胆汁酸(bile acids，BAs)是一种具有一个或多个位置可被羟基化的亲脂性甾体，其侧链以羧酸终止[1]。胆汁酸多样性大多数是类固醇环发生差异羟基化的结果，其侧链末端的羧酸能与肝中的牛磺酸/甘氨酸共轭，加强生理pH下的水溶性，降低pKa，同时，共轭胆汁酸也可通过胆囊中高浓度Ca2+来增强其对沉淀的抵抗力。胆汁酸不仅能促进机体脂溶性营养物质的吸收，还对糖、脂、能量代谢过程具有重要的调控作用[2]。胆汁酸根据状态可以分为游离型和结合型(主要以肽链形式与氨基酸结合)；根据其是否进行细菌代谢转化可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸[3-4]。肝能以胆固醇为原料，利用细胞色素P450家族成员7A1(recombinant cytochrome P450 7A1，CYP7A1)作为主要限速酶使其羟基化，进而合成两种主要的初级胆汁酸，即胆酸(cholic acid，CA)和鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid，CDCA)。在细菌代谢作用下，CA的7-羟基发生差向异构生成脱氧胆酸(deoxycholic acid，DCA)，CDCA则生成石胆酸(lithocholic acid，LCA)和熊脱氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)。小鼠可以额外产生多酚酸(muricholic acid，MCA)，包括α-MCA和β-MCA[5]。初生哺乳动物的胆汁酸主要以与牛磺酸/甘氨酸缀合的共轭状态存在，随着肠道发育进程的推进，在微生物的作用下，次级胆汁酸含量逐渐上升，最后与初级胆汁酸形成动态平衡[6-7]。
肠肝循环作为维持胆汁酸稳态的重要调节方式最早由莫里茨·希夫(Moritz Schiff)在1870年提出[8]。整个运输过程可以简化为：胆汁酸经胆盐输出泵(bile salt export pump，BSEP)进入肠道，主要在回肠被根尖钠依赖性胆汁酸转运蛋白(apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT)接收到达肠上皮细胞，与回肠胆汁酸结合蛋白(ileal bile acid binding protein，IBABP)结合后转运至基底外侧膜，通过有机溶质α/β异源二聚体(organic solute transporter alpha-beta，OST α/β)输出进入门静脉，返回到达肝组织后，结合型胆汁酸由Na+-牛磺胆酸盐共转运多肽(sodium-taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)回收，游离型胆汁酸则被有机阴离子转运多肽(organic anion transporting polypeptides，OATP)进行转运。肠肝循环平均每天进行6~8次，对保持机体胆汁酸池的大小具有重要意义[9]。在这一过程中，胆汁酸还可作为信号分子，与分布在不同部位的受体(如法尼酯X受体(FXR)、G蛋白胆汁酸偶联受体(GPBAR1，又称TGR5)[10])结合进一步对胆汁酸代谢及运输进行调节，如胆汁酸激活的包括FXR、TGR5在内的多种信号对肝切除术后患者的肝功能恢复及后续的生长状况具有重要作用[11]。
1 胆汁酸合成及重吸收初级胆汁酸的合成是涉及内质网、线粒体、过氧化物酶体和胞质溶胶中至少17种酶参与的多环节催化反应，肝是其唯一的合成器官。胆汁酸合成主要有两种途径[12]。第一种是经典途径，同时也是哺乳动物产生CA和CDCA的主要方式，由位于肝细胞内质网的胆固醇7α羟化酶(人：CYP7A1；鼠：Cyp7a1)催化胆固醇开始[13]。CYP7A1是胆汁酸合成的主要限速酶，可以将胆固醇的7α位羟基化生成7-羟基胆固醇，之后再由胆固醇12α-羟化酶(人：CYP8B1；鼠：Cyp8b1)和胆固醇27羟化酶(人：CYP27A1；鼠：Cyp27a1)分别催化合成CA和CDCA，小鼠可以额外进行6α-羟化产生MCA。CYP7A1的表达会受到饮食(尤其是富含胆固醇的饮食)、昼夜节律变化、microRNA等各类因素的影响[14-15]，且其是否正常表达也与包括心血管疾病和冠心病在内的多种疾病的发生风险密切相关[16]。有学者对妊娠母鼠进行高脂饮食的喂养，进一步研究了母体脂肪蓄积和子代宫内发育迟缓，发现机体可以通过miR-122的升高来抑制肝Cyp7a1的表达，为今后母体脂肪蓄积过剩引发的子代生长能力不足提供了新的思路[17]。