烯丙孕素又名四烯雌酮(altrenogest,ALT),是一种人工合成的脂溶性甾体类孕激素[1-2],化学性质不稳定,它与黄体酮、乙炔诺酮和氟孕酮等的作用相似,可单独使用或与促性腺激素联合使用[3-4],均能抑制促性腺激素的释放,抑制卵泡的生长发育和成熟[5-6],作为同期发情的药物,用药结束后,母猪、母马等动物可同期发情和排卵[7, 8],有利于养殖场批次化和规模化的进行人工授精和管理[9-11]。又由于烯丙孕素原药不溶于水,进入动物体内不能很好得吸收利用,导致其生物利用度大大降低,不能很好地达到生产预期,也造成了药物的浪费[11]。如今,市场上的烯丙孕素应用剂型以口服液为主[12-17],因为其药效时间短且经口服给药后易产生首过效应,进而导致其有效浓度降低,不能很好的达到预期效果,且需要数日连续饲喂,连用18 d。该口服制剂需与饲料混合食用,在一定程度上很难保证用药剂量的准确性,且该口服剂型的溶剂为有机植物油,适口性差,不易被动物接受,使用起来较为麻烦。
磺丁基-β-环糊精(SBE-β-CD)是对β-环糊精进行修饰后得到的β-环糊精衍生物,具有很好的水溶性,可与一些难溶性药物进行包合,被包合的水难溶性药物进入β-环糊精衍生物的空腔后,可有效提高原有药物的稳定性,增加其水溶性[18-20],还具有一定的药物缓释作用[21],对碱、热和光稳定,且本身无毒,安全性高[22]。
因此,通过使用SBE-β-CD对水难溶性药物烯丙孕素进行包合,来提高烯丙孕素的溶解度;并对包合物进行了表征分析和相关性质的考察以及溶解度的测定,得到的包合物载药体系可满足多种剂型的要求,配制出不同的临床使用剂型,为烯丙孕素的新药开发以及临床应用研究提供依据。
1 材料与方法 1.1 试验材料及仪器烯丙孕素(含量99%,宁波三生药业有限公司)、磺丁基-β-环糊精(上海旭硕生物科技有限公司)、氢氧化钠(天津市风船化学试剂科技有限公司)、无水乙醇(天津市百世化工有限公司)、去离子水和试剂均为分析纯。
DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义市予华仪器有限责任公司)、HS-1DN磁力搅拌器[MAGNETIC STIRRER株式会社(中国制造)]、电子分析天平(Mettler Toledo Newclassic MF MS204S Switzerland)、FTIR傅里叶红外光谱仪(lambda scientific天津港东科技发展股份有限公司)、TG209F3热重分析仪(德国耐驰公司)、T6新世纪紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司)、Coolsafe 100-9 pro真空冷冻干燥机(丹麦Labogene)、-80 ℃超低温冰箱(Panasonic冰山松洋生物科技(大连)有限公司)、Echo Revolve正置倒置一体荧光显微镜(美国Echo公司)。
1.2 方法1.2.1 烯丙孕素标准曲线建立 精密称取ALT原药12.5 mg于50 mL棕色容量瓶中,用适量的50%乙醇溶液摇晃溶解并定容至刻度,配制成浓度为0.25 mg·mL-1的标准溶液;取上述溶液稀释,配制成浓度为1、2、4、6、8、12 μg·mL-1的工作液,依照紫外分光光度法,在352 nm波长处测定其吸光度,以工作液中ALT的浓度(μg·mL-1)为横坐标,吸光度A为纵坐标,根据不同浓度ALT标准溶液的吸光度A,绘制标准曲线图 1。
