饰是一个重要的表观遗传机制，影响着染色质和转录过程的调控[2]，在多种细胞过程中发挥重要作用[37]。真核基因组与组蛋白和其他蛋白质形成染色质结构，调节DNA介导的所有过程[50]。确保基因组稳定性的细胞途径依赖于组蛋白建立的染色质结构，组蛋白修饰有助于感知DNA损伤，对DNA断裂修复和细胞存活至关重要，可以促进修复因子到断裂部位，并在修复后重建正常的染色质结构[50]。组蛋白修饰还可以通过影响染色体结构域来影响单个基因的转录表达[32]。组蛋白修饰是整个植入前胚胎发生过程中影响转录调节因子与染色质相互作用的关键调控事件[52]，在哺乳动物基因表达的时空调控中发挥关键作用[52]。在早期发育过程中，发育后期需要的基因会被组蛋白修饰暂时抑制，而组蛋白修饰是灵活的，在需要这些基因表达时再激活[39]。组蛋白修饰能够响应细胞外信号，构成处理遗传信息的有效系统，不同组蛋白变体与染色质模板的结合以及组蛋白氨基末端结构域的翻译后修饰有助于在哺乳动物基因组中建立表观遗传修饰[43]。此外，组蛋白通过修饰其氨基末端，例如甲基化、乙酰化等，在染色质结构[43]、重塑卵母细胞基因组[43]和转录调控中发挥重要作用[53]。组蛋白经历不同的表观遗传修饰时，会根据要修饰的氨基酸类型激活或阻断基因表达[11]。
研究表明，在基因组被激活之前，热应激奶牛的胚胎中产生了分布异常的组蛋白修饰[39]。母体热应激导致胚胎整体DNA低甲基化和组蛋白低乙酰化，影响了胚胎的抗氧化和抗热应激反应机制，导致基因表达改变及胚胎发育能力降低[11]。
1.1.2 DNA甲基化异常 据报道，全球产奶量高和低的奶牛血液中DNA甲基化水平存在显著差异，这表明产奶量与DNA甲基化密切相关[2]。迄今为止，DNA甲基化不仅是最早发现[36]、研究最多、最广泛[10, 32]、目前研究较成熟的[10]表观遗传调控机制，还是大多数哺乳动物基因组中最稳定和最具特征的表观遗传修饰[11, 36]。在哺乳动物细胞中，DNA甲基化主要发生在DNA序列中胞嘧啶残基的第五个碳原子上[10-11, 32, 36]，甲基或羟甲基基团的添加，分别表示为5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine)或5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine)[36]。DNA甲基化是活性基因的重要表观遗传标记[39]，并且在基因表达调控中起关键作用[32, 38]，甲基化发生在启动子区域并阻断蛋白质结合，从而抑制基因转录[32]。DNA甲基化是一种可遗传的表观遗传标记，在哺乳动物早期胚胎发育过程中提供分子记忆以保持转录顺序[52]，并且在哺乳动物发育中起着至关重要的作用[54-56]，包括基因表达、转座子沉默、细胞分化、基因组印记和X染色体失活[36, 56]等。DNA甲基化在分化的体细胞中相对稳定，但在原始生殖细胞发育和植入前胚胎发育过程中高度动态变化[56]，其动态变化在组织和细胞类型中呈现特定的模式[32]。此外，DNA甲基化在胚胎活力和胎儿发育中以及各种代谢和分化过程中具有重要调节作用[2, 54, 56]。
热应激对胚胎存活和发育的影响在胚胎发育早期阶段非常明显，培养条件会引起基因组重编程的改变，这种改变甚至会持续到发育后期[55]。在哺乳动物的早期胚胎发育过程中，基因组DNA甲基化的整体模式发生了显著变化[42]，这与母体受到热应激、代谢紊乱和能量负平衡等压力源导致后代表现不佳有关[2]。母体热应激不仅会影响胚胎整体DNA甲基化[11]，还会影响许多基因的表达[32]，并且在与免疫功能、细胞周期、细胞发育和酶活性有关的基因中，热应激细胞中存在差异甲基化胞嘧啶[2]，损害了细胞的抗氧化能力[11]。胚胎发育过程中会发生DNA合成和广泛的表观遗传重编程，卵裂期胚胎和囊胚的发育特别容易受到表观遗传错误的影响[11]。DNA甲基化重编程是早期胚胎正常发育所必需的[36]，而奶牛发生热应激时胚胎的异常甲基化会损害其发育、卵裂[36]，导致胚胎植入和发育异常[11, 52]。此外，胚胎发生热应激也会影响父系印记基因，因为父系基因组是受精后第一个被主动去甲基化的基因，在早期阶段，父系印记基因组对热应激的敏感性会对胚胎发育产生直接影响，并且DNA甲基化异常会遗传给后代[12]。
