2. 新疆生物资源基因工程重点实验室，乌鲁木齐 830046
2. Xinjiang Key Laboratory of Biological Resources and Genetic Engineering, Urumqi 830046, China
miRNA是一类由19~25个核苷酸组成的单链非编码RNA序列，1993年由Lee等[1]首次在秀丽隐线虫体内发现一种名为lin-4的基因，其编码22 nt的短RNA片段，可以靶向lin-14和lin-28基因3′UTR，负调控其表达。随后，在动植物的细胞、组织、血清、血浆、外泌体中均分离到成千上万种miRNAs，调节超过60%的蛋白质编码基因并参与许多生命活动，如免疫反应、胚胎发生、器官发育、代谢、细胞凋亡等[2-4]。
自miRNA被发现以来，大量研究证实其在病毒感染过程中起重要的调控作用。病毒感染细胞后会通过相关的分子机制诱导宿主免疫相关的miRNA表达谱发生变化，这些miRNAs参与调控众多免疫分子的表达，对于宿主抗病毒免疫信号通路至关重要，能够增强宿主抗病毒能力[5-6]。另一方面，某些病毒也会编码相应的病毒miRNAs(viral miRNAs，v-miRNAs)[7]。对于大部分高等动物病毒编码的v-miRNAs，其介导的RNA干扰(RNAi)除了广泛参与调节与病毒蛋白表达、基因组复制、颗粒组装等过程密切相关的自身基因表达，还能直接靶向调控众多宿主基因的表达，以利于自身的潜伏生存和逃避机体免疫系统对其的清除[8]。
本文主要从miRNA生物发生及其在免疫反应、病毒复制中的调控机制进行概述，为认识病毒的感染复制机理和开发新的抗病毒防控方案提供参考。
1 miRNA的生物发生及分子作用机制 1.1 miRNA的类型与生成动物miRNA是一类在进化上非常保守的基因。绝大多数miRNAs的转录是由RNA polymerase II(pol II)介导，少数由RNA polymerase III(pol III)转录生成[9]，如腺病毒miRNA是由pol III转录的VA1非编码RNA的一部分[10]，小鼠疱疹病毒68(MHV68)编码的9个miRNAs也都由pol III转录[11]。RNA聚合酶最先合成的是miRNA的初始转录本(primary miRNA，pri-miRNA)。从pri-miRNA到成熟miRNA是一个经历了细胞核到细胞质空间转变、多种酶和辅助蛋白协调完成的受到多层次调节的多步骤精密反应，主要分为核内、核外两个阶段。第一阶段是在pri-miRNA发卡结构的茎环上进行识别与切割，去掉两个侧翼单链序列，释放一个长约70 nt，3′末端为一个羟基基团并含有2 nt黏性突出的前体miRNA(pre-cursor mRNA, pre-miRNA)的小发卡结构[12]。此过程发生在细胞核中，由RNase III型蛋白Drosha和辅因子DGCR8组成的异源二聚体或微加工器复合物(microprocessor complex)来执行[13]。miRNA成熟的第二阶段是pre-miRNA出核并在细胞质中继续切割，形成具有效应机制的成熟miRNA。pre-miRNA出核需要外输蛋白5(Exportin-5)及其辅助因子Ran-GTP这两种异质二聚体共同识别并结合pre-miRNA特有的2 nt 3′黏性末端和相邻的茎[14]。到达细胞质后，GTP水解释放pre-miRNA，游离的pre-miRNA与细胞RNase III酶Dicer(双链RNA专一性RNA内切酶)结合并与辅助因子转录激活区结合蛋白(TRBP)和干扰素诱导的双链RNA依赖性蛋白激酶激活子(PACT)一起作用[13-14]。Dicer酶结合pre-miRNA发夹基部的3′ 2 nt外延部分，移除末端环，留下第二个2 nt 3′延伸末端，最终生成双链成熟miRNA[12]。
