牦牛广泛分布于海拔3 000~5 000 m的高原地区，是高原地区的特有牛种，也是唯一生活在高寒地区的大型反刍家畜动物。我国拥有丰富的牦牛品种资源，2021年有20个地方牦牛品种，存栏数达1 600余万头，是世界上拥有牦牛数量和品种类群最多的国家。牦牛是高原地区孕育的宝贵资源，为当地居民提供肉、奶、毛皮、燃料等生活资料，也可作为农耕役畜和交通运输工具，是当地畜牧业经济发展的重要畜种。
牦牛分为家牦牛(Bos grunniens)和野牦牛(Bos mutus)，约7 300年前，人们将相对温和的野牦牛逐渐驯化成家牦牛[1]。经过长期适应性进化，牦牛对高原低氧、高寒、强紫外辐射等极端环境具有极强的适应性，被称为“高原之舟”。近年来，随着基因组、转录组、蛋白质组等组学技术的进一步应用，牦牛高原适应机制研究取得新进展。本文就近年来牦牛高原低氧、高寒环境适应以及高原抗病机制和繁殖规律的相关研究进展进行综述，以期为揭示牦牛高原适应机制提供思考。
1 牦牛高原低氧适应 1.1 牦牛高原低氧适应的生理学特征高原地区海拔高、大气压低、空气稀薄且含氧量低。牦牛长期生活在高原低氧环境，在躯体结构、器官组织上表现出低氧适应性形态及功能特征。
牦牛独特的呼吸系统结构使其适应高原低氧大气环境。牦牛体型壮硕而前胸开阔，有14或15对肋骨，肺体积大、容量高[2]；其气管短而粗，呼吸肌发达，能维持频速呼吸；肺中丰富的肺泡和毛细血管，以及较薄的气-血屏障，使其能高效率进行气体交换[3]。据报道，牦牛肺泡间隔厚度和间隔内的微血管密度随牦牛年龄的增长而逐渐增加，而气-血屏障随年龄增长而变薄，反映牦牛肺对高原低氧的适应性发育特点[4]。牦牛的血氧运输能力强，其心发达，血液循环快，血液容量大且红细胞数量多、血红蛋白含量高[5]。据报道，牦牛心脏中心肌纤维密度随海拔升高而增加[6]，心肌线粒体数量少而体积增大[7]。
1.2 牦牛高原低氧适应的遗传机制研究基因组、转录组和蛋白质组等组学技术的广泛应用进一步揭示了牦牛高原低氧适应的分子机制。此外，HIF-1α、HIF-2α、VEGFA、EPO、GLN1等在牦牛低氧适应中的遗传机制得到进一步阐明。
1.2.1 牦牛高原低氧适应的基因组研究 高质量参考基因组为牦牛高原适应的全基因组水平研究提供了重要参考。2012年，Qiu等[8]通过Illumina高通量测序技术组装了第一个雌性牦牛参考基因组，发现牦牛基因组中与能量代谢(CAMK2B、GCNT3、HSD17B12等)和缺氧应激(ADAM17、ARG2、HIF-1α等)相关的基因受到正向选择。2020年，Ji等[9]利用长读测序和染色质相互作用技术将牦牛参考基因组质量进一步提高至染色体水平，发现牦牛基因组中存在许多与铁离子功能相关的特异性基因，这可能有助于牦牛在低氧环境下的红细胞生成调节。在2022年，Gao等[10]利用Nanopore测序和HI-C组装获得家牦牛和野牦牛的高质量染色体级别参考基因组，为揭示牦牛高原适应机制提供了更为精准的参考。
研究表明，牦牛基因组变异与海拔高度具有相关性。E等[11]利用全基因组重测序技术对15只高海拔地区牦牛和14只低海拔地区牦牛的基因组进行单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)分析，通过选择信号分析筛选到21个与牦牛高海拔适应相关的候选基因，如ITPR1、KLHL29、PDE4D等与低氧调控相关。Wang等[12]从16个牦牛群体基因组中鉴定到31个CNVs，注释到了DCC、MRPS28、GSTCD、MOGAT2、DEXI、CIITA、SMYD1等与低氧适应相关的基因。Zhang等[13]对牦牛基因组结构变异(structural variants, SVs)研究发现，牦牛基因组中能量代谢相关基因受到正向选择。
