下丘脑是机体神经系统和内分泌系统的调节中枢，它既可以接收来自外周的神经刺激，也可以接受来自循环系统的激素和营养素等的信号传入。下丘脑内复杂的神经投射，将信息进行整合，通过神经-体液途径以调控机体的生理行为；同时，下丘脑也可通过上行投射系统传入高级中枢，将信息再次整合，经下行传导系统传出以调节机体的稳态，或者直接作用于中枢对机体进行调控。而下丘脑能量平衡对于维持机体正常的生命活动至关重要，其涉及的神经核团、神经肽、神经投射以及外周激素如何影响机体的稳态是本文论述的主要内容。
1 影响下丘脑能量平衡的神经核团 1.1 弓状核弓状核(arcuate nucleus，ARC)是下丘脑感受能量信号重要的核团之一。ARC中影响能量平衡的两类神经元包括促食欲神经元NPY/AgRP和抑食欲神经元POMC/CART。由于ARC靠近第3脑室，血脑屏障较为疏松，所以能更快速、更敏感地接收来自外周的能量信号[1]，因此被称为下丘脑能量平衡调控的一级神经元。研究显示，这两类神经元可表达多种激素受体，如生长素(ghrelin)、胰岛素(insulin)、瘦素(leptin)的受体等，它们是多种与摄食相关的外周激素(如瘦素、胰岛素等)、中枢激素[如黑色素聚集激素(melaninconcentrating hormone，MCH)等]、神经递质和调质[如γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)等]以及营养素(如葡萄糖、氨基酸等)作用的汇集点[2]，具体作用机制将在后文阐述。为便于理解，可将ARC看作是下丘脑能量调节网络的起点(图 1)。
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下丘脑与能量平衡有关的核团及其主要神经肽。ARC中的一级神经元(NPY/AgRP神经元及POMC/CART神经元)可通过血脑屏障(blood brain barrier, BBB)接受循环系统传入的信号，它们是下丘脑两个主要的食欲控制神经元。其中NPY通过靶向Y1/Y5受体投射到下丘脑的大部分核团，参与构成NPY系统，同时NPY投射到的脑区通常也会向NPY神经元发出投射以调节其表达。POMC神经元通过靶向MC3/4R向下丘脑各核团广泛投射，其中最重要的为PVN；AgRP作为MC3/4R的反向激动剂拮抗POMC神经元的作用，参与构成中枢黑皮质素系统。LHA中的Orexin参与奖赏通路的调节。循环系统信号通过BBB传入下丘脑，神经系统信号则主要通过NTS等核团传入。下丘脑将信息进行整合后，通过神经垂体/及腺垂体传出循环系统信号，通过NTS传出神经系统信号。NTS. 孤束核；ME. 正中隆起；3V. 第3脑室；ARC. 弓状核；DMH. 背内侧核；VMH. 腹内侧核；PVN.室旁核；LHA. 下丘脑外侧区；OT. 催产素；ADH. 抗利尿激素；TRH. 促甲状腺激素释放激素；Orexin.食欲素；MCH. 黑色素聚集激素；BDNF. 脑源性神经营养因子；VTA. 腹侧被盖区；Nacc. 伏隔核；PFC. 前额皮质区 The nucleus mass and its main neuropeptide related to energy balance in the hypothalamus. The first order neurons in ARC (NPY/AgRP neurons and POMC/CART neurons) can receive signals from the circulatory system through blood brain barrier (BBB), they are two main appetite control neurons in the hypothalamus. Among them, NPY projects to most nuclei of hypothalamus through targeting Y1/Y5 receptors, which is involved in the formation of NPY system. At the same time, the brain regions that NPY projects to usually also project to NPY neurons