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图 1 miRNA生物发生及作用机制 Fig. 1 Biogenesis and mechanism of the action of miRNAs |
病毒在其生命周期的不同阶段除了诱发宿主生成相应的miRNAs，自身也能编码多种v-miRNAs以促进病毒在宿主细胞中增殖和逃避宿主的免疫防御机制。v-miRNA主要源自双链DNA病毒，如BK多瘤病(BKPyV)[15]、巨细胞病毒(CMV)[16]、疱疹病毒(HSV)[17]、猴空泡病毒40(SV40)[18]。大多数v-miRNAs成簇地从病毒基因组的非编码序列产生，但也有个别v-miRNAs来自病毒的编码基因序列[19]。
1.2 miRNA的作用机制miRNA与siRNA作用机制相似，是RNAi过程中基因沉默的重要效应分子。RNAi是由双链RNA(dsRNA)触发的转录后过程中以序列特异性的方式导致基因沉默，而miRNA通过碱基配对靶向特定的mRNA，导致其降解或翻译抑制。其基本机制是成熟miRNA解开双链，其引导链(guide strand)与Argonaute家族蛋白以及其他至少9种相关的辅助蛋白一起结合到miRISC复合物(miRNA引发的基因沉默复合物)上[20]。在miRNA引导链的作用下，miRISC效应复合物与靶mRNA结合，发挥其沉默效应，双链miRNA中的伴随链(passenger strand)则在胞浆中被快速降解。成熟miRNA的种子区5′端通常是由6~8个核苷酸组成的序列，与靶mRNA的3′非翻译区(UTR)部分或全部互补。miRNA与靶序列mRNA完全的碱基对互补可以引起靶序列切割，而不完全匹配则导致蛋白质翻译受阻，后者是miRNA最常见的作用方式[21-22]。病毒v-miRNA的作用特点与宿主miRNA相似，通常也是v-miRNA 5′区作用于靶mRNA的3′UTR来调节基因表达。另有研究证实，内源性miRNA的靶点还可以在ORFs和靶基因5′UTR中，但其效果都低于miRNA靶向目标mRNA的3′UTR[23]。Kloosterman等[24]在let-7 miRNA调控斑马鱼胚胎发育的研究中发现，miRNA的结合位点不局限于靶mRNA的3′UTR，在靶基因的编码序列和5′UTR中也存在let-7 miRNA的靶点，且都可以诱导特异性沉默反应，表明miRNA引发的转录后基因抑制可能不具备位置依赖性。
miRNA通过这种短的碱基互补配对作用机制，在生物体的形态发生、组织发育、细胞凋亡、抗病毒感染和信号转导等各种生命过程中发挥关键作用。1个miRNA可以潜在地调节数百种不同且独立的特异性编码基因的表达，而具有共同种子区的miRNAs调节相同的靶基因。迄今为止，已经发现了数千个miRNAs，并且超过60%的人类蛋白编码基因中至少包含一个保守的miRNA结合位点[2]。
2 miRNA调控机体抗病毒免疫应答病毒感染机体后，宿主会通过各种机制激活免疫系统以抵抗病原体入侵，发挥保护机体的作用。在病毒感染的过程中，会引发一系列细胞miRNAs表达谱变化，而这些差异表达的miRNAs在病毒侵染以及宿主免疫防御机制中起重要调节作用。一方面，大量miRNAs有助于宿主发挥免疫杀伤作用，清除被感染细胞或病毒；另一方面，一些异常表达的miRNAs也可协助病毒侵染宿主细胞、逃避宿主免疫机制或形成慢性感染。
2.1 miRNA调控机体的天然免疫应答有效识别病毒感染并触发抗病毒先天免疫反应对于宿主防御病毒感染至关重要。天然免疫反应是机体在长期的进化过程中形成的一种免疫防御功能，是宿主抵御病原微生物入侵的第一道防线，其过程受到多种调控因子的严格调节，包括miRNA。研究表明，在病毒感染过程中，细胞miRNA表达谱快速发生变化，直接参与调控天然免疫反应中的多种信号通路以及相关免疫细胞因子的表达，从而促进或抑制宿主发挥抗病毒免疫机制。某些miRNAs在病毒感染机体后呈差异表达并直接调控TLRs、RLRs等细胞受体的转录水平，从而在起始阶段控制整个免疫应答的范围和强度[25-26]。miRNA参与调控机体抗病毒天然免疫反应主要是通过3个方面，一是靶向调控细胞受体；二是调控白细胞介素介导的信号通路；三是靶向调控干扰素信号通路。