1.2.2 牦牛高原低氧适应的转录组研究 研究人员通过转录组测序技术，如信使RNA(messenger RNA, mRNA)测序、长链非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA)测序、环状RNA(circular RNA, circRNA)测序和微小RNA(microRNA, miRNA)测序等对牦牛肺、心组织转录组进行了广泛研究，表明牦牛通过调节基因表达水平以适应高原低氧。
在高海拔低氧条件下，牦牛通过改变肺组织中的基因表达以适应低氧环境。Xin等[14]对牦牛肺组织的mRNA测序研究显示，与低海拔牛相比，牦牛肺中血细胞增殖调控基因CD36，以及花生四烯酸代谢和卵巢类固醇生成途径基因表达上调，这有助于牦牛低氧转录调控。Ge等[15]利用mRNA、miRNA和circRNA测序对不同海拔高度牦牛的肺进行转录组分析，结果发现分别有756个mRNAs、64个circRNAs和83个miRNAs与牦牛所处海拔相关，其中PRKCSH的mRNA转录水平下调，有助于减轻缺氧诱导的内质网应激。Ge等[3]对生活在3个不同海拔高度(3 400、4 200和5 000 m)的9头牦牛肺组织进行mRNA、lncRNA和miRNA测序，结果发现许多差异表达RNA来源基因参与免疫应答和细胞周期，筛选到3个与牦牛低氧适应密切相关的基因(PDIA4、BAX和CAPN1)。最近，Gao等[10]利用单细胞转录组测序技术揭示了牦牛肺细胞图谱，发现一类特异的内皮细胞亚型，筛选到携带SVs的低氧调控相关基因(ARNT、GATA1、MAFG、KLF5、HOXB5)。
牦牛心组织发育、功能调节相关基因参与低氧调控。Wang等[16]对牦牛和普通牛的心组织进行转录组测序，结果筛选到6个与牦牛心低氧适应调控相关的基因(MAPKAPK3、PXN、NFATC2、ATP7A、DISPH1和F2R)以及与之具有靶向关系的8个miRNAs(miR-195、miR1843、miR3615等)和15个circRNAs(novel-circ-017096、novel-circ-018073、novel-circ-010096等)。Ma等[17]通过分析大额牛、牦牛和牛的心mRNA转录组，筛选到与牦牛心发育与调节相关的重要基因(HAND2、EDRNA、ZFPM2、CHRM2)，这有助于牦牛低氧环境中心功能调节。
1.2.3 牦牛高原低氧适应的蛋白质组研究 研究人员通过蛋白质组学技术揭示了高海拔低氧环境下，牦牛脑、心、肌肉组织的低氧适应性蛋白质组变化。
脑组织易受缺氧损伤，Ma等[18]利用同位素标记相对和绝对定量(isobaric tags for relative and absolute quantification, iTRAQ)法对牦牛和普通牛的脑组织蛋白质组进行分析，发现牦牛脑组织中与缺氧环境生物能量代谢相关的蛋白增多(ALDH4A1、ALDH2)，这可能增强了牦牛脑组织的低氧耐受性。而牦牛心中与心血管生成发育(ASB4、STAT、HRG、RHO和TSP4)、线粒体功能(ACAD8、GPDH-M、PIPMT1和ALDH2)相关的蛋白表达上调，有助于心肌功能维持和能量调节[19]。