由图 1可知,在浓度为1~12 μg·mL-1,吸光度A与浓度的线性回归方程:y=0.089 7x+0.013 7,R2=0.999 9。结果表明,烯丙孕素在该浓度范围内具有良好的线性关系。
1.2.2 烯丙孕素-β-环糊精衍生物包合物的制备 参考相关文献、根据烯丙孕素药物及SBE-β-CD的理化性质,采用冷冻干燥法制备烯丙孕素-β-环糊精衍生物的包合物。
精密称取适量的烯丙孕素原药溶解于无水乙醇溶液中,摇晃使其充分溶解,避光静置备用;按相应摩尔比称取SBE-β-CD于烧杯中,加入一定量的去离子水在恒温磁力搅拌器上搅拌使其完全溶解,并逐渐升温至55 ℃,向其中缓慢加入上述所制得的烯丙孕素无水乙醇溶液,维持温度搅拌反应4 h,之后转至室温避光条件下搅拌6 h,将制得的烯丙孕素包合物溶液用0.45 μm微孔滤膜过滤,滤液于-80 ℃超低温冰箱中预冻24~48 h,真空冷冻干燥后研磨过筛即得。
1.2.3 正交试验 以ALT与SBE-β-CD投料摩尔比(A)、包合时间(B)、溶液pH(C)以及溶剂的体积(D)为影响因素,每个因素3个水平,采用L9(34)正交试验法进行试验,选择包合物的包合率和收率为评价最优工艺指标。影响因素及水平见表 1,综合评分按收率∶包合率=0.3∶0.7的权重计算。
1.2.4 含量测定 准确称取ALT-SBE-β-CD包合物12.5 mg于50 mL棕色容量瓶中,用适量50%乙醇溶液超声溶解并定容至刻度;从中取其1 mL置于10 mL棕色容量瓶中,50%乙醇溶液定容,震荡摇匀;以50%乙醇溶液做对照,测定吸光度A,将吸光度A代入线性回归方程计算出包合物中ALT的含量,计算包合率和载药量,每组做3个平行。
包合率%=包合物中烯丙孕素的质量(g)/投药量(g)×100%;
收率%=所得包合物实际质量(g)/(SBE-β-CD加入量(g)+加药量(g))×100%;
载药量%=包合物中烯丙孕素含量(g)/所制得的包合物质量(g)×100%。
1.2.5 最优组合包合物的制备及含量测定 按下得到的最优制备条件(“2.1”)制备包合物并测定包合物的收率,包合物中ALT的包合率以及载药量。
1.2.6 回收率试验 烯丙孕素标准溶液:使用1.2.1项下的0.25 mg·mL-1烯丙孕素标准溶液。
包合物样品溶液的配制:准确称取ALT-SBE-β-CD包合物12.5 mg于50 mL棕色容量瓶中,用适量50%乙醇溶液超声溶解并定容至刻度,摇匀,备用。
回收率测定:分别取0.1 mL上述ALT-SBE-β-CD包合物样品溶液置于9个10 mL棕色容量瓶中,编号1、2、3……9,向编号1~3、4~6、7~9容量瓶中分别加入0.1、0.2、0.3 mL烯丙孕素标准溶液,用50%乙醇溶液稀释并定容至刻度。以50%乙醇溶液为空白对照,测定吸光度A,将吸光度A带入线性回归方程计算出包合物中ALT的含量,计算回收率。
1.2.7 专属性试验 精密称取ALT原药、SBE-β-CD12.5 mg置于50 mL棕色容量瓶中,用50%乙醇溶液溶解并定容; 分别取其溶液1 mL置于10 mL棕色容量瓶中,50%乙醇溶液稀释定容,用紫外分光光度计在352 nm处测定吸光度A。
1.2.8 稳定性试验 精密称取ALT-SBE-β-CD包合物12.5 mg置于50 mL棕色容量瓶中,用适量50%乙醇溶液溶解并定容至刻度,摇匀,静置备用;每隔2 h取样测定其吸光度A,连续测定12个时间点,即分别在0、2、4、6、8、10、12、24、48、72、96、120 h时取样测定吸光度A。
