猫下泌尿道综合征(feline lower urinary tract diseases, FLUTD)是猫出现以尿频、尿急、尿血甚至尿闭等为主要症状的一系列急性或慢性泌尿系统疾病的总称，据报道其患病率为1.5%~8%，患病猫的病死率约为8%~26%[1-2]。FLUTD主要包括特发性膀胱炎(feline idiopathic cystitis, FIC)、尿道感染(urinary tract infection, UTI)、尿石症(urolithiasis, UL)、尿结晶(urine crystallization, UC)、膀胱癌症(bladder cancer, BC)等。近年来，FLUTD的流行率迅速增加，如上世纪80年代美国FLUTD的流行率为0.85%[3]，本世纪初该综合征的流行率上升到1.5%[4]；另外据报道FLUTD在泰国发病率为2.2%[4]、以色列与加拿大FLUTD发病率达8%[2]。除此以外，FLUTD中各类疾病的发病率因地理位置而异，如挪威和德国FIC发生率占所有FLUTD病例的55.5%[5-6]，比利时为35.8% [7]，印度尼西亚则为56%[8]。
FLUTD给患猫及宠物主带来诸多困难：如该病导致患猫不适或疼痛严重损害了动物福利；治疗和照顾FLUTD患猫极大增加宠物主的负担；最后，该综合征发病原因复杂，因其致病机制尚不明确且极易复发，故FLUTD已成为猫科疾病诊治的难点。本文从FLUTD的分类、流行病学及风险因子、致病机制、临床症状、诊断和治疗方面等对其研究进行总结，以期为FLUTD的临床诊治和相关研究拓展新思路。
1 FLUTD的分类猫下泌尿道综合征可按其病因进行分类(表 1)，相关临床症状包括舔舐泌尿生殖器官、尿频尿急、尿血、尿痛、尿淋漓及尿闭等，开展FLUTD分类及疾病定义有助于临床兽医对该病实施精准诊断与治疗。
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表 1 FLUTD的分类及疾病定义 Table 1 The classification and disease definition of FLUTD |
从自身及外界因素探讨FLUTD的流行病学及风险因子，弄清FLUTD的分布规律及其影响因素，探讨FLUTD的病因，对制订诊疗方案及防控措施具有重要的意义。
2.1 自身因素品种是最有争议的自身因素之一。有文献指出，该病的发病率与品种无相关性，所有品种的猫罹患FLUTD的概率类似[7]。而Cameron等[18]研究表明，纯种猫较杂种猫有更高的发病率，且长毛猫的发病率高于短毛猫。除此以外，研究证明不同品种的猫患FLUTD某些类型疾病的概率不尽相同，如俄罗斯蓝猫患尿石症的风险比其他品种猫高2.8倍；波斯猫患草酸钙尿石症的风险比其他品种猫高出约2.5倍[19]。
其次是性别因素，公猫的尿道经过盆腔弯折再往斜后方延伸，尿道球腺位于膀胱斜后方，该处尿道狭窄易发生堵塞。相反，母猫的尿道较公猫尿道粗短，且尿道直接向后方延伸，不易产生晶体堆积形成梗阻。有研究报道去势公猫较绝育母猫易患FLUTD[8]。
再次是体型因素，如猫体重超标或者体况评分(body condition score, BCS)≥6更易患上FLUTD。绝育后公猫因肥胖而运动减少，其代谢降低，尿液浓度增加致尿沉渣析出诱发FLUTD[20-21]。
最后是年龄因素，统计结果显示，FLUTD在2~4岁高发，其次为4~6岁[22]。另有研究证明，特发性膀胱炎发生的平均年龄为0~2岁[6, 8]。
2.2 外界因素各地区因经纬度差异、生活环境差异、人为干扰差异等外界因素使各地区猫形成不同临床特点疾病。