肌肉组织是氧代谢的重要部位，Long等[20]通过分析牦牛和普通牛骨骼肌蛋白质组图谱，发现NRDP1和COQ8A蛋白在牦牛中的表达水平高于普通牛，进一步分析鉴定到与机体能量代谢相关的枢纽蛋白，如ATP50、MTHFD1、MDH2、SDHB等。Wen等[21]采用iTRAQ法分析牦牛和牛胸部最长肌差异表达蛋白，鉴定到24种核心蛋白质，如钙螯合素1、前列腺素还原酶、ATP合成酶O亚基等与牦牛对高海拔适应有关。Xin等[22]通过无标记定量法分析了牦牛与中低海拔牛的臀肌蛋白质组，发现牦牛体内与能量代谢(NDUFA11、NDUFB4、COX6A2、NDUFA4)、抗氧化(TXNRDs)和葡糖糖摄取(PIK3CA、CAV1)相关的蛋白表达上调。这些研究表明，牦牛可能通过调节与能量代谢相关的蛋白表达水平以适应高原低氧环境。
1.2.4 牦牛低氧调控基因的表达1.2.4.1 HIF-1α：缺氧诱导因子 1α(hypoxia inducible factors 1 alpha，HIF-1α)是一种保守的氧敏感转录激活调控因子，是组成缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)复合物的活性亚基。HIF-1α在机体组织的缺氧生理调控中具有重要作用[23-24]，常氧条件下HIF-1α蛋白在合成后经泛素化-蛋白酶途径快速降解，缺氧时HIF-1α蛋白的降解受到阻遏而在细胞质内积聚，随后进入细胞核与HIF-1β二聚化形成HIF-1复合体，HIF-1通过招募共激活因子、与DNA结合等方式诱导HIF靶基因的转录，进而参与调节机体生理过程，如糖酵解[25]、血管生成[26]、细胞凋亡[27]等。
牦牛高原低氧适应与其机体内广泛表达的HIF-1α密切相关。研究发现，高山放牧牦牛肝、心、肺、肾等器官组织的HIF-1α表达水平显著高于低海拔饲养牦牛(P < 0.05)[28]。牦牛肺组织如肺泡、终末细支气管的环形平滑肌具有较高的HIF-1α蛋白水平[29]。HIF-1α在牦牛脑组织中的广泛表达对脑细胞缺氧损伤具有保护作用。后脑组织中，牦牛小脑蚓前叶具有较高的HIF-1α表达水平，主要分布于延髓、脑桥神经元、小脑半球等神经元[30]。间脑组织中，HIF-1α蛋白水平在垂体中较高，主要分布于垂体神经元、多形细胞、嗜酸细胞等细胞的胞质中[31]。而在牦牛端脑组织中，HIF-1α在顶叶组织中的表达水平最高[32]。此外，HIF-1α在牦牛脑组织中的表达分布呈现年龄差异，成年牦牛的小脑皮质、梨状叶、髓质和胼胝体具有较高的HIF-1α表达水平，而青年牦牛的小脑白质、松果腺、胼胝体和小脑皮质中HIF-1α表达水平相对较高[33]。
1.2.4.2 HIF-2α：低氧诱导因子2α(hpoxia inducible factors 2 alpha，HIF-2α)，也称为内皮PAS结构域蛋白1(endothelial PAS domain-containing protein 1，EPAS1)，与HIF-1α同属低氧诱导因子α亚基的不同亚型，两者具有48%的氨基酸序列同源性和相似的蛋白质结构，功能相似，HIF-2α也受机体氧浓度调节。HIF-2α主要参与调控机体慢性缺氧，轻度或生理性缺氧时HIF-2α的表达可持续48 ~ 72 h[34]。