1.2.9 精密度试验 准确吸取上述“1.2.1”项下0.25 mg·mL-1ALT标准溶液6份,测定吸光度A。
1.3 包合物表征1.3.1 傅里叶变换红外光谱法 分别取适量ALT原药,SBE-β-CD,ALT/SBE-β-CD物理混合物,ALT-SBE-β-CD包合物,采用KBr压片法,在红外光谱仪上检测,表征,如图 2。
1.3.2 热重分析法 取适量ALT、SBE-β-CD、ALT/SBE-β-CD物理混合物、ALT-SBE-β-CD包合物,在热重分析仪上进行测试,测试条件:N2为保护气,升温速率10 ℃·min-1,测试范围为35~800 ℃,氧化铝坩埚,记录TG图谱,见图 3。
1.3.3 显微镜成像法 分别取ALT、SBE-β-CD、ALT/SBE-β-CD物理混合物、ALT-SBE-β-CD包合物少量于载玻片上,用药匙将其均匀摊开,置于100倍显微镜下观察,见图 4。
1.3.4 溶解度法 称取过量的ALT原料药、ALT-SBE-β-CD包合物于试管中,加适量的超纯水制成过饱和溶液,室温静置24~36 h,过滤,取一定量的续滤液用超纯水稀释成适宜浓度,于352 nm处测定吸光度A,计算ALT的溶解度。
2 结果 2.1 ALT-SBE-β-CD包合物制备的正交试验根据表 2正交试验结果和表 3方差分析结果可得知,各因素对ALT-SBE-β-CD包合物形成的影响大小为ALT与SBE-β-CD的投料摩尔比(A)>溶剂的体积(D)>包合时间(B)>溶液pH(C),各因素水平对试验结果均无显著影响,故不必再进行各因素水平间的多重比较。直观分析表明,ALT-SBE-β-CD包合物的最佳制备工艺为A2B3C2D2,即在55 ℃条件下,ALT与SBE-β-CD的投料摩尔比为1∶6,包合时间为5 h,溶液pH为8,溶剂的量为15 mL(当以ALT投药量为0.1 g时计)。
经测定,ALT-SBE-β-CD包合物中ALT的平均包合率为(90.90±1.80)%(n=3,),平均载药量为(4.30±2.30)%(n=3,4.40%、4.20%、4.31%),包合物的收率为(93.19±1.67)%。
2.3 回收率试验计算测得结果ALT-SBE-β-CD包合物的平均回收率为92.75%、95.31%和97.33%,RSD分别为1.21%、0.46%和1.05%(n=3,91.23%、93.10%、93.92%;94.69%、95.68%、95.56%;95.89%、98.11%、97.99%)。
2.4 专属性试验准确称取ALT原药固体粉末、SBE-β-CD 12.5 mg置于50 mL棕色容量瓶中,用50%乙醇溶液溶解并定容; 分别取其溶液1 mL置于10 mL棕色容量瓶中,50%乙醇溶液稀释定容,用紫外分光光度计在352 nm处测定吸光度,ALT溶液在此波长处有很强的吸收(A=0.562),而SBE-β-CD在此波长处吸收很小(A=0.004),可忽略不计,故专属性很好。
2.5 稳定性试验精密称取ALT-SBE-β-CD包合物体系12.5 mg于50 mL棕色容量瓶中,用适量50%乙醇溶液超声溶解并定容至刻度,摇匀,在室温避光条件下静置备用;每隔2 h取样测定其吸光度A,连续测定12个时间点,即分别在0、2、4、6、8、10、12、24、48、72、96、120 h取样,测定吸光度A(A=0.386、0.389、0.388、0.391、0.390、0.395、0.389、0.384、0.381、0.383、0.384、0.380)。计算结果得出,ALT-SBE-β-CD包合物RSD=1.14%(n=12),表明ALT包合物载药体系稳定性较好。