to regulate its expression. POMC neurons project extensively to hypothalamic nuclei through targeting MC3/4R, the most important of which is PVN; AgRP, as a reverse agonist of MC3/4R, antagonizes the action of POMC neurons and participates in the formation of central melanocortin system. Orexin in LHA is involved in the regulation of reward pathway. The signals of circulatory system are transmitted to hypothalamus through BBB, while the signals of nervous system are mainly transmitted through NTS and other nuclei. After the hypothalamus integrates the information, the circulatory system signals are transmitted through the neurohypophysis and adenohypophysis, and the nervous system signals are transmitted through NTS. NTS. Nucleus tractus solitarius; ME. Median eminence; 3V. The third ventricle; ARC. Arcuate nucleus; DMH. Dorsal medial nucleus; VMH. Ventromedial nucleus; PVN. Paraventricular nucleus; LHA. Lateral hypothalamic area; OT. Oxytocin; ADH. Antidiuretic hormone; TRH. Thyrotropin releasing hormone; MCH. Melanin concentrating hormone; BDNF. Brain derived neurotrophic factor; VTA. Ventral tegmental area; Nacc. Nucleus accumbens; PFC. Prefrontal cortex 图 1 与下丘脑能量平衡有关的NPY系统、中枢黑素皮质素系统和奖赏通路的神经投射 Fig. 1 Neuroprojections of NPY system, central melanocortin system and reward pathway related to hypothalamic energy balance |
下丘脑腹内侧核(ventromedial hypothalamus，VMH)位于ARC上方，主要起抑制食欲的作用，是大脑中的第一个饱食中枢[3]。VMH大部分为兴奋性谷氨酸能神经元[1]，同时还有表达脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)的神经元[4]。BDNF神经元可产生BDNF，刺激神经元生长，并对神经元的存活有积极影响，同时也有抑制食欲的作用[5-6]。
1.3 下丘脑背内侧核下丘脑背内侧核(dorsomedial hypothalamus，DMH)位于VMH上方，与情绪调节相关，其中有表达NPY的神经元，主要起促进食欲的作用。DMH是下丘脑中可大量产生NPY的核团，但与ARC不同，DMH中的NPY神经元主要接受胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)和黑素皮质素(melanocortin, MC)信号，而不接受瘦素信号。DMH中的NPY神经元主要参与长期能量摄入和消耗变化相关的能量平衡，如长期食物缺乏和长期运动，而对短期能量状态的变化则无明显影响[7, 11]。有研究表明，DMH可接受一氧化氮(nitric oxide，NO)刺激，进而增加高脂食物摄入。这可能是由于NO刺激了DMH中谷氨酸能神经元的释放，内源性大麻素则可通过干扰NO进而抑制这一现象[5]。