影响猫发生FLUTD的外界因素包括饮食、生活环境和季节。在饮食方面，有研究认为矿物质含量较高的食物导致尿结石形成的可能性增大[20]，另外，食用湿粮更易预防FLUTD[23]。饮食中若缺少维生素B6和草酸盐，可能导致尿石症发生[24]。在生活环境方面，多猫家庭、猫砂盆数量与猫喂养量比例不合理[17]，影响猫的正常生理排尿习性而诱发FLUTD。在季节方面，尽管FLUTD一年四季均可发生，但该病更多发于春季和冬季[18]。研究显示，美国北部地区FLUTD发病高峰是3~5月[25]，在英国的发病峰值为4月[2]，而以色列尚未发现FLUTD的季节性规律[26]。
猫是一种应激反应强烈的动物，当置身于陌生环境时，易出现应激反应。日常应激包括环境改变、刺激性声音惊吓、新动物侵入领地等。另外，主人的压力亦会影响猫对压力的感知[27]，当主人长期处于压力较大状态时，猫的精神压力也会因为主人的行为出现异常，诱发FLUTD。
3 FLUTD的发病机制对疾病进行有效治疗，需要了解其发病机制。FLUTD所包括的疾病类型较多，因此FLUTD的发病机制也相对复杂。以往相关的研究大都集中于解剖结构、病理生理及物质代谢等方面，所研究的疾病类型主要为特发性膀胱炎、尿道感染及尿道阻塞。随着临床研究不断深入，研究人员发现，单纯从泌尿道解剖等探究FLUTD机制尚不全面，如最新研究显示，FLUTD可能与应激反应诱发神经内分泌紊乱有关。
3.1 特发性膀胱炎的发病机制特发性膀胱炎发病机制复杂，涉及神经内分泌反应及免疫功能。膀胱逼尿肌和上皮中均有传入神经神经丛，释放神经递质调控膀胱生理活动[28]。特发性膀胱炎的特征为膀胱上皮脱落且免疫反应增强，常伴随B细胞增加、肥大细胞浸润，从而引起膀胱持续性疼痛并伴有尿频、尿急、尿痛等多种临床症状[29]。
3.2 尿道感染的机制猫泌尿系统易受病原菌入侵，常见病原有大肠杆菌、克雷伯氏菌和葡萄球菌等。入侵病原破坏机体的先天性免疫系统，使细菌以“群体性”弥散于膀胱组织。细菌可通过菌毛识别膀胱浅层细胞糖基化受体，从而引发细菌内化并产生毒素、蛋白酶，以及从宿主细胞中获取营养，损伤细胞并诱发泌尿系统感染。如大肠杆菌通过生物膜转变即细菌重编辑过程，改变膀胱组织表面分子的表达。大肠杆菌分泌的酶可以根据养分可用性变化改变胞外聚合物(extracellular polymeric substances, EPS)，即根据特定环境调节生物膜结构。上述方式可以改变细菌间的相互作用力，最终以增殖、生物膜改变和耐药基因产生等方式逃避宿主免疫清除。入侵尿道的细菌可逆行入侵肾，通过黏附素或菌毛定植于肾上皮细胞[30]。
3.3 尿道阻塞的机制尿液是机体将废弃物排出体外的方式之一，其溶质是由血液中过滤并在终尿形成时泌尿器官未能重吸收的，以及肾小管中分泌代谢物排到尿液中的总溶质[31]。在众多尿道阻塞形成机制中，大部分研究人员认为由于水摄入过少从而导致溶剂量减少，尿液浓缩而溶质浓度增加[32]。
猫下泌尿道阻塞中最常见的是磷酸铵镁结石，研究证明其通常在中性或者碱性尿液中形成。据报道，鸟粪石也会导致患猫尿道感染。微生物大多会分解尿素[31, 33]，导致磷酸铵镁被肾小管近球小管部重吸收，最终形成结晶或结石；过量的钙离子最终促进形成最常见的草酸钙结晶或结石。
3.4 应激反应诱发神经内分泌紊乱机制应激反应诱发神经内分泌紊乱是FLUTD发病机制研究的新进展。研究显示，环境因素引起的应激、心理压力、创伤后应激障碍，以及应激导致的传入敏化和中枢增强之间的复杂关系，都可能引起神经内分泌紊乱从而诱发FLUTD[34]。动物试验提示，创伤应激可使动物机体内促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin-releasing factor, CRF)表达上调，下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴被激活，神经内分泌发生异常活动导致FLUTD发生[35]。