2.6 精密度试验准确吸取上述“1.2.1”项下0.25 mg·mL-1ALT标准溶液6份,测定其吸光度A(A=0.554、0.552、0.549、0.557、0.556、0.550),RSD=0.58%,由此可表明仪器精密度良好。
2.7 包合物表征2.7.1 傅里叶变换红外光谱法 由于傅里叶变换红外光谱能对分子的化学键及官能团组成进行分析,且β-环糊精衍生物在400~4 000 cm-1吸收峰很强,故易掩盖客体分子烯丙孕素的吸收峰,因此,可通过客体烯丙孕素、主体β-环糊精衍生物、烯丙孕素与β-环糊精物理混合物、包合物的红外光谱吸收峰的变化来确定包合物的形成。如图 2,在客体ALT分子中,在1 700~1 800 cm-1内有脂环酮(四元环)羰基特征基团的微弱伸缩振动吸收,1 620~1 680和1 570 cm-1处均为碳碳双键-C=C-的伸缩振动吸收,波数1 225 cm-1左右为ALT分子中叔羟基的振动吸收,而SBE-β-CD衍生物的图谱在此波数范围内没有相关伸缩振动吸收;ALT/SBE-β-CD物理混合物的红外图谱类似于客体ALT与主体β-CD衍生物的单体图谱的叠加;而ALT-SBE-β-CD包合物载药体系中ALT在1 700~1 800 cm-1有脂环酮(四元环)羰基特征基团的伸缩振动吸收,1 620~1 680和1 570 cm-1处均为-C=C-的伸缩振动吸收以及1 225 cm-1左右为ALT分子中叔羟基的振动吸收发生显著变化,单体中峰强度较高,包合物载药体系中该峰强度大幅度减弱或者被SBE-β-CD的图谱掩盖而消失;包合物中SBE-β-CD的羟基伸缩振动由3 370 cm-1左右位移到3 316 cm-1左右,且包合物载药体系中这些峰型也发生了变化,由以上变化可知,客体分子ALT进入了主体分子β-CD衍生物的空腔中,而不是简单的物理吸附,说明ALT与β-CD衍生物形成了包合物载药体系。
2.7.2 热重分析法 由图 3可知,ALT原药在200 ℃左右和340 ℃左右分别进行了第一阶段和第二阶段的失重,在530 ℃左右失重完全至0;SBE-β-CD在270、320和440 ℃左右分别进行了第一阶段、第二阶段和第三阶段的失重;ALT/SBE-β-CD物理混合物的失重曲线为ALT原药与SBE-β-CD两者曲线的简单叠加,失重温度在220 ℃左右、320 ℃左右和440 ℃左右;而包合物ALT-SBE-β-CD的失重曲线与SBE-β-CD的失重曲线相似,原因可能为在表征过程中取样量较少,且载体SBE-β-CD与ALT的摩尔比较大,进而导致在图谱中的一些峰被掩盖,该包合物失重温度在270 ℃左右、320 ℃左右和420 ℃左右,较ALT原药和物理混合物的失重温度有所提高,说明包合物ALT-SBE-β-CD的稳定性得到一定的提高,由此可进一步说明ALT-SBE-β-CD包合物的形成。
2.7.3 显微镜成像法 结果分析发现,ALT原药的显微镜像清晰,呈块状菱形结晶;SBE-β-CD均呈圆球状,物理混合物可明显观察到ALT原药晶体以及SBE-β-CD的显微镜像特征;而包合物的镜像观察不到ALT原药和SBE-β-CD的镜像,仅可观察到黑色的团状物,无明显的块状结晶或圆球状物,由此可说明包合物已经生成。