2.1.1 miRNA靶向调控病毒感染细胞受体 病毒感染宿主的第一步是通过其表面的配体识别并结合相应的细胞受体，从而侵染细胞。miRNAs广泛参与调控机体细胞受体的表达，直接阻止病毒的侵入。Lodge等[27]研究发现，miR-221、miR-222靶向结合CD4病毒受体的3′UTR，并抑制其表达，从而干扰人类免疫缺陷病毒1型(human immunodeficiency virus-1，HIV-1)进入巨噬细胞。另有研究发现，miR-221、miR-222可以直接靶向病毒基因组并通过抑制抗凋亡蛋白HMBOX1的表达诱导细胞凋亡进而抑制猪肺泡巨噬细胞中禽流感病毒(AIV)的感染和复制[28]，表明同种miRNA在多种病毒感染引起的机体生物反应过程中都起到重要调节作用。Lu等[29]研究发现miR-200家族成员，尤其miR-200c-3p是SARS-CoV-2宿主细胞受体ACE2调控的潜在miRNA靶点，其对于宿主抗SARS-CoV-2病毒具有积极调控作用。Kang等[30]研究发现，宿主miR-181通过靶向结合CD163基因的3′UTR下调血液单核细胞和猪肺泡巨噬细胞(PAMs)中的猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV)受体CD163，CD163的下调导致PRRSV进入PAMs受阻，从而协助宿主抗PRRSV感染。这些研究均表明在病毒感染过程中，宿主miRNA差异表达可靶向抑制相应的细胞受体来抵御病毒感染，发挥天然抗病毒免疫作用。
2.1.2 miRNA调控白细胞介素介导的信号通路 白细胞介素信号通路在病毒感染机体后介导炎症反应和激活宿主早期先天免疫应答，在此过程中miRNA起着重要调节作用。Epstein-Barr virus (EBV)在感染过程中差异表达44种miRNAs，这些miRNAs参与细胞增殖、凋亡、免疫反应等生物学过程。Skinner等[31]研究发现，EBV感染过程中，其编码的miRBHRF1-2-5p靶向白介素-1受体1(IL-1 receptor 1)的3′UTR并抑制其表达，从而阻断白介素-1介导的信号转导，为EBV逃避宿主免疫抑制提供有利条件。Sarma等[32]通过试验证实，同正常肝组织相比，在丙型肝炎病毒(HCV)感染的患者中，miRNA-107和miRNA-449a特异性下调且均超过2倍，而趋化因子CCL2则显著上调至10倍。上调内源性miRNA-449a或miRNA-107表达可导致IL-6R(55%)和JAK1(67%)RNA和蛋白质水平下调至2倍以上，表明HCV感染机体后下调细胞miRNA-107和miRNA-449a水平，从而调控两种miRNAs的靶基因IL-6R表达并进一步激活IL-6介导的信号级联反应来促进CCL2的表达，这可能会导致丙型肝炎病毒介导的炎症反应和诱导纤维化。
2.1.3 miRNA靶向调控干扰素介导的信号通路 目前，研究普遍认为所有有核细胞的急性抗病毒功能都依赖于I型干扰素(IFN-I)途径。IFN-I途径包括对入侵病毒的感知、诱导IFN-I基因转录的特异性转录因子的激活、不同IFN-I的分泌及其被异二聚体IFN-α/β受体识别、JAK/STAT信号通路的激活，以及IFN刺激基因(ISGs)的转录[33]。病毒感染机体后，宿主细胞内病毒传感器和下游信号被激活，产生促炎细胞因子和I/III型干扰素，这些细胞因子是在病毒感染和邻近的细胞中形成天然抗病毒免疫体系的重要部分。