4 FLUTD症状系统性了解FLUTD主要临床症状有利于临床兽医快速锁定疾病类型，并开展进一步检查与治疗。
4.1 全身症状发生FLUTD时最常见的全身症状为患猫精神沉郁和食欲下降，同时出现上述两个症状提示该FLUTD患猫病情严重[36]。由于部分猫活动量小，其精神沉郁的症状需要饲主细致观察，食欲下降的症状主要表现为总食物消耗量减少。
4.2 示病症状因FLUTD发病原因和发病部位等存在差异，患猫所表现出的症状和病程不尽相同。一般来说，一直在室内活动的猫更容易观察到呕吐[36]、尿频尿急[37]、乱尿、尿痛[38]、舔舐生殖器官等症状，部分猫出现血尿或尿闭[39]。如患猫出现膀胱/尿道破裂，其腹部表现水样波动，大都可以闻到明显氨臭味且后腹部异常敏感或疼痛[40]。
5 FLUTD诊断由于FLUTD包含的疾病类型多，其临床症状相似，精准诊断是有效治疗FLUTD的关键[41]。FLUTD的诊断方法包括临床基础检查、实验室检查及影像学检查等。
5.1 临床基础检查临床基础检查主要为问诊、视诊、触诊与嗅诊等。问诊即通过询问饲主了解患猫现病史、既往病史及日常表现，是诊断疾病的重要一环[42]。视诊时需着重观察患猫的精神状态、食欲、尿道口黏膜状态等[43]。触诊的方法为触摸FLUTD患猫的膀胱，感受其形态和内容物的变化[44]。嗅诊是通过嗅觉辅助判定FLUTD患猫的病情，例如氨臭味的尿液提示可能患有膀胱炎或膀胱积尿；腐败味的尿液提示可能患有膀胱坏死、尿道溃疡或膀胱坏疽等。
5.2 实验室检查FLUTD的实验室检查可为兽医提供客观的诊断依据，亦为进一步的检查和治疗奠定基础。
大多数FLUTD患猫血细胞计数结果中，白细胞及嗜中性粒细胞数目增加，提示FLUTD患猫继发感染；血生化检查中，肌酐及尿素氮含量多偏高，而当患猫存在膀胱肿瘤时，碱性磷酸酶的含量也会升高[21, 26, 42]。另外，FLUTD病情严重时常导致体内电解质及离子失衡，该状况可在血气检查结果中体现。
尿液检查是所有实验室检查中最具有参考价值的一项。临床上通过自主排尿、按摩膀胱、导尿或膀胱穿刺采集的方式收集尿液[45]，最佳尿液样本为中段无污染尿液，采集的尿液量以经处理后能在显微镜下清楚观察到尿液沉淀物为准[46-47]。尿沉渣检查中，需重点关注细胞、管型、结晶和微生物。尿比重检测临床上最方便的是试纸法，但其结果通常不准确[48-49]。尿常规检查中还有尿液pH、蛋白质、尿胆原等信息，这些指标能有效地反映出尿液理化性质的微小变化，有助于准确诊断。
5.3 影像学检查FLUTD的传统影像学检查手段为X光和B超。X光检查可以清晰地呈现高密度结石影像[50]。对膀胱或尿道的完整性进行确诊时，可将X光与造影剂相结合[51]。使用B超检查时，可转动探头对膀胱进行多角度探察，其中膀胱壁、结石及结晶均形成不同强度的回声[52]，如怀疑肿瘤可配合使用彩超进行血流探查。
新型检测仪器也逐渐在FLUTD的临床诊断中得到应用。Darawiroj和Choisunirachon[53]应用计算机断层扫描仪(computed tomography, CT)血管造影技术开展肾平面建模试验；Tobón等[54]研究显示，CT可提高猫阴茎结构辨识度，并且结合软组织算法辅助排除尿道梗阻。Trinci等[55]使用膀胱CT充气造影技术判定膀胱损伤情况。除此以外，磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)可用来诊断下泌尿道肿瘤等疾病[16]。尽管可通过CT和MRI技术精准定位泌尿系统肿瘤等疾病，但膀胱的三维数学算法及其应用仍需进一步探究[56]。随着微创技术的进展，内窥镜的使用日益普遍，其相对于CT、MRI等对膀胱及尿道成像更加清晰直观，为微创手术提供更大可能[57]。目前国外小动物临床有可重复性使用的数字膀胱镜和一次性膀胱镜，在一些前瞻性的试验中，已完成上述两种膀胱镜的评估[58]，提示膀胱镜等微创器械也将应用于兽医临床。