HIF-2α基因在高原哺乳动物中受到正向选择，包括牦牛[35]。Guan等[36]对来自18个不同海拔地区的303个牦牛个体的HIF-2α基因进行分型，鉴定到单核苷酸多态位点rs382449952的TT基因型频率与海拔高度显著相关(P < 0.05)。此外，HIF-2α在牦牛脑垂体、输卵管组织中的表达水平比黄牛高[37]，其在肺中的表达水平与年龄呈正相关[38]。
1.2.4.3 VEGFA：血管内皮生长因子 A(vascular endothelial growth factor A, VEGFA)是血管内皮生长因子家族的成员之一，VEGFA参与调控血管发生和再生过程，如血管内皮细胞增殖、迁移、凋亡和血管通透性等[39]。
VEGFA在牦牛肺中的表达水平随年龄增长而变化，有助于不同年龄牦牛的低氧适应。Wan等[4]对青海省盐县牦牛1、30、180日龄和成年牦牛肺膈叶VEGFA蛋白水平进行分析，结果显示30日龄牦牛肺膈叶VEGFA蛋白水平最高，180日龄次之，成年牦牛最低。而周娟等[40]对大通牦牛的研究显示，1日龄牦牛VEGFA蛋白水平高于30日龄，随后在180日龄和成年牦牛中升高且高于1日龄。因此，不同品种牦牛在长期自然适应过程中，因其遗传背景、生存环境等的不同而在高原低氧的适应性发育规律上存在区别。
1.2.4.4 EPO：促红细胞生成素(Erythropoietin, EPO)是一种循环糖蛋白激素，通过激活促红细胞生成素受体来促进红细胞的增殖和抗凋亡[41]。缺氧诱导EPO的表达，EPO通过氧敏感反馈回路参与机体缺氧生理调控[42]。研究表明，当平原居民进入高原时，EPO的表达在48 h内迅速达到峰值，刺激红细胞的代偿性生成以缓解机体缺氧[43]。
牦牛EPO基因具有遗传多态性，且具有显著的海拔高度相关性。赵丽玲等[44]对分布在不同海拔高度的中甸牦牛、麦洼牦牛、斯布牦牛、类乌齐牦牛、帕里牦牛和申扎牦牛的EPO基因序列进行分析，鉴定到3个SNPs位点：rs527G→A、rs1031A→T、rs1192T→C，通过单倍型分析，EPO基因ATC单倍型在牦牛中的分布频率随海拔升高而升高，表明EPO基因与牦牛高原低氧适应密切相关。此前的一项研究显示，九龙牦牛EPO基因外显子3、4、5区段存在5个突变位点，包含一个错义突，导致编码氨基酸由亮氨酸变为谷氨酰胺[45]，EPO的多态性可能促进牦牛低氧适应。
1.2.4.5 EGLN1：GL-9家族缺氧诱导因子 1(egl-9 family hypoxia inducible factor 1, EGLN1)编码一种脯氨酸羟基化酶，该酶在细胞正氧环境中发生自氧化活化，促进HIF-1α蛋白的脯氨酸羟基化途径降解；而在缺氧环境中失去活性[46]。
EGLN1是牦牛高原低氧调控途径的重要候选基因[47-48]。牦牛EGLN1基因具有遗传多态性，Zeng等[49]从牦牛EGLN1基因上鉴定到突变位点c.482A→G，该突变位点GG基因型仅在牦牛中出现，基因型频率高达0.893。Liu等[50]的研究显示，EGLN1突变位点rs1769793的T等位基因与EGLN1在牦牛骨骼肌和海马组织中的转录水平下降显著相关，这可能有助于牦牛长期适应高海拔低氧环境。
2 牦牛高寒环境适应 2.1 牦牛高寒环境适应的生理学特征牦牛长期面临低温、饲草短缺的生境挑战，如青藏高原夏季平均温度不足10 ℃，冬季时间长，约为每年的11月至次年的5月[51]。经过长期适应和自然选择，牦牛在生理表型和机体生理调控上表现出高原高寒环境适应性特征。