1.4 室旁核室旁核(paraventricular nucleus，PVN)位于视交叉上方，紧靠第3脑室周围。室旁核有大、小两种类型的神经元。其中，大细胞神经元主要产生催产素(oxytocin，OT)和抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)；小细胞神经元产生促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)和促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)[4]等。二者最终可进入体循环，参与机体的生长发育、新陈代谢和器官系统的功能等，进而影响机体的能量稳态。研究显示，PVN中还有BDNF神经元，该神经元介导了瘦素对脂肪组织中交感神经分布的影响，对脂肪的存储和调用有重要作用[6]。
1.5 下丘脑外侧区下丘脑外侧区(lateral hypothalamus，LHA)占据了下丘脑外侧的大部分区域，是机体的摄食中枢，其中较为重要的起促进摄食作用的神经元有食欲素(orexin)神经元。
Orexin是LHA和下丘脑穹隆周围区(perifornical area of hypothalamus，PFA)小神经元分泌的兴奋性肽类神经递质，它有两种类型，均由相同的前Orexin裂解而成，分别为orexin-A和orexin-B。Orexin主要参与奖赏通路的调节，也与觉醒和睡眠有关[9]。
2 影响下丘脑能量平衡的神经肽 2.1 前阿黑皮素原前阿黑皮素原(proopiomelanocortin，POMC)是由POMC基因编码的一种前体多肽，可被激素原转化酶1和2切割成多种生物活性肽，如在脑中POMC可被切割产生与摄食和能量平衡相关的激素，主要有黑素皮质素类生物肽：促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)和内源性黑素皮质素受体3/4(melanocortin receptor 3/4，MC3/4R)激动剂α-黑素细胞刺激素(α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH，厌食神经肽)、β-MSH和γ-MSH[10-11]，以及非MC类生物肽：阿片受体激动剂β-内啡肽(β endorphin)。MC类生物肽均含有His-Phe-Arg-Trp序列，该序列是它们与黑素皮质素受体(melanocortin receptor，MCR)结合的必需结构[11]。MC是中枢黑素皮质素系统(central melanocortin system)的重要组成部分，在能量稳态和摄食行为调控中发挥重要作用。中枢神经系统中POMC基因主要在下丘脑ARC中表达，起抑制食欲、减少食物摄入使能量摄入减少、调节葡萄糖代谢和增加能量消耗的作用，除此以外POMC在垂体和脑干孤束核(nucleus tractus solitariu，NTS)中也有表达。
2.2 刺鼠相关蛋白刺鼠相关蛋白(agouti-related protein，AgRP)是由AgRP基因编码的神经肽，是MCR的反向激动剂，因此能够阻断POMC的抑制食欲作用，而起促食欲作用，它是中枢黑素皮质素系统的另一组成部分，主要在下丘脑ARC中表达。
2.3 神经肽YNPY是由NPY基因编码的抑制性神经肽，在外周和中枢神经系统中均有表达。NPY可与其同家族的其他肽类，如肽YY(peptide YY，PYY)和胰多肽(pancreatic polypeptide，PP)等共同作用于Y受体，构成分布全身的NPY系统[1]，并具有广泛的生物学作用。NPY在中枢神经系统中广泛表达，如下丘脑、大脑皮层和脑干，其中在下丘脑ARC中表达最多，作用也最显著。外周神经系统中，NPY在肾上腺与去甲肾上腺素共表达，参与交感神经系统的调节；除此之外，NPY也在脂肪组织和骨细胞等外周组织中表达，参与调节脂肪代谢和骨稳态等[5]。因此，NPY可通过多种机制发挥促食欲和正能量平衡作用。