2.7.4 溶解度法 由测得结果可知,ALT原料药、ALT-SBE-β-CD包合物得溶解度分别为0.015 2、15.030 7 mg·mL-1,由此可见,包合物的溶解度分别为ALT原药的988.86倍,说明原料药ALT与SBE-β-CD形成了包合物,并且此包合物还极大地提高了原料药ALT的溶解度。
3 讨论SBE-β-CD是β-环糊精的多取代衍生物,本身无毒性,具有很好的水溶性[23],可以与各种大小相符合,可与进入自身空腔的化合物分子进行包合[24]。因主体分子SBE-β-CD的空腔具有疏水性质,故客体分子的非极性越高越容易被包合,SBE-β-CD本身带有负电荷,所以,对那些带有正电荷或中性的客体分子较容易包合,且形成的包合物溶解度就越大[25]。难溶性药物可以与其内部的疏水基团通过氢键、范德华力等结合形成稳定的包合物[26],通过外部亲水基团与水分子结合来提高水难溶性药物的溶解度,从而增加了药物的疗效和效力(即最佳治疗活性所需的剂量减少),可使药物在较低剂量下有效,从而降低药物毒性[27];此外被包合物质进入SBE-β-CD的空腔后原有的稳定性被有效提高,改变药物固有的理化性质,可增加水难溶性药物的生物相容性,提高药物的水溶性[28-29]。
由试验结果可知,ALT-SBE-β-CD包合物的最佳制备工艺:ALT与载体SBE-β-CD的投料摩尔比为1∶6,包合时间为5 h,溶液pH为8,溶剂量为15 mL(当以ALT投药量为0.1 g计),以此最优条件制备得到的包合物收率为(93.19±1.67)%,包合物中ALT的平均包合率为(90.90±1.80)%,ALT的平均载药量为(4.30±2.30)%,平均回收率为(99.90±0.79)%,稳定性试验测得RSD为0.82%(n=6)。与其他同为SBE-β-CD载体的药物包合相关文献相比[30-31],该试验中ALT包合率较高,原因其一可能与ALT本身理化性质为偏中性相关,进而有利于药物包合的完成,提高了药物的包合率以及载药量;其二可能为在制备包合物过程中加入一定量的氢氧化钠溶液,使体系带有更多的负电荷,更有利于偏中性的ALT包合。
本试验所得的包合物载药体系通过红外光谱法、热重分析法和显微镜成像法对其进行了表征,由表征结果可知,ALT与SBE-β-CD发生了包合作用,可证明包合成功,并用溶解度法对原料药ALT和包合物ALT-SBE-β-CD进行了溶解度测定,由结果可知,相对原药ALT来说,ALT-SBE-β-CD包合物载药体系极大的提高了原药ALT在水中的溶解度,为ALT的开发利用拓宽了思路。
4 结论筛选出了ALT-SBE-β-CD包合物的最佳制备工艺,并验证了ALT-SBE-β-CD包合物的形成,通过溶解度法比较了ALT原药与包合物的溶解度,结果包合物中ALT溶解度大大提高,证明SBE-β-CD对ALT原药具有良好的增溶作用,进一步表明了包合物的形成,且该制备工艺方法简单,条件温和,为烯丙孕素的进一步开发利用提供了一定的理论基础。
[1] |
BAEK S Y, SA S J, JEONG Y D, et al. Altrenogest affects expression of galectin-3 and fibroblast growth factor 9 in the reproductive tract of sows[J/OL]. Animal Biotechnology, 2020, doi: 10.1080/10495398.2020.1726362.