牦牛被毛生长具有高寒适应性特点。牦牛被毛色杂多为黑色，毛型在暖季以粗毛为主，冷季期间绒毛生长增加，以增加保暖性。浓密的被毛有助于牦牛在高原低温、大风、大雪等高寒环境中维持躯体温度[52]。此外，牦牛皮脂腺发达，皮脂分泌旺盛而排汗较少，皮肤分泌的皮脂有助于减少体表热量的散失，增强牦牛在低温环境的生存力。脂肪沉积和代谢是牦牛适应高寒环境的重要能量保障。牦牛体重随季节变化明显，有“夏肥-秋壮-冬瘦-春乏”之说，体重增减幅度可达30%[53]。暖季期间植被茂盛，营养水平高，牦牛摄食后快速将多余能量转化为脂肪；至冬季饲草短缺时，牦牛依赖于体内脂肪以维持机体能量平衡。
牦牛瘤胃微生物组成的季节性变化也有利于维持牦牛机体能量平衡。据报道，牦牛在低能量水平摄入时，其瘤胃微生物组成有利于提高营养物质的消化率，以获取更多的能量，进而增强牦牛在冷季牧草短缺的生存力[54]。此外，牦牛瘤胃微生物组成有利于牦牛适应不同生长期牧草的营养水平变化，Ma等[55]利用基因组测序方法对牦牛瘤胃微生物组成在不同牧草生长期的变化进行研究，结果显示牧草再绿期微生物组成以类杆菌(51.82%)为主，这有利于牦牛对饲草粗蛋白的消化吸收和身体恢复；而枯草期牧草纤维含量高时，疣状芽胞杆菌、豆状芽胞杆菌、蓝藻和纤维杆菌等数量增多，以帮助牦牛提高能量吸收率。Zou等[56]的研究显示，牦牛处于饥饿状态时，瘤胃蛋白质降解细菌数量减少，反硝化细菌增多，这些变化在一定程度上提高了牦牛对饥饿的耐受力。
2.2 牦牛高寒环境适应的遗传机制研究2.2.1 牦牛被毛周期性发育调控机制研究 牦牛毛发的周期循环生长有助于牦牛适应高原不同季节的气候温度变化[57]。Bao等[58]采用mRNA转录组测序技术对牦牛毛发生长周期不同时间点的毛囊细胞基因表达模式进行研究，结果显示，牦牛毛囊细胞的基因表达模式分为生长期、退行期和休止期3个阶段。在生长期，WNT、FGF通路中等参与激活毛囊生长的基因高度表达；在退行期BMP4、Wise等抑制分化和促进毛囊细胞凋亡的基因高度表达；在休止期DKK1、BMP1等抑制毛囊活动的基因高度表达。Zhang等[59]利用mRNA和lncRNA测序对牦牛生长毛发进行转录组研究，发现FER、ELMO1、PCOLCE、HOXC13、CPEB1等基因参与牦牛毛发周期调控。通过研究牦牛毛发周期生长的基因表达调控模式，不仅有助于揭示牦牛高原高寒适应的毛发生长机制，还可为调控牦牛毛绒生长提供理论依据，以促进牦牛毛绒产业发展。
2.2.2 牦牛脂肪沉积及代谢机制研究 牦牛体内脂肪沉积受营养水平、性别、年龄影响。暖季牧草营养价值高，牦牛体内升高的不饱和脂肪酸水平激活氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors, PPAR)信号，促进脂肪组织的沉积，牦牛肌肉脂肪和内脏脂肪逐渐增加[60]。与雌性牦牛相比，雄性牦牛肌肉多不饱和脂肪酸相对含量较低，进一步发现两者的脂肪合成相关基因(ME1、SCD、ACSL5、LPL、FABP1、PLIN4和PLIN2等)表达水平存在差异[61]。成年牦牛较幼年牦牛具有较高的肌内脂肪含量，使其具有更强的耐寒性。Wang等[62]的研究显示，随年龄增长，牦牛肌内脂肪增多，这与不同年龄牦牛脂肪细胞中脂肪代谢相关基因(SREBF1、ACADL)差异表达有关。Zhang等[63]的研究显示，circRNA(novel_circ_0009127、novel_circ_0000628、novel_circ_0011513、novel_circ_0010775、novel_circ_0006981和novel_circ_0001494)参与牦牛脂肪细胞分化过程。此外，有研究显示，牦牛脂肪细胞与前脂肪细胞的N6-腺苷酸甲基化(m6A)水平存在差异，m6A可能通过调节脂肪代谢相关基因(KLF9、FOXO1、ZNF395、UHRF1)的表达参与调节牦牛脂肪细胞分化[64]。