ARC中约90%的NPY与AgRP共表达，称为NPY/AgRP神经元，是下丘脑中重要的一级促食欲神经元，主要位于ARC内侧[12]。NPY/AgRP神经元一般还与神经递质γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)共表达，因此也被称为“NAG神经元(NPY-AgRP-GABA neurons，NAG neurons)。
2.4 可卡因安非他明调节转录肽可卡因安非他明调节转录肽(cocaine amphetaminerelated transcript，CART)是由CART基因编码的神经肽，在全身广泛分布。CART具有抑制食欲的作用。ARC中约90%CART与POMC共表达，称为POMC/CART神经元，是下丘脑中另一重要的一级抑食欲神经元，主要位于ARC外侧[12]。
3 影响下丘脑能量平衡的神经投射 3.1 神经肽Y系统机体的NPY系统除了全身广泛表达的NPY以外，还有与NPY结构相同的同家族生物肽PYY和PP，它们均作用于Y受体。Y受体是G蛋白偶联受体，可通过cAMP途径和MAPK途径调节细胞兴奋性，从而产生抑制作用。Y受体可分为Y1、Y2、Y4、Y5和Y6共5个亚型，其中与摄食和能量平衡调节有关的主要为Y1、Y2、Y4和Y5。研究显示，NPY和PYY对所有Y受体亚型都有亲和力，其亲和程度为Y2>Y1>Y5，但对Y4和Y6亲和力很低；而PP对Y4和Y6有亲和力[1]。
研究显示，下丘脑中Y1和Y5通常在同一神经元共表达，并协同发挥促食欲和正能量平衡的作用[5]。Y1和Y5是大脑NPY投射的主要受体。ARC的NPY神经元投射至下丘脑的几乎所有神经核团，其向ARC的POMC/CART神经元、PVN、VMH、DMH和LHA的投射与摄食高度相关。其中，ARC的NPY神经元向ARC中的POMC神经元投射，是ARC内一级促食欲神经元(NPY/AgRP)和抑食欲神经元(POMC/CART)协调平衡的直接途径[1, 5]，但ARC中的POMC神经元却没有相对应的向ARC中的NPY投射。这表明，NPY在该平衡中起较为重要的作用[1, 4]。由于NPY通常与抑制性神经递质GABA共表达，因此NPY也可通过GABA投射达到抑制目标核团的效果。ARC中的NPY向PVN的投射主要作用是突触前成分抑制来自LHA的GABA能神经元的传入，从而提高PVN的兴奋性。VMH对NPY最敏感，NPY可直接抑制VMH，或抑制VMH神经元的兴奋性传入。总之，降低VMH的兴奋性，从而达到增强食欲的作用[1, 4]。此外，DMH的NPY神经元也可向PVN、LHA和ARC投射，但投射的具体作用还需进一步探究[7]。
Y2受体通常被认为是NPY的自身抑制性受体，从而减少神经元的NPY表达，降低NPY的促食欲作用，是NPY负反馈调节的机制。但是近来研究发现，有相当大比例的Y2不位于NPY神经元上，说明Y2还有其他调节摄食的机制。目前认为，最有可能的机制之一是[5]，Y2在不影响觅食的情况下降低食物囤积和摄食。
PP是Y4的高亲和力配体，可通过降低ARC中NPY和LHA中orexin，增加VMH中BDNF和ARC中POMC的方式发挥抑食欲作用[5]。有趣的是，由于血脑屏障的存在，PP难以到达的脑区也有Y4分布。同时，该脑区由于缺乏高亲和力的PP配体，而只有低亲和力的NPY，因此只有当NPY水平上调时Y4才能被激活。这种现象主要发生在极端饥饿、长期应激导致的负能量平衡状态，该种情况可降低机体能量消耗以适应外部环境[5]。
3.2 中枢黑素皮质素系统中枢神经系统中表达MC、AgRP及MCR的神经元在调节能量稳态中起着关键作用，并构成了中枢黑素皮质素系统(central melanocortin system)[14]，它包括起源于下丘脑ARC的POMC神经元和AgRP神经元，起源于NTS的POMC神经元以及表达MC3R和MC4R的神经元[10]。刺鼠信号蛋白(Agouti)也是MCR的反向激动剂，且分布较AgRP广范，在中枢和外周均有分布。