2 缓解热应激的解决措施 2.1 线粒体移植线粒体是真核细胞中双膜结合的亚细胞器，是细胞能量的主要来源，通过呼吸和调节细胞代谢产生ATP，因此对各种细胞功能至关重要[4, 22]。在卵母细胞内，线粒体参与ATP生成、钙稳态、细胞质氧化还原调节、信号转导和凋亡[22]。成熟的卵母细胞在亚质膜中具有高度极化的线粒体，使卵母细胞具备发育能力，并且卵母细胞内线粒体模式的分布在卵母细胞成熟过程中以阶段依赖的方式发生变化，因此，线粒体是发育能力和受精能力的决定因素，线粒体损伤会损害卵母细胞的发育能力[22]。此外，奶牛体内线粒体DNA含量从4细胞期一直降低到桑椹胚期，随后在囊胚期显著增加，这表明卵母细胞具有良好的线粒体储备可以确保胚胎正常发育[22]。
大量研究表明，热应激对胚胎有直接影响[11, 23, 28]，不仅会改变核结构、微管和微丝[30]，破坏胚胎细胞骨架、改变线粒体分布、膜电位和功能[11, 22, 27-28, 30]，还会降低胚胎的发育能力[27-28]。线粒体是不断经历裂变和融合过程的动态细胞器，当细胞受到代谢或环境压力时，其对于线粒体的遗传和维持至关重要[4]。然而，热应激时线粒体分裂与融合会失衡，导致线粒体功能障碍[4, 21]，ATP水平、膜电位和抗氧化酶活性降低以及呼吸链复合物Ⅰ活性增加[4]。同时，热应激还会损害线粒体相关基因的表达，尤其是与线粒体DNA转录和复制以及编码ATP产生氧化磷酸化复合物相关的基因，ATP水平降低到所需阈值以下会影响卵母细胞成熟的进程，进而影响胚胎发育[22]。卵母细胞线粒体活性的调节受到各种环境因素的影响，线粒体是各种应激源的关键靶点，其受损是热应激时卵母细胞和胚胎质量下降的关键原因[22]。热应激导致卵母细胞线粒体改变会降低卵母细胞成熟率和受精率以及胚胎的发育能力[22]。此外，热应激损害胚胎发育能力的机制之一是改变其氧化还原状态，导致活性氧增加[28]，活性氧浓度高会影响线粒体氧化磷酸化、减少线粒体DNA拷贝数、损害线粒体功能以及降低线粒体生成ATP的能力[28]。
研究表明，通过移植线粒体能够改善热应激导致胚胎线粒体活性受损的问题，以提高胚胎质量[22]。Hua等[57]研究表明，将从牛自身颗粒细胞获得的线粒体注射到质量较差的牛卵母细胞中，可显著提高卵母细胞和胚胎的质量以及囊胚率，并且还发现线粒体同质性很重要[57]。Cagnone等[58]证明，将线粒体转移到卵母细胞可以提高其发育能力，同时也显著提高了哺乳动物的受精率和发育率[58]。受精时，将从MII期卵母细胞分离的线粒体补充到缺乏线粒体DNA的猪胚胎中，可促进胚胎基因组激活前的线粒体DNA复制，增强胚胎发育能力并提高囊胚质量[58]。这强调了在缺乏线粒体DNA的卵母细胞受精时诱导早期线粒体DNA复制事件的重要性，通过在胚胎基因组激活前稳定胚胎，提高胚胎质量，确保所产生的囊胚具有更多的细胞数量和增强的基因表达谱[58]。
2.2 褪黑素处理大量研究表明，抗氧化剂褪黑素能够缓解热应激对胚胎发育能力的不良影响，提高胚胎质量[20, 23-24, 28]。褪黑素是一种由松果体分泌[14]、具有多效生物活性[6]的小型亲脂性吲哚胺[14]。褪黑素是有效的抗氧化剂、自由基清除剂[6, 28]和抗炎分子[6]。褪黑素不仅可以清除会破坏细胞膜DNA和脂质并加速细胞凋亡的自由基，如超氧阴离子、羟基自由基和过氧化氢[25]，还可以提高抗氧化酶活性，包括超氧化物歧化酶[25]，增加谷胱甘肽含量，抑制细胞和器官中的前氧化酶，以及防止线粒体凋亡途径的激活[18, 28]。褪黑素对动物有多种影响，其可调节昼夜节律、生殖、神经内分泌、免疫和心血管系统、怀孕和分娩时间等[14]。