在冷季牧草短缺时期，牦牛通过脂代谢、糖异生等途径获得稳定的能量来源。Xiong等[65]对不同季节放牧牦牛的脂代谢进行研究，结果显示枯草期放牧的牦牛皮下脂肪中饱和脂肪酸的比例低于牧草旺盛期放牧牦牛，但多不饱和脂肪酸比例更高。同时检测到牦牛皮下脂肪中与甘油转运和多不饱和脂肪酸合成相关基因(AQP7、ACSL、ELOVL、FADS1)表达上调，与脂肪分解代谢、脂肪合成代谢和脂肪酸氧化相关基因(GPAT4、HSL、PNPLA2、ACAD、ACOT8、GLUT4、OXSM、HSD17B8、ACSF3)表达下调。Zheng等[66]利用转录组学和代谢组学技术研究冷季牦牛肝的能量代谢机制，结果显示，冷季期牦牛体内代谢物变化明显，213种代谢产物上调，93种代谢产物下调；血液中的葡萄糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白脂肪酶、胰岛素和胰岛素样生长因子1均显著降低(P < 0.05)。与此同时，PPAR和PI3K-Akt信号通路相关基因(LDLR、HMGCR、IGF1R等)和脂质合成(SCD、FASN、FADS2和SLC27A2)、脂肪酸氧化(ACC-β)和脂质分解代谢(FABP4)相关基因表达下调，糖异生代谢增强。
牦牛通过负反馈调节的方式调控机体脂质代谢稳态，避免机体能量的过度消耗。β-羟基丁酸酯(β-hydroxybutyrate, BHBA)是脂质分解产生的主要酮体，与GPR109A蛋白受体结合参与调节脂质代谢稳态。Zou等[67]通过BHBA注射对断食牦牛脂质代谢的影响机制进行研究，结果显示，对饥饿牦牛注射BHBA后，牦牛皮下脂肪组织中GPR109A基因的mRNA表达上调，AC和PKA的mRNA表达下调，CREB1的磷酸化蛋白丰度降低，脂肪细胞的直径和面积均显著增加(P < 0.05)，表明BHBA对牦牛饥饿时期的脂质代谢稳态具有调节作用，通过调节GPR109A表达及AMP/PKA/CREB信号途径来实现。
3 牦牛高原抗病机制牦牛在出生后免疫力逐渐增强，Xu等[68]的研究显示，初生牦牛扁桃体仅观察到初级淋巴滤泡，随着年龄增长，在5~7月龄时观察到初级和次级淋巴滤泡，扁桃体IgA和IgG免疫蛋白水平也随年龄增长而升高。牦牛瘤胃、肠道等部位的微生物菌群直接或间接参与机体免疫调控[69-70]。Li等[71]从牦牛粪便中分离得到双歧杆菌JT3-1，其对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、鼠伤寒沙门菌、溶血性甘露菌等致病菌具有较强的拮抗活性，通过补充双歧杆菌JT3-1治疗犊牛腹泻，治愈率达到95%以上，检测到治愈犊牛IgA、IgG、IgM和IFN-γ等免疫活性物质水平显著提高(P < 0.05)。此外，牦牛奶富含多种肠道益生菌及免疫活性物质，对犊牦牛的早期免疫力具有重要作用[72]。