MCR是G蛋白偶联受体，可通过cAMP途径和PKA途径调节细胞的兴奋性，从而发挥抑食欲和负能量平衡的作用。MCR可分为MC1~5R共5个亚型，但中枢黑素皮质素系统主要由MC3R和MC4R介导。其中，MC3R可与所有MC结合，且结合力大致相等；而MC4R可与除γ-MSH外的MC结合，且结合力存在一定差异(表 1)[11, 14-15]。AgRP和Agouti是MCR的反向激动剂，能阻断MC在MCR处的作用，阻断POMC的抑食欲作用，而发挥促食欲作用。此外，桃花心木蛋白(mahogany)和多配体蛋白聚糖-3(Syndecan-3)两种辅助蛋白可分别调节Agouti和AgRP的活性。下丘脑表达的Syndecan-3是一类单通道跨膜分子[16]，其表达与能量控制有关[16]。目前已在药理学试验中证实Syndecan-3可作为AgRP的辅助受体，可增强下丘脑神经元MC4R处AgRP对α-MSH的拮抗作用[11]。
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表 1 黑素皮质素受体[11] Table 1 Melanocortin receptors |
中枢黑素皮质素系统中，POMC/CART神经元和NPY/AgRP神经元是下丘脑中两个主要的食欲控制神经元，它们整合、分配来自中枢或外周激素以及神经信号等信息传递给二级神经元[17]。饱食状态下，POMC神经元分泌α-MSH，激活PVN神经元上的MC3/4R，降低食欲，提高基础代谢率；而饥饿状态下，AgRP神经元分泌AgRP，与α-MSH对MC3/4R的激活作用相拮抗，提升食欲，降低基础代谢率[2]。
此外，AgRP神经元调控摄食的神经环路的研究表明，AgRP特异性作用于PVN的MC4R神经元，与α-MSH竞争性结合MC3/4R，拮抗α-MSH的摄食抑制作用，进一步抑制臂旁核(parabrachial nucleus，PBN)中的神经元，从而促进摄食[14]。此外，AgRP神经元通过释放NPY，激活POMC神经元上的Y1/5R[18]，或发出GABA能信号通过突触直接抑制ARC中的POMC神经元，并且抑制PBN[13]；同时，NPY和GABA均能使POMC神经元超极化，降低其放电频率，下调POMC神经元摄食抑制功能[18](图 2)。
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与摄食调节相关的两种亚型神经元位于弓状核。表达POMC/CART的神经元产生α-MSH作用于MC3/4R，产生厌食效应；表达NPY/AgRP的神经元通过NPY与Y1/5R结合或通过AgRP与α-MSH的拮抗作用，产生促食效应。PVN. 室旁核；3rd V. 第3脑室；VMH. 腹内侧核；ARC. 弓状核 Two subtypes of neurons related to feeding regulation are located in arcuate nucleus. Neurons expressing POMC/CART exert their anorexic effect by producing α-MSH to act on MC3/4R; Neurons expressing NPY/AgRP stimulate food intake through NPY combined with Y1/5R or antagonism of AgRP and α-MSH. PVN. Paraventricular nucleus; 3rd V. The third ventricle; VMH. Ventromedial nucleus; ARC. Arcuate nucleus 图 2 AgRP、POMC神经元调控摄食的神经环路 Fig. 2 Neural circuits of AgRP and POMC neurons in regulating feeding |
MC3R在中枢的分布范围较MC4R小，但MC3R在下丘脑表达最强，且主要分布在ARC和VMH；其他表达部位包括内侧缰核(medial habenula，MHb)、腹侧被盖区(ventral tegmental area，VTA)和中缝核(raphe nuclei)[10]。研究发现，MC3R缺陷小鼠表现为生长发育迟缓、高瘦素血症和轻度高胰岛素血症。造成小鼠体脂质量增加的主要原因是饲料转化率提高，而非摄食行为发生改变[10]。另有研究显示，MC3R可能通过介导机体对脂肪酸的利用和影响生物节律来实现对机体能量稳态和糖脂代谢的调控[14]。