6 FLUTD防治针对FLUTD不同类型的疾病，其治疗方法主要为保守治疗法与手术治疗法。
6.1 保守治疗保守治疗包括药物治疗和饮食管理，其不仅是一种减少猫应激的治疗方式，更有利于开展FLUTD长期治疗及预防保健。
药物治疗法适用于以下两种FLUTD：第一种为非阻塞型特发性膀胱炎，一般使用镇痛药物，另外可给予费洛蒙等情绪舒缓药物[59]，以减少应激反应。第二种为尿道感染，推荐进行药敏试验[60]，以确定细菌种类并制定给药方案。目前常用于FLUTD的抗生素为麻佛微素、阿莫西林-克拉维酸及头孢噻呋等[61]。另外，必要时需给予膀胱黏膜保护剂，如透明质酸(hyaluronic acid, HA)、戊聚糖多硫酸钠(sodium pentosan polysulfate, PPS)、硫酸软骨素(chondroitin sulfate, CS)等[62]。
饮食管理主要为使用泌尿系统处方食品。对于有结晶或少量结石的FLUTD患猫，建议采用泌尿系统处方食品进行尿液酸碱度调节。患有高钙血症和草酸钙尿路结石的猫，建议饲喂含有高比例纤维和柠檬酸钾的食物，同时给予充足饮水避免尿液浓缩[63]。保守治疗期间应定期复诊，实时监测尿液酸碱度及泌尿系统健康状况[64]。
6.2 手术治疗手术疗法的适应症为下泌尿道反复阻塞且保守治疗无效、尿道断裂及膀胱破裂等紧急情况。出现下泌尿道阻塞时，应及时导尿；多次导尿无效病例，则需开展手术治疗。膀胱切开术主要用于取出膀胱及尿道结石[65]。尿道造口为截取部分末端尿道，扩大尿道开口，使排尿更加通畅，该手术为多复发性FLUTD最终解决方案[66]。膀胱/尿道破裂时实施尿道造口或膀胱缝合术即可，严重时需进行耻骨截断或切除术、耻骨前尿道造口术等。除手术外，规范化护理能有效促进FLUTD患猫康复。
6.3 治疗注意事项在临床诊疗过程中接诊到腹部紧张、伴有呕吐的猫时，应当怀疑其是否为FLUTD；在实施导尿操作时，遇到未进行绝育的公猫应小心尿道弯曲部损伤，建议使用润滑油缓慢插入导管，切勿粗暴导尿致尿道医源性损伤。泌尿系统手术后应当密切观察患猫的伤口和整体状况，确保手术后一期愈合。
6.4 疾病预防宠物主在日常生活中应积极利用猫的饮食习惯达到预防FLUTD发生的效果，例如使用流动的水诱导猫多饮水。选择低脂高纤维、低磷高氯的饲粮能有效预防尿结石的产生。另外，部分处方食品也能用于尿道堵塞预防，而饲喂湿粮、添加柠檬酸钾、添加VB6、使用噻嗪类利尿剂有利于降低草酸钙结石的生成[67]。
了解猫的生活习惯有利于预防FLUTD。在猫喜欢逗留的地方多放置一些猫砂盆，方便猫及时排尿，有利于减缓猫膀胱的压力。多猫的家庭应放置N+1个猫砂盆，帮助它们进行领地划分且有利于减缓猫的应激反应，从而预防FLUTD[17]。
7 展望从1984年起，Willeberg博士[68]就猫自然发生的泌尿系统综合征开展研究。近期研究显示，猫FLUTD中FIC与人类膀胱疼痛综合征有相似之处[69]，提示FLUTD与尿路上皮功能障碍及神经生理功能障碍有关，且通常导致中枢神经过敏[29, 70]。为有效防控FLUTD，目前已有应用苯氧苄胺和阿普唑仑进行的前瞻性治疗试验报道[71]。
笔者推测，CT和MRI将更多地应用于FLUTD的诊断；输尿管镜、膀胱镜等泌尿系统内窥镜的应用会越来越广泛，为动物创造更加有效、安全及微创的诊疗方式；宠物智能可穿戴设备等的普及与应用将更方便记录猫的日常行为，提醒宠物主早期预防FLUTD。随着科技的发展与进步，动物的福利与健康将得到有效维护与保障。
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(编辑 范子娟)