近期的组学研究显示，牦牛体内免疫相关基因的表达水平较高。Xin等[14]通过mRNA测序比较牦牛、臧牛、三江牛和荷斯坦牛的臀肌转录组，发现牦牛体内IL3、IL6等免疫相关基因表达上调。Ma等[17]通过mRNA测序比较牦牛和普通牛脾转录组差异，牦牛体内免疫相关基因CXCR4、CD40LG、CXCL14等表达上调。Zheng等[73]利用串联质谱标记(TMT)定量方法对3个发育阶段(1日龄、15月龄和5岁龄)的牦牛脾进行蛋白质组学分析，结果显示年龄较大的牦牛脾中具有较高的免疫功能相关蛋白水平，如TRAF1、TCR、FcR、GGT等。
4 牦牛高原繁殖规律 4.1 雄性牦牛的生殖基础雄性牦牛性成熟较晚，2岁龄时产生成熟精子，牦牛精子头部较短，尾部较长，精子活力高，6~7岁是牦牛生殖力旺盛阶段[74]。牦牛在高原低氧、高寒、饲料短缺等极端环境下仍可保持较好的繁殖力。目前，较多研究集中在牦牛睾丸、附睾的组学研究以及生殖基因表达等方面。
牦牛睾丸蛋白质组随年龄增长而变化。Ruan等[75]利用双向电泳法对1、2、4和8岁龄牦牛睾丸的蛋白质表达谱进行测定，结果检测到29个差异表达蛋白，这些蛋白参与分子结合、催化、抗氧化等功能，其中血清蛋白前体和肝癌衍生生长因子1在睾丸中的水平随牦牛年龄增长而增加，而谷胱甘肽过氧化酶Ⅰ、内质网蛋白29、过氧化物酶氧还蛋白6、过氧化物酶氧还蛋白2和黄素还原酶1的水平则随年龄增长降低。Zhao等[76]利用RNA测序技术对牦牛附睾不同区域的miRNA表达模式进行研究，结果鉴定到683个差异表达的已知miRNAs，这些差异表达miRNAs参与调控内质网、吞噬体、剪接体中的蛋白质加工，氨基酸生物合成等。其中miR-34c在牦牛附睾头具有较高的表达水平，这可能与附睾头、附睾体和附睾尾功能差异有关。
青年期后牦牛随年龄增大而生殖力降低，可能与其生殖基因表达水平的降低有关。过渡蛋白2(transition protein 2, TNP2)参与调节精子发生[77]，其在牦牛睾丸中的蛋白水平从初生期到老年期先增加后降低，性成熟初期时表达量最高，主要表达于圆形精子细胞和长形精子细胞[78]。组蛋白脱乙酰酶2(histone deacetylase 2，HDAC2)参与调节精子减数分裂[79]，其在睾丸中的蛋白水平从幼年期到老年期不断降低[80]。水通道蛋白1(aquaporin 1，AQP1)参与调节精子运动，AQP1在青年牦牛睾丸中的转录本和蛋白表达水平显著高于初生、中年和老年时期牦牛[81]。
4.2 雌性牦牛的生殖基础雌性牦牛性成熟时间很大程度上受其体重影响，一般在2~2.5岁产生成熟卵子。雌性牦牛呈季节性发情，发情时间主要为6~10月，发情周期约为20 d，妊娠期约为255 d，一般两年一胎或三年两胎[82]。雌性牦牛的繁殖水平受天气、营养、年龄、体况等多种因素的影响[83]。营养充足的雌性牦牛体况更好，卵母细胞和胚胎质量更优[84]，通过补饲可有效提高雌性牦牛身体状况评分、发情率、受胎率、产犊重及产后体况恢复速度[85]。
牦牛发情受激素调节，发情牦牛的黄体生成素(luteotropic hormone，LH)和卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)水平显著高于未发情牦牛，卵泡数量更多[86]。此外，气候影响牦牛激素水平，夏季牦牛血液中褪黑素含量明显高于冬季，卵巢质量更大。另外，基因表达水平的变化影响牦牛发情。Chen等[87]通过mRNA转录组和蛋白质组分测序技术分析妊娠牦牛和产后牦牛乏情卵巢分子调控机制，结果显示BHLHE40、SF1IX1、FBPX1、HSPCA、LHCGR、BMP15和ET-1R是调控牦牛产后发情的关键基因。而在牦牛成熟卵泡蛋白质组研究中，卵泡发育相关蛋白(RPL3、RPL5、EIF3J、EIF4G2、DEP、DDX1等)的发现也有助于牦牛产后发情调控。