MC4R在中枢广泛分布，包括下丘脑、前脑(大脑半球和间脑)、后脑(脑桥、延髓和小脑)，其中PVN、DMH、内侧视前区(medial preoptic area，MPOA)和LHA是MC4R的主要作用部位[10]。PVN中的MC4R可刺激机体产生饱腹感，从而发挥停止摄食的作用，而不影响摄食的开始。PVN中表达MC4R的神经元中有一种类型的细胞亚群表达CRH或TRH，其中CRH在PVN的MC4R信号的下游发挥作用，参与中枢黑素皮质素系统调节动物的摄食行为[10]。
4 影响下丘脑能量平衡的外周激素中枢神经系统通过接收并整合外周信号(如激素、胃肠迷走神经传入信号等)，经神经-体液途径调节外周器官的生理活动，这种中枢与外周间复杂而精密的相互作用是维持能量平衡的必要条件。
影响下丘脑能量平衡调节的主要循环激素有消化道相关激素，如ghrelin和胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)等，机体能量状态相关激素，如胰岛素，反映机体营养状态的脂肪组织激素，如瘦素和脂联素(adiponcetin)，以及分解代谢的营养素，如脂肪酸、氨基酸和葡糖糖等[19]。它们均可作用于下丘脑神经核团，参与调节机体的能量稳态(表 2)。除此之外，机体的生长、发育、繁殖等相关激素，以及昼夜节律也会影响下丘脑的能量平衡。
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表 2 外周激素对能量和代谢的调节[2] Table 2 Regulation of energy and metabolism by peripheral hormones |
瘦素(leptin)是由白色脂肪组织(white adipose tissue，WAT)产生和释放的一种厌食激素[13]，仅在成熟的脂肪细胞中表达[20]；它由LEP基因[21](或称ob基因，obesegene)编码，在调控机体能量代谢、体重、糖和胰岛素等代谢进程中发挥重要作用。
瘦素与由单个受体基因编码的瘦素受体(leptin receptor，LEPR)相互作用。LEPR属于糖蛋白130(glycoprotein 130，gp130)细胞因子受体家族，有6种亚型(LEPR a~f)[22]。其中，LEPR-b受体是最长的亚型，大量存在于与能量平衡相关的脑区，包括下丘脑的ARC、VMH、DMH、腹侧乳头体前核(ventral premammilary nucleus，PMv)、LHA和视前区(preoptic area，POA)[21]，可介导瘦素的厌食作用。瘦素或LEPR缺乏会导致啮齿动物和人类表现出如嗜食、高血糖、高血脂和能量消耗减少等病理状态[13]。
脂肪细胞产生瘦素的量与体内脂肪质量成正比，并受机体营养状况的调控。一般来说，脂肪细胞储存的三酰甘油增加会导致瘦素的产生增加。因此，在能量储备充足期，适当的瘦素水平可以缓解进食的欲望，促进能量消耗；而当能量储存不足时(如饥饿状态)，瘦素水平下降，低瘦素水平会增加食欲，减少能量消耗[10, 21]。
瘦素自脂肪细胞分泌进入血液，通过血脑屏障作用于中枢神经系统。下丘脑中LEPR-b主要由ARC中的NPY/AgRP和POMC神经元表达，瘦素可增加POMC mRNA水平，同时减少NPY/AgRP mRNAs水平；除了调节转录外，瘦素还可通过直接去极化(激活)POMC神经元，同时超极化(失活)NPY/AgRP神经元[13]，从而调控摄食和能量消耗(图 3)。而在营养过剩和肥胖状态下，瘦素的厌食效果明显降低。在许多患有肥胖的人群和啮齿类动物中，即使外源给予瘦素，也只能产生很小的厌食反应，即“瘦素抵抗”。除了作用于中枢神经系统外，瘦素还可通过外周循环，如与胰岛素相拮抗来实现对摄食和能量代谢的调节[23]。
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下丘脑接收并整合循环系统信号传入。激素穿过血脑屏障作用于相应受体发挥作用，其中瘦素、胰岛素主要通过抑制ARC中NPY/AgRP神经元与激活POMC/CART神经元发挥厌食作用；Ghrelin则主要通过激活NPY/AgRP神经元发挥促食作用，其对POMC/CART神经元的抑制作用通过NPY/AgRP神经元间接实现，同时还可直接作用于PVN中的神经元促进体重增加。3V. 第三脑室；PVN. 室旁核；LHA. 下丘脑外侧区；DMH. 下丘脑背内侧核；VMH. 下丘脑腹内侧核；ARC. 弓状核；ME. 正中隆起；Ghrelin. 