在生殖方面，褪黑素参与卵泡发育过程、影响黄体功能和早期胚胎发育[6]，已有体外研究表明，褪黑素能够提高卵母细胞的质量，支持胚胎发育[6, 59]。褪黑素通过与膜和核受体相互作用以及作为抗氧化剂发挥作用来影响细胞功能[23]。褪黑素作为抗氧化剂和自由基清除剂可以减少卵母细胞成熟和胚胎培养期间的氧化损伤和功能障碍，保护配子和胚胎发育[60]。研究表明，褪黑素处理可以提高多个物种的胚胎发育率和囊胚质量[18]。Kamal等[6]研究表明，在整个怀孕期间使用褪黑素可改善热应激母羊的氧化还原状态及其妊娠结局，并增加每只母羊所产羔羊的平均数量、体重和产奶量，可调节包括妊娠在内的各种过程，以改善其繁殖特性[6]。Yang等[59]研究表明，褪黑素可以缓解不利因素对猪卵母细胞成熟率的影响[59]。Manjunatha等[61]发现，补充浓度为10 μmol·L-1和50 μmol·L-1的褪黑素与对照组相比，水牛卵母细胞减数分裂成熟率(90.3% vs. 88.8%)和可移植胚胎产量(28.4% vs. 27.2%，P < 0.05)更高[61]。Rodriguez-Osorio等[62]在热应激温度下补充10-9mol·L-1褪黑素，与对照组和无褪黑素热应激温度培养的胚胎相比，褪黑素显著提高了卵裂率和囊胚细胞数，这表明浓度为10-9 mol·L-1的褪黑素是具有清除自由基效力和抗凋亡活性能力的有效抗氧化剂[62]。Ishizuka等[63]证实，褪黑素的浓度在10-6mol·L-1和10-4mol·L-1之间显著提高了小鼠卵母细胞的受精率(27.6% vs. 43.9%，P < 0.01)和囊胚率(8.9% vs. 23.5%，P < 0.01)，这表明褪黑素能够支持卵母细胞受精和早期胚胎发育[63]。
添加褪黑素不仅能够减少卵母细胞成熟过程中活性氧的产生，特别是当奶牛热应激时，褪黑素可以保护卵母细胞免受热应激的有害影响，增强其发育至囊胚的能力[23]，还能够增强卵巢[14]和黄体[6]功能以及提高促黄体激素水平[6]和胚胎存活率[6, 14]。Cebrian-Serrano等[18]研究发现，奶牛胚胎发育期间，热应激处理组卵裂率和囊胚率都低于对照组(58.52% vs. 79.48%和9.70% vs. 28.02%，P < 0.05)，而10-4 mol·L-1褪黑素处理组显著提高了囊胚率(25.81% vs. 16.20%，P < 0.05)，并且获得了与未热应激处理组相似的发育率[18]。Ortega等[24]也证实，向热应激的泌乳奶牛体内注射褪黑素可提高其生育能力[24]。Garcia-Ispierto等[14]研究表明，通过向奶牛体内皮下植入褪黑素可以提高热应激奶牛的生育能力，改善其夏季的繁殖性能，因为褪黑素减少了开放天数和每次怀孕的人工授精次数[14]。褪黑素作用机制的另一个指标是激素的有效浓度[23]，添加浓度为10-7 mol·L-1的褪黑素在一定程度上减轻了热应激对核成熟的影响，促进了核成熟，在常温和热应激条件下均不影响卵丘扩张，增加了卵母细胞发育成熟的比例[28]。还有研究表明，浓度为10-6 mol·L-1的褪黑素能够保护卵丘细胞免受核分裂，增加抗氧化酶的表达，以及降低牛卵母细胞中的活性氧水平[28]。此外，热应激期间提高生育能力的机制之一是褪黑素改变了子宫血流，研究表明，褪黑素使子宫血流量增加了25%，在子宫动脉中最为明显，血流量增加了32%，褪黑素通过改善子宫血流量和调节激素提高了热应激期间的生育能力[17]。
3 小结近年来，夏季热应激的危害日益加剧，探究热应激降低牛生产效率的机制并提出缓解热应激的方法已成为研究热点。已有研究表明，通过移植线粒体和褪黑素处理等方法成功提高了奶牛的妊娠率，提高了奶牛的生产效率，促进了乳制品行业和畜牧业的广泛发展。在未来，还需继续探究热应激导致奶牛胚胎质量下降从而导致生产效率下降的机制，开创缓解热应激的新方法，以降低热应激对畜牧业造成的损失。
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(编辑 郭云雁)