牦牛卵母细胞体内发育受基因表达水平的调节。如GPR50、KAT8、ENPP2、TGF-β1等。G蛋白偶联受体50(G protein-coupled receptor 50, GPR50)参与调节牦牛卵母细胞的体外成熟过程，敲除GPR50后，牦牛卵母细胞第一极体排出率和成熟率均显著降低(P < 0.05)[88]。蛋白乙酰化酶8(K (lysine) acetyltransferase 8, KAT8)是卵母细胞发育的关键抗氧化调节基因，KAT8在牦牛卵母细胞成熟过程中持续表达[89]。胞外焦磷酸酶/磷酸酯酶2(ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 2, ENPP2)参与卵母细胞成熟过程[90]，其在牦牛卵巢、输卵管和子宫组织广泛表达[91]。转化生长因子β1(transforming growth factor beta1, TGF-β1)是卵母细胞成熟调节基因，王楠等[92]的研究显示，与普通牛相比，牦牛TGF-β1基因存在错义突变1168.A→G，编码丙氨酸突变为甘氨酸，TGF-β1在雌性牦牛发情期和妊娠期卵巢中差异表达。
牦牛卵母细胞体外发育受空气氧浓度、基因甲基化水平及添加因子影响。适当的空气氧浓度促进卵母细胞体外成熟及胚胎发育，与20%、10%和1%氧浓度相比，5%氧浓度培养环境下的卵母细胞具有更高的成熟率、卵裂率和囊胚率以及囊胚细胞数[93]。基因组甲基化参与调节牦牛卵母细胞和胚胎发育，Xiong等[94]的研究显示，miR-342-3p通过靶向DNA甲基转移酶1(DNA methyltransferase 1, DNMT1)调控基因组甲基化水平参与卵母细胞减数分裂。Li等[95]利用50 μg·mL-1抗坏血酸处理胚胎后，DNMT1、DNMT3a和TET3甲基化水平降低，mRNA转录丰度上调，胚胎细胞数量增多。外源补充添加因子促进牦牛卵母细胞体外成熟，Pan等[96]的研究显示，在牦牛卵母细胞体外成熟过程中添加5 ng·mL-1FGF10可以调节DNA甲基化及CD9、CD81、DNMT1、DNMT3B表达水平，进而提高牦牛卵母细胞受精能力和随后的囊胚质量。此外，在体外成熟液中补充β-雌二醇(E2)也可以促进卵丘扩张和卵母细胞的发育，其对HAS2、PTGS2、PTX3和OSFs等与卵母细胞发育相关基因的表达具有上调作用[97]。
5 展望牦牛驯化至今已有数千年，自古以来，牦牛对于高原地区的历史文化传承和畜牧经济发展均具有重要意义。探究牦牛高原适应机制，不仅有利于加深人们对牦牛品种特性的了解，也有助于推进高原地区畜牧业发展和种质资源保存。近年来，组学技术的广泛应用，不仅加深了人们对牦牛高原低氧、高寒适应生理结构特征的认识，还进一步揭示了牦牛高原适应的分子机制，挖掘到许多重要功能基因，也为牦牛抗病育种和繁殖调控提供了重要理论依据。但现有研究还不足以阐明牦牛高原适应机制，随着技术的发展和研究的深入，有望对牦牛高原适应生理基础和分子调控机制作出更为明确的阐释。
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(编辑 郭云雁)