生长素；Leptin. 瘦素；Insulin. 胰岛素 Hypothalamus receives and integrates signals from circulatory system. Hormones act on the corresponding receptors by crossing the blood-brain barrier. Leptin and insulin play an anorexic role by inhibiting NPY/AgRP neurons and activating POMC/CART neurons in ARC; Ghrelin can promote food intake mainly by activating NPY/AgRP neurons. Its inhibitory effect on POMC/CART neurons is achieved indirectly by NPY/AgRP neurons. At the same time, ghrelin can also directly act on neurons in PVN to promote weight gain. 3V. The third ventricle; PVN. Paraventricular nucleus; LHA. Lateral hypothalamic area; DMH. Dorsal medial nucleus; VMH. Ventromedial nucleus; ARC. Arcuate nucleus; ME. Median eminence 图 3 影响下丘脑能量平衡的循环系统传入 Fig. 3 Afferent circulation system affecting hypothalamic energy balance |
胰岛素(insulin)是由胰岛β细胞合成的一种5.8 ku的肽类激素，在调节糖脂代谢、调控摄食、维持体重、影响细胞生长和复制等方面发挥重要作用。胰岛素受体(insulin receptor，IR)是一种跨膜酪氨酸激酶受体，具有两个细胞外α亚基和两个跨膜的β亚基[24]。
胰岛素参与调节摄食和机体能量消耗的机制与瘦素相似，均自循环系统透过血脑屏障向中枢神经系统传递信号。如胰岛素作用于ARC中的IR，抑制NPY/AgRP神经元，刺激POMC神经元，进而再投射至下丘脑其他脑区发挥厌食作用[2](图 3)。外周血液中的胰岛素同样与肥胖密切相关，但与在中枢神经系统中减少能量摄入和储存的分解代谢作用相比，其在外周的作用主要是合成代谢，如促进糖原合成等。研究表明，胰岛素与ARC神经元上的受体结合，其与外周组织具有相同的磷脂酰肌醇激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)途径，当局部给予阻断PI3K途径的药物时，可抑制胰岛素的分解代谢。
胰岛素的分泌同样与体内脂肪数量成正比，且胰岛素自外周运输至大脑的量同样与机体营养状态有关。禁食或体重减轻时，胰岛素分泌减少，脑胰岛素水平降低，抑食作用减弱，食物摄入量增加；而在进食后或肥胖状态下，胰岛素分泌增加，脑胰岛素水平上升，抑食作用增强，并促进机体能量代谢。因此，胰岛素和瘦素均被认为是一种肥胖信号，它们可向中枢神经系统传递体内脂肪的存储情况，并调节体内脂肪的动态平衡[25]。除上文中提到的胰岛素与瘦素间的拮抗作用，胰岛素还可通过激活瘦素基因表达，间接实现调控摄食的作用[26]。
4.3 生长素与瘦素、胰岛素、CCK等激素的厌食性相反，生长素(ghrelin)作为一种促食欲外周激素而受到广泛关注(表 2)。研究发现，ghrelin是一种由28个氨基酸组成的脑肠肽类激素，主要在胃排空时由胃X/A样细胞分泌[27]，在ghrelin辛酰基转移酶(ghrelin O-acyltransferase，GOAT)作用下形成酰基化ghrelin(acyl ghrelin，AG)才能发挥生理学作用[28-29]。