第二种是替代途径，同样第一步是由类固醇生成的急性调节蛋白(STAR)介导使胆固醇进入线粒体，主要限速酶是CYP27A1[18]。有研究者敲除了小鼠的Cyp27a1，发现胆汁酸池的大小只有野生型小鼠的1/3[19]。第二步是由胆固醇25α7羟化酶(CYP7B1)介导的27-羟基胆固醇发生羟基化，转变为3β，7α-二羟基-5-胆甾烯酸，最后形成CDCA[20]。当机体处于寒冷、高脂/高胆固醇饮食或肝病等异常生理状态时，替代途径相关酶表达量会相应上升以对各种应激做出适应性调节。接下来合成的胆汁酸在胆汁酸辅酶A连接酶(BAL)和胆汁酸辅酶A：氨基酸N-酰基转移酶(BAT)的介导下与牛磺酸/甘氨酸发生缀合，以共轭的方式存在[21]。虽然共轭状态可以使胆汁酸具有更强的清除能力，但是不利于其在相应肠段的重吸收，因此，需要肠道微生物对这类胆汁酸进行转化，将CA转化为DCA，CDCA转化为LCA，在细菌等的修饰作用下生成熊脱氧胆酸(UDCA)、猪胆酸(HCA)、多甲氧基胆酸(MDCA)、ω-多酚酸(ω-MCA)和猪去氧胆酸(HDCA)等，使解除共轭状态的胆汁酸能在肠道被重新吸收。在某些病理状态下，胆汁酸池大小不足会限制辅助脂质吸收的能力，导致脂质吸收不良[22]。
经过两种不同途径合成的胆汁酸会与其他物质先储存在胆囊中，形成胆汁。有学者统计发现，提取动物的胆汁会严重降低其长期存活率和机体各项机能[23]，因此，保证胆汁流量的正常对机体健康具有重要作用。哺乳动物的胆汁是一种在肝细胞合成，通过胆管上皮的吸收转运系统进行运输的复杂水分泌物，约含95%的水及多种内源性固体物质，包括胆红素、胆固醇、氨基酸、类固醇、酶、卟啉、维生素和重金属，以及外源性药物、异种生物和环境毒素等[24]。形成的与牛磺酸/甘氨酸结合的共轭胆汁酸会与这些物质一同汇聚浓缩于胆囊中。食物刺激作为肠道胆汁排泄的首要诱因，在胆囊收缩素(cholecystolinin，CCK)的共同作用下，增进胆囊收缩和胆汁酸有效排泄。一直以来，胆汁酸都具备脂肪乳化的功能，两亲性的特性更是使胆汁酸能在特定肠段内与脂质、脂溶性维生素等形成胶束，有利于肠道进行营养吸收。胆汁酸发挥清洁作用后，可以通过主动转运机制进入门静脉，最终返回肝，此过程由多个特定的转运蛋白参与完成，对其在粪便和尿液中的流失进行有效限制。胆汁酸进行肠肝循环的过程中，肝多药耐药蛋白3(MRP3)和多药耐药蛋白4(MRP4)[25-26]等也为胆汁酸进行此循环提供了帮助。哺乳动物一天可发生多次肝肠循环，使95%的胆汁酸得到有效利用，保证胆汁酸池的大小及浓度正常，并参与营养物质、药物、异生物素等物质在肝的再分配，剩余5%的胆汁酸虽然会经粪便、尿液等流失，但是肝的从头合成途径能让该损失迅速被补充，保持胆汁酸平衡[27]。另外，膳食纤维的摄取可以有效结合胆汁酸进而影响其在结肠的回收，改善胆汁酸的释放速率，调节胆汁酸池的大小[28]。
2 肠肝循环相关转运蛋白在生理pH下，由于结合型胆汁酸被离子化无法正常透过细胞膜，因此，其转运需要多种转运蛋白的参与。肝细胞膜上的BSEP负责胆汁酸的分泌，NTCP和OATP则保证其回收，回肠末端上皮细胞的ASBT、I-BABP、OST α/β则可将胆汁酸有效运输至门脉循环内，整个过程对于维持胆汁酸正常生理功能的发挥及平衡至关重要。有学者根据转运蛋白和酶将此过程分为了4个阶段：0期决定了有机溶质进入肝的方式，与位于肝细胞基底外侧膜上的摄取机制相关；I期主要进行II期反应所需酶的合成，与细胞内CYP450代谢脂溶性物质有关；II期为III期转运蛋白提供底物，和多种有机化合物与硫酸盐、葡糖醛酸、谷胱甘肽(glutathione，GSH)或乙酰基之间的缀合，及增加水溶性的过程有关；III期转运蛋白负责将溶质从肝细胞运送至胆汁或进入全身循环[29]。
2.1 胆盐输出泵(BSEP、ABCB11/Abcb11)2.1.1 结构与分布 人类BSEP基因位于2号染色体长臂上，可编码1 321个氨基酸，与小鼠和大鼠的Bsep基因具有80%左右的同一性[30]。BSEP蛋白具有4个假定的N-连接糖基化位点，能发生糖基化、磷酸化及泛素化等修饰方式[31]，分子量约为140~170 ku。