|
[2] |
SHIMATSU Y, UCHIDA M, NIKI R, et al. Effects of a synthetic progestogen, altrenogest, on oestrus synchronisation and fertility in miniature pigs[J]. Vet Rec, 2004, 155(20): 633-635. DOI:10.1136/vr.155.20.633 |
[3] |
ZIECIK A J, KLOS J, PRZYGRODZKA E, et al. Aberrant effects of altrenogest and exposure to exogenous gonadotropins on follicular cysts appearance in gilts[J]. Theriogenology, 2017, 89: 250-254. DOI:10.1016/j.theriogenology.2016.10.028 |
[4] |
ZIECIK A J, DRZEWIECKA K, GROMADZKA-HLIWA K, et al. Altrenogest affects the development and endocrine milieu of ovarian follicles in prepubertal and mature gilts[J]. Biol Reprod, 2020, 103(5): 1069-1084. DOI:10.1093/biolre/ioaa136 |
[5] |
LOPES T P, BOLARÍN A, MARTÍNEZ E A, et al. Altrenogest treatment before weaning improves litter size in sows[J]. Reprod Domest Anim, 2017, 52(Suppl 4): 75-77. |
[6] |
才燕, 杨琳燕, 杨升. 烯丙孕素-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精包合物制备工艺优选[J]. 动物医学进展, 2020, 41(9): 46-50. CAI Y, YANG L Y, YANG S. Optimization of preparation technology of inclusion compound of altrenogest-β-cyclodextrin and its derivatives[J]. Progress in Veterinary Medicine, 2020, 41(9): 46-50. DOI:10.3969/j.issn.1007-5038.2020.09.010 (in Chinese) |
[7] |
ESTIENNE M J, CRAWFORD R J. Characteristics of estrous cycles in gilts treated with gonadotropins after estrus or treatment with a progestogen[J]. Theriogenology, 2015, 83(4): 459-465. DOI:10.1016/j.theriogenology.2014.03.004 |
[8] |
王双, 李艳艳, 杨海峰, 等. 两种烯丙孕素口服液在猪体内的比较药动学研究[J]. 畜牧与兽医, 2018, 50(7): 45-50. WANG S, LI Y Y, YANG H F, et al. Comparative pharmacokinetics of two kinds of altrenogest oral liquids in sow[J]. Animal Husbandry & Veterinary Medicine, 2018, 50(7): 45-50. (in Chinese) |
[9] |
方礼禄, 王朝军, 徐利, 等. 四烯雌酮对乏情母猪同期发情的影响[J]. 饲料博览, 2014(10): 5-7. FANG L L, WNAG Z J, XU L, et al. Effects of altrenogest on oestrus synchronisation in anestrus pigs[J]. Feed Review, 2014(10): 5-7. DOI:10.3969/j.issn.1001-0084.2014.10.002 (in Chinese) |
[10] |
杨光, 王朝军, 徐利, 等. 四烯雌酮对后备母猪同期发情的影响[J]. 饲料博览, 2014(5): 37-39. YANG G, WANG Z J, XU L, et al. Effects of altrenogest treatment on synchronization of gilts estrus[J]. Feed Review, 2014(5): 37-39. (in Chinese) |
[11] |
王忠, 王立琦, 林埴, 等. 同期发情剂四烯雌酮的应用进展[J]. 动物医学进展, 2018, 39(6): 95-99. WANG Z, WANG L Q, LIN Z, et al. Progress on estrus synchronization agent altrenogest[J]. Progress in Veterinary Medicine, 2018, 39(6): 95-99. DOI:10.3969/j.issn.1007-5038.2018.06.023 (in Chinese) |
[12] |
李艳艳, 李宇琛, 姚诗贇, 等. 烯丙孕素内服溶液调控母猪同期发情的临床药效试验[J]. 畜牧与兽医, 2019, 51(6): 124-127. LI Y Y, LI Y C, YAO S Y, et al. Clinical efficacy of altrenogest oral solution in regulation of synchronous estrus in mature sows[J]. Animal Husbandry & Veterinary Medicine, 2019, 51(6): 124-127. (in Chinese) |