在病毒感染过程中，一些miRNAs通过靶向调控干扰素信号通路中的相关蛋白或直接抑制干扰素的产生，从而增强或减弱干扰素介导的抗病毒作用。在miRNA调控宿主抗病毒机制的研究中，报道较多的是miRNA通过调节宿主先天免疫应答水平，如调控JAK/STAT、NF-κB等信号通路，影响干扰素(IFN)和炎性细胞因子的产生，从而干扰病毒的复制[34-35]。仙台病毒(SeV)、水泡性口炎病毒(VSV)感染的巨噬细胞与树突状细胞中，miR-466l的表达水平明显上调，并且miR-466l直接靶向IFN-α1、-α2、-α4、-α8、-α10、-α13、-α16、-α17和-α21等多个IFN-α亚型3′UTRs中的ARE序列，从而显著抑制IFN-α的产生，增强病毒复制[36]。III型干扰素包括IFN-λ1/2/3，在免疫系统中通过一种独特的受体复合物来介导类似于IFN-I的抗病毒反应。miRNA-548家族成员包括miR-548b-5p、miR-548c-5p、miR-548i、miR-548j和miR-548n，均被证实可以直接靶向IFN-λ1的3′UTR，从而干扰IFN-λ1的产生，如肠病毒-71(EV71)和VSV感染期间，细胞miR-548水平显著下调，而过表达或抑制内源性miR-548水平，则分别增强或减弱了这两种病毒的复制，且抑制内源性miR-548显著增加了IFN-λ1的水平[37]。
miRNA除了直接靶向调控干扰素的产生参与细胞抗病毒活性，还可通过靶向干扰素信号通路中的相关蛋白而间接调控干扰素介导的抗病毒免疫机制。Yan等[38]发现，miR-221直接靶向细胞因子信号转导抑制因子1(SOCS1)的3′UTR，并在mRNA和蛋白质水平上抑制SOCS1的表达从而促进IFN-I和干扰素刺激基因(ISG)的产生来抑制人巨细胞病毒(HCMV)复制。Li等[39]发现，柯萨奇病毒B3(CVB3)感染小鼠原代心肌细胞后，miR-30a明显上调且直接靶向细胞中的三基序蛋白25(TRIM25)，抑制TRIM25表达和TRIM25介导的维甲酸诱导基因(RIG)-I泛素化过程，从而干扰IFN-β的激活和释放，导致CVB3复制增强。HCV感染后上调宿主miR-125a，miR-125a能够靶向抑制线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)和肿瘤坏死因子受体相关蛋白6 (TRAF6)的表达，从而负调控I型干扰素抗病毒信号通路，实现免疫逃避[40]。
病毒在感染过程中，不但诱导宿主细胞生成相应的miRNAs，其自身也能编码一些特殊的v-miRNAs参与调控干扰素信号通路。EBV感染机体后，可编码超过40个成熟的v-miRNAs，虽然其中大部分v-miRNAs的功能目前还不清楚，但已有研究表明，多种v-miRNAs在EBV感染的早期阶段调节干扰素的释放及其信号传导[41]。Hooykaas等[42]鉴定出EBV编码的miR-BART16是一种新的病毒免疫逃避因子，其直接靶向IFN信号传导中的关键转录辅助激活因子CREB结合蛋白，从而在EBV转化的B细胞和胃癌细胞中诱导CREB结合蛋白下调，抑制IFN-α刺激基因的产生，并阻碍IFN-α对潜在受感染细胞的抗增殖作用。
2.2 miRNA调控机体抗病毒适应性免疫应答2.2.1 miRNA调控T淋巴细胞 病毒感染机体后会引发宿主免疫细胞中一些miRNAs表达谱发生改变，这些miRNAs通过靶向抑制信号通路的不同蛋白质或分子在多种T淋巴细胞亚型的发育和分化中发挥重要调节作用[43-44]。研究发现，miR-146a参与调控T细胞活化[45]、调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)活性抑制[46]以及树突状细胞功能与稳态等免疫反应[47-48]。Lu等[49]证实，miR-146a可对Treg的免疫调节功能产生影响，在miR-146a缺失的情况下，其靶基因STAT1过度活化，破坏Treg介导的免疫耐受，使多器官受到炎症损害，高表达的STAT1通过干扰细胞因子信号传送阻抑物(suppressor of cytokine signaling，SOCS1)增强Th1细胞的作用。这证明miR-146a对STAT1的抑制作用可有效阻断干扰素介导的Th1细胞杀伤效应。CD8+T细胞的分化和应答对宿主防御HIV-1至关重要。Jin等[50]发现，HIV-1感染患者CD8+T细胞中miR-155水平上调，且miR-155的表达水平与效应细胞和记忆CD8+T细胞的百分比呈正相关，表明miR-155与CD8+T细胞分化有关。