当外周血ghrelin通过迷走神经的传入纤维将信息传递至中枢神经系统中与能量稳态相关的脑区时，可诱导啮齿动物和人产生饥饿，促使体重增加[2]。同时，ghrelin可穿过血脑屏障激活下丘脑ARC的生长激素促分泌素Ⅰ型受体(growth hormone secretagogue receptor type 1，GHSR-1A)，从而影响NPY/AgRP神经元的活性，促进NPY和AgRP的表达[30]。尽管瘦素和ghrelin均可作用于NPY/AgRP神经元调节摄食活动，但有研究表明，瘦素会抑制ghrelin引起的NPY/AgRP神经元细胞内钙离子浓度的增加[31]。同时，ghrelin可通过抑制POMC神经元活性促进摄食，却并未发现POMC神经元表达GHSR，说明其对POMC神经元的调控是通过NPY/AgRP神经元间接实现的，即ghrelin影响NPY/AgRP神经元释放NPY和GABA作用于POMC神经元。有研究表明，AgRP特异性囊泡GABA转运体敲除小鼠在POMC神经元中表现出ghrelin介导的进食反应减弱和抑制性突触后电位降低[13]。Ghrelin除了作用于ARC神经元发挥促食作用外，还可以直接作用于PVN中的神经元促进体重增加[32](图 3)。
除了胃是ghrelin的主要合成部位外，有研究表明，下丘脑神经元也可产生ghrelin，其产生部位位于ARC腹侧，以及DMH、VMH和第3脑室壁，同样也存在于调控摄食的LHA和PVN中，而脑源性ghrelin也参与摄食调控[31]。
Ghrelin可调节不同物种的摄食行为，并具有种属差异[31]。如ghrelin在禽类的摄食调控中起抑食作用。有研究认为，ghrelin在哺乳动物与禽类之间存在的矛盾主要是由于中枢调节差异所造成的。在哺乳动物，ghrelin通过GHSR刺激NPY/AgRP神经元，NPY水平升高，PVN上的Y1受体兴奋，进而促进摄食；而在禽类，ghrelin通过刺激PVN上的CRH神经元上的5-HT2A受体增加CRH的表达，从而使PVN对食物摄取产生抑制信息，减少摄食量[33]。
4.4 营养素除了各种外周激素，循环系统中的各种小分子代谢产物，如脂肪酸和葡萄糖也能够穿过血脑屏障，作为营养信号输入到下丘脑，从而参与能量平衡的调节。
葡萄糖是大脑的直接能量来源，但由于胰岛对血糖调控的高度自主性，葡萄糖作为营养信号传入的功能常常被忽略。具体而言，在机体健康情况下，胰岛对血糖的调节占主导作用，而中枢的调节作用不明显；而在非正常情况下，即中枢由于各种原因(如低血糖、葡萄糖吸收障碍)导致中枢感知血糖降低，超过防御性血糖水平时，中枢便可通过反调控反应将血糖调整到正常水平。而低血糖的激活位点主要位于VMH，该机制可能与Ⅱ型糖尿病的发生有一定联系[34]。
脂肪作为一种高能量密度的食物成分，在进化压力的作用下发展出了复杂的脂质感知方式和能量调节机制。首先，在味蕾、口腔和肠道上皮细胞上均发现与脂肪酸感知相关的膜蛋白，这表明脂肪酸摄入可直接刺激机体的相关反应；其次，循环系统中的脂肪酸可通过主动运输透过血脑屏障，作用于下丘脑的促食欲神经元NPY/AgRP。当机体能量充足时，抑制其表达从而抑制摄食、增加能耗，而当能量缺乏时则起相反的作用。最后，脂肪酸还有介导下丘脑神经胶质细胞炎症，从而引起神经元自噬、凋亡的作用。在各种脂肪酸中，饱和脂肪酸，如花生四烯酸、硬脂酸有较高的炎症活性，而不饱和脂肪酸，如油酸、亚麻酸则有抗炎活性，即不饱和脂肪酸对中枢神经系统有保护作用。有研究报道，抑食欲神经元POMC在饱和脂肪酸介导的炎症反应中受影响较大，但尚不清楚这是炎症对神经元的选择性损伤，还是炎症引起的能量代谢紊乱所致[34]。
综上所述，动物的食物摄入是一个由中枢神经系统、内分泌系统等多个系统共同构成的复杂调节网络。中枢神经系统各个摄食相关核团之间相互联系，形成复杂的神经网络，它们接受外周信号并加以整合；整合后，中枢神经系统既可调整自己的基因表达，又可传出至外周的消化系统、内分泌系统和脂肪组织等，从而调控机体的能量摄入和能量消耗，使机体达到能量平衡。如果其中的任一因素发生改变，都可能导致机体能量稳态破坏，从而引起肥胖、消瘦以及内分泌改变带来的疾病。因此，下丘脑作为该调节网络的信息整合和调节中枢，在能量稳态调节方面发挥着极为重要的作用。
在动物生产上，人为控制动物的摄食，既能满足动物生长需要，又能提高饲料利用率，以降低养殖成本，这一直是食物摄入和能量平衡研究的关注点之一。如何在集约化养殖条件下尽可能地满足动物长期演化出的、复杂的能量调控系统的需求，对畜牧兽医工作者来说充满了挑战。
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