[13] |
杨海峰, 李艳艳, 陈晓兰, 等. 烯丙孕素内服溶液的临床药效和靶动物安全性研究[J]. 中国农业科技导报, 2020, 22(1): 78-86. YANG H F, LI Y Y, CHEN X L, et al. Clinical effect and target animal safety of altrenogest oral solution[J]. Journal of Agricultural Science and Technology, 2020, 22(1): 78-86. (in Chinese) |
[14] |
王双, 杨海峰, 余波, 等. 烯丙孕素口服液在猪体内的残留消除研究[J]. 畜牧兽医学报, 2018, 49(9): 2005-2014. WANG S, YANG H F, YU B, et al. Study on residue elimination of altrenogest oral solution in pigs[J]. Acta Veterinaria Et Zootechnica Sinica, 2018, 49(9): 2005-2014. (in Chinese) |
[15] |
冯言言, 徐恩民, 郑莉, 等. 烯丙孕素口服液调控母猪同期发情的研究进展[J]. 中国兽药杂志, 2018, 52(4): 66-72. FENG Y Y, XU E M, ZHENG L, et al. Progress of altrenogest oral solution in the regulation of synchronous estrus of mature sows[J]. Chinese Journal of Veterinary Drug, 2018, 52(4): 66-72. (in Chinese) |
[16] |
夏良友, 李士洋, 李宇琛, 等. 烯丙孕素口服液对靶动物猪的安全性研究[J]. 中国兽药杂志, 2017, 51(10): 46-55. XIA L Y, LI S Y, LI Y C, et al. Study on the safety of altrenogest oral solution to sows[J]. Chinese Journal of Veterinary Drug, 2017, 51(10): 46-55. (in Chinese) |
[17] |
李志惠, 蔡兴芳. 烯丙孕素不同饲喂方式对后备母猪同期发情的效果观察[J]. 贵州畜牧兽医, 2019, 43(1): 58-60. LI Z H, CAI X F. The effect of different feeding methods of allyl progesterone on estrus in reserve sows during the same period[J]. Guizhou Journal of Animal Husbandry and Veterinary Medicine, 2019, 43(1): 58-60. DOI:10.3969/j.issn.1007-1474.2019.01.018 (in Chinese) |
[18] |
DUA K, PABREJA K, RAMANA M V, et al. Dissolution behavior of β-cyclodextrin molecular inclusion complexes of aceclofenac[J]. J Pharm Bioallied Sci, 2011, 3(3): 417-425. DOI:10.4103/0975-7406.84457 |
[19] |
NANDA A, SAHOO R N, PRAMANIK A, et al. Drug-in-mucoadhesive type film for ocular anti-inflammatory potential of amlodipine: Effect of sulphobutyl-ether-beta-cyclodextrin on permeation and molecular docking characterization[J]. Colloids Surf B Biointerfaces, 2018, 172: 555-564. DOI:10.1016/j.colsurfb.2018.09.011 |
[20] |
FERRATI S, NICOLOV E, BANSAL S, et al. Docetaxel/2-hydroxypropyl β-cyclodextrin inclusion complex increases docetaxel solubility and release from a nanochannel drug delivery system[J]. Curr Drug Targets, 2015, 16(14): 1645-1649. DOI:10.2174/138945011614151119125541 |
[21] |
YAO Y S, XIE Y, HONG C, et al. Development of a myricetin/hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complex: Preparation, characterization, and evaluation[J]. Carbohydr Polym, 2014, 110: 329-337. DOI:10.1016/j.carbpol.2014.04.006 |
[22] |
赵孝先, 高玲, 梁园园, 等. 丁苯酞-磺丁基-β-环糊精包合物的制备与表征[J]. 中国现代应用药学, 2016, 33(6): 762-767. ZHAO X X, GAO L, LIANG Y Y, et al. Preparation and characterization of butylphthalide-sulfobutyl-β-cyclodextrin inclusion complex[J]. Chinese Journal of Modern Applied Pharmacy, 2016, 33(6): 762-767. (in Chinese) |