2.2.2 miRNA调控B淋巴细胞 除了调控T淋巴细胞之外，病毒感染过程中miRNA也参与调节B细胞的分化与成熟过程，并在B细胞功能调控中具有重要作用。Kluiver和Chen[51]研究证明，在B细胞受体(B-cell receptor，BCR)刺激下，细胞中miR-150、miR-181a1b1和miR-17~92表达水平升高，致使细胞对抗IgM刺激诱导的生长抑制敏感，表明miRNA参与BCR信号传导，并在调节B细胞介导的耐受性和免疫过程中可能起到重要调节作用。B淋巴细胞诱导的成熟蛋白-1(BLIMP-1)和IFN调节蛋白-4(IRF-4)转录因子是浆细胞分化所必需的，研究表明miR-125b能够直接靶向这两种蛋白因子的3′UTR，抑制其表达，从而在B细胞的发育与功能中起重要负调控作用[52]。Chen等[53]通过生物信息学分析和报告基因验证确定了GRB2、SOS1、MALT1、RAC1和INPP5D等多个参与BCR信号转导的EBV-miRNA靶标分子，且研究表明，EBV-miR-BHRF1-2、BART9、BART17、BART2、BART18等多个EBV-miRNA可以在功能上明显减弱通过BCR参与启动的信号事件，如NF-κB反应以及抑制AP1(激活蛋白1)活性。此外，EBV-miRNA还通过调控BCR信号参与激活JNK(c-Jun N-terminal kinases)和p38，触发丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号，并调节激活蛋白1(AP1)家族转录因子JUN和ATF2的活性[52-54]。另有研究发现，EBV-miR-BART18-5p靶向MAP3K2 3′UTR，表明经ATF2和c-Jun介导的下游转录可能受到抑制[55]。
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图 2 miRNA调控病毒感染的相关通路 Fig. 2 Pathways involved in the regulation of viral infection by miRNAs |
大量研究证明，miRNA在病毒感染过程中以直接或间接的方式参与调控病毒的复制。病毒感染后诱导宿主细胞中miRNAs表达谱显著变化，这些差异表达的miRNAs在多个方面参与调控病毒复制，一方面通过调控免疫系统参与病毒复制，另一方面通过靶向特异性的细胞蛋白因子以及调控细胞凋亡等各信号通路，从而影响病毒复制。日本脑炎病毒(JEV)感染后显著下调人小神经胶质细胞(CHME3)中miR-432的表达[56]，HBV感染的肝癌细胞中，miR-802表达则显著上调[57]。Xu等[58]发现，猪瘟病毒(CSFV)感染的猪脐静脉内皮细胞中，miR-140水平被显著抑制，miR-140靶基因Rab25水平升高，而在细胞中过表达miR-140则明显降低Rab25蛋白表达且抑制CSFV复制。Sheng等[59]发现，HBV可以通过抑制其启动子活性来降低miR-101-3p水平，而下调的miR-101-3p通过靶向Rab5a宿主来促进HBV复制以及肝癌细胞的增殖与迁移。猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV) 可以利用内质网(ER) 完成其RNA基因组复制、组装和成熟。研究表明，PRRSV感染宿主后诱导miR-142-5p显著上调并抑制其靶基因ER吞噬受体FAM134B表达，从而避免内质网被大量吞噬，促进PRRSV在细胞中增殖[60]。