[23] |
蒋娟, 陈萌萌, 王淼, 等. 泊沙康唑-磺丁基-β-环糊精包合物的制备[J]. 沈阳药科大学学报, 2016, 33(7): 519-524, 536. JIANG J, CHEN M M, WANG M, et al. Preparation of posaconazole-sulfobutyl ether-β-cyclodextrin inclusion complex[J]. Journal of Shenyang Pharmaceutical University, 2016, 33(7): 519-524, 536. (in Chinese) |
[24] |
宁宁. 难溶性药物增溶材料的研究进展[J]. 新材料产业, 2014(6): 46-49. NING N. Research progress of insoluble drug solubilizing materials[J]. Advanced Materials Industry, 2014(6): 46-49. DOI:10.3969/j.issn.1008-892X.2014.06.013 (in Chinese) |
[25] |
陈刚, 何盛江. 银杏内酯n水溶性磺丁基-β-环糊精包合物的研究[J]. 西北药学杂志, 2018, 33(2): 230-233. CHEN G, HE S J. Study on the inclusive reaction of sulfobutylether-β-cyclodextrin with ginkgolide N[J]. Northwest Pharmaceutical Journal, 2018, 33(2): 230-233. (in Chinese) |
[26] |
杨云汉, 赵雪秋, 杜瑶, 等. 长春胺与羟丙基-β-环糊精包合物的制备、表征及理论研究[J]. 中草药, 2019, 50(2): 352-363. YANG Y H, ZHAO X Q, DU Y, et al. Preparation, spectroscopy and molecular modelling studies of inclusion complex of vincamine with hydroxypropyl-β-cyclodextrin[J]. Chinese Traditional and Herbal Drugs, 2019, 50(2): 352-363. (in Chinese) |
[27] |
王若男, 钱仪敏, 李华, 等. 磺丁基醚-β-环糊精在药物制剂中的应用及安全性研究进展[J]. 中国医药工业杂志, 2019, 50(9): 949-957. WANG R N, QIAN Y M, LI H, et al. Application and safety study of sulfobutyl Ether-β-cyclodextrin in pharmaceutical preparations[J]. Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2019, 50(9): 949-957. (in Chinese) |
[28] |
周桂芝, 吴珏, 杨雪晗, 等. 水飞蓟素-磺丁基-β-环糊精包合物的制备[J]. 中草药, 2019, 50(17): 4100-4107. ZHOU G Z, WU J, YANG X H, et al. Preparation of silymarin sulfobutyl-β-cyclodextrin inclusion complex[J]. Chinese Traditional and Herbal Drugs, 2019, 50(17): 4100-4107. DOI:10.7501/j.issn.0253-2670.2019.17.014 (in Chinese) |
[29] |
吴倩, 李鑫宇, 王薪默, 等. 基于磺丁基-β-环糊精包合技术的姜黄素舌下片的制备及质量评价[J]. 现代中药研究与实践, 2019, 33(2): 49-53. WU Q, LI X Y, WANG X M, et al. Preparation and quality evaluation of curcumin sublingual tablet based on sulfobutyl-β-cyclodextrin inclusion technology[J]. Research and Practice on Chinese Medicines, 2019, 33(2): 49-53. (in Chinese) |
[30] |
娄兴维, 罗志军, 胡鹏刚, 等. 四种β-环糊精制备鞣花酸包合物的抗氧化性研究[J]. 中国酿造, 2020, 39(4): 114-120. LOU X W, LUO Z J, HU P G, et al. Antioxidant property of ellagic acid inclusion complex prepared by four β-cyclodextrins[J]. China Brewing, 2020, 39(4): 114-120. (in Chinese) |
[31] |
吴传红, 仲瑞雪, 魏庭森, 等. 薄荷油-磺丁基醚-β-环糊精的包合物的制备及表征[J]. 中国食品添加剂, 2020, 31(9): 14-18. WU C H, ZHONG R X, WEI T S, et al. Preparation and characterizations of pennyroyal-SBE-β-CD inclusion complexes[J]. China Food Additives, 2020, 31(9): 14-18. (in Chinese) |
(编辑 白永平)