除了调控宿主细胞因子，miRNA通过靶向病毒基因组影响病毒在宿主细胞中增殖已在多项研究中被证实。宿主衍生的miRNA可以与HIV RNA结合，直接调控发病机制。Ahluwalia等[61]发现，miR-29a和miR-29b可能靶向抑制HIV早期表达的一种蛋白Nef (negative factor)，导致随后的病毒载量下降。另有研究表明，miR-29对病毒增殖的抑制率高达60%，miR-133b、miR-138、miR-326、miR-149、miR-92a达到约40%。这些miRNAs可能靶向HIV编码的5′LTR(miR-326)、env(miR-133b、miR-138)、gag(miR-149)和pol(miR-92a)，从而抑制病毒复制[62]。此外，Chen等[63]发现了miRNA对HIV的另一种调节形式，即miR-146a通过与病毒蛋白gag相互作用，从而阻断病毒RNA介导的gag组装，干扰病毒复制和传染性。病毒编码的v-miRNA在病毒复制中也具有重要作用。牛泡沫病毒(BFV)可以表达3种v-miRNAs(miR-BF1-3p、miR-BF1-5p、miR-BF2-3p)。BFV U3区miRNA盒的缺失减弱病毒复制，这表明BFV编码的miRNA在病毒复制中发挥了重要作用[64]。ERK信号通路涉及逆转录病毒、冠状病毒、痘病毒等多种病毒的生命周期，DUSP6是MAPK/ERK信号通路的负调节因子，也是ALV-miRNA-p19-01的靶标基因。研究表明，禽白血病病毒(ALV-J)感染过程中，ALV-miRNA-p19-01通过直接靶向DUSP6/ERK2信号途径促进细胞中ALV-J复制[65]。
miRNAs靶蛋白通常是参与细胞生命活动、肿瘤发育以及病毒增殖的关键因子。无论是宿主miRNA还是v-miRNA都是作用于相应的靶蛋白在病毒生命周期中发挥作用，促进病毒在细胞中增殖或抑制病毒复制与感染。1种miRNA可能靶向多种蛋白，调控不同的病毒，同种蛋白也可能对应多种靶miRNAs。总之，有意义的miRNAs及靶基因在不断被发掘，其在病毒复制中的调控机制也在逐渐被破译，这为研究病毒致病机理以及开发抗病毒治疗提供了更多的潜在策略。
4 展望miRNA作为RNA干扰的一种重要机制，通过靶向干扰素信号通路、白介素信号通路、BCR/TCR信号通路等免疫的信号分子或其他具有生理意义的细胞因子，从而参与宿主抗病毒作用和调控病毒复制。对miRNA在病毒感染宿主后的调控机制研究不仅能够揭示miRNA在免疫应答、病毒复制过程中的相关作用，也为研究病毒致病机理、制定新型基因治疗方案和制备抗病毒疫苗提供理论依据。
到目前为止，关于miRNA与病毒感染之间的调控机制研究大部分集中在miRNA、靶基因以及病毒复制三者之间的互作关系。近年来，miRNAs在许多疾病的诊断或预后的新工具中占有重要地位，如有研究建议使用bkv-miR-B1-5p作为生物标记物来监测病毒感染并预测肾移植患者的并发症，bkv-miR-B1-5p水平可成为肾移植后BKPyV活跃复制的潜在特异性生物标记物[66]。miRNA作为工具来修饰基因表达治疗人类疾病以及制备新型疫苗已逐渐实现。在抗病毒治疗中，miRNA显示出低免疫原性，可在动物建模体内差异表达特定的miRNA进行临床试验验证其功能[67]。在miRNA抗病毒的相关治疗研究虽也取得了一定进展[68-69]，但关于miRNA靶基因与病毒毒性或活力之间的具体影响机制还研究甚少，多种miRNAs与靶基因在同种病毒感染期间的调控作用是否相互关联，在研究1个miRNA或者靶蛋白的功能时，得出的结果中是否包含其他未知靶蛋白或靶miRNAs带来的影响，这些也都还缺乏一定数据。在今后的研究中有必要考虑到这一点。随着miRNA调控机制研究的不断深入，多方位理解病毒的感染复制机制和机体的防御机制，使基于miRNA防治病毒感染成为可能。
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(编辑 范子娟)