BSEP的正常表达影响着胆汁流量及组成，其在进行有机溶质转运时需要ATP参与[32]。Nishida等[32]在1991年将胆汁盐转运确定为分离的小管膜囊泡中的ATP依赖性转运系统。BSEP最初通过克隆作为P-糖蛋白的近亲被发现，被命名为P-糖蛋白1姐妹基因(sister gene to P-glycoprotein1, SPGP)[33]。之后Strautnieks等[34]克隆了大鼠P-糖蛋白1姐妹基因的全长cDNA，发现注入了该基因cDNA的非洲爪蟾卵母细胞及转染成功的Sf9细胞(Spodoptera frugiperda cell，草地贪夜蛾细胞)分离的囊泡中具有ATP依赖性胆盐转运蛋白，表明P-糖蛋白1姐妹基因是哺乳动物主要的胆盐输出泵，进而更名为胆盐输出泵(bile acid export pump，BSEP)。进行性家族性胆汁淤积(progressive familial intrahepatic cholestases，PFIC)患者的症状与小管膜上胆汁酸转运缺失后完全一致，进一步说明SPGP与人胆盐输出泵功能相同[35]。
有学者利用免疫组织化学法发现，BSEP定位于小管膜微绒毛上，在整个肝腺泡中均能表达，根管质膜附近的根尖小泡中也有部分存在[36]。随后，陆续在猪、大鼠、小鼠的肝中发现了Bsep的表达。同时，Bsep在大鼠的不同肠段、脑及肾中也有发现。大量研究表明，BSEP多在肝中出现表达水平较高的现象，而在气管、结肠、前列腺、肺和胸腺等组织的表达量都较低[37]。对于BSEP的肝外表达仍需继续研究以确定表达情况及具体功能。有学者研究了大鼠个体发育过程中肝Bsep的表达变化，发现大鼠妊娠15 d时，该基因表达水平较低，妊娠20 d时，Bsep的表达在mRNA和蛋白质水平上都迅速增加，出生后第一周可达到成年水平[38]。人在妊娠中期BSEP也会表现出低于成年人肝表达水平的现象[39]，这也说明了为什么新生婴儿血清中的胆汁盐浓度会暂时升高。目前，在其他组织中也了发现BSEP的mRNA存在，但对于其功能还需进一步研究。总之，BSEP在不同组织部位及个体不同发育时期的表达量都存在差异，还需进行深入研究以阐明其中变化。
2.1.2 底物特异性 BSEP的底物特异性主要限于胆汁酸，物种间不同胆汁酸的转运特性也存在良好相关性。研究者发现，在分离的大鼠小管质膜囊泡中确实存在类似于胆盐输出系统的生理特征，也确定了胆汁酸在小管膜中的转运不能被ATP以外的核苷酸刺激[40]。随后对不同物种的Bsep同工型进行提取，与各自的转运蛋白进行功能特性的比较后发现，Bsep主要进行胆汁酸的转运[41]。同时有研究发现，Sf9细胞及人胚胎肾(human embryonic kidney，HEK)293细胞中表达的大鼠Bsep不能或极少转运牛磺胆酸3硫酸盐，但牛磺胆酸3硫酸盐是HEK 293细胞中表达的人BSEP的良好底物[42]，可知，结合型胆汁盐对于大鼠Bsep转运效果较差。另外，有学者在对猪肾近曲小管上皮(LLC-PK1)细胞中表达的人类NTCP和BSEP进行研究后发现，CA、CDCA和UDCA以及所有结合的胆汁酸都可作为BSEP底物[43]。一般胆汁酸结合缺陷患者会因为胆汁酸不能正常与甘氨酸或牛磺酸结合而引发脂溶性维生素缺乏症等疾病[44]。迄今为止，只有普伐他汀被确定为BSEP的非胆汁盐底物[45]，且BSEP的不同同工型显示出胆汁盐刺激的ATP酶活性，其水解与底物转运直接偶联[46]。
2.1.3 基因突变与相关疾病 目前，有超过100种不同的BSEP变体已确定为错义、无义、缺失、插入及剪接位点突变。这些突变可能导致小管膜BSEP异常的mRNA前剪接或外显子跳跃，以及mRNA水平降低，进而影响转运蛋白表达水平。BSEP发生突变也可以说明PFIC2出现的原因。研究证实，该转运蛋白是胆盐依赖性胆汁流量(bile salt dependent bile flow，BSDF)的决定因素，同时也能解释多种胆汁淤积性疾病的机制，如妊娠、药物等不同情况下诱发的胆汁淤积[47]。
目前，有大量研究集中在了不同哺乳动物细胞系中BSEP基因突变的表达。研究发现，当PFIC2患者的BSEP突变体在考克斯班尼犬肾细胞(MDCK)，HEK293及人肝癌组织(human hepatoellular carcinomas，HepG2)细胞中表达后，蛋白质产物无法在质膜稳定存在，且突变后的细胞表达产物量与临床疾病的严重程度呈明显负相关[48]。在PFIC2患者的肝活检标本中通常可以观察到BSEP蛋白不存在或显著降低，这表明，相关突变会使BSEP的合成、细胞运输及稳定性等受损[49]，同样，牛磺胆酸盐的转运活性显著降低。BSEP发生突变会导致其基因产物阻滞在内质网中，不能靶向转移到异位质膜，最终被内质网识别，将错误折叠的蛋白质进行清除。Hayashi和Sugiyama[50]进行体外研究后发现，使用4-苯基丁酸酯(4-PBA)能增加PFIC2突变蛋白在细胞表面的表达，对于大鼠胆汁分泌和Bsep表达都有良好的刺激作用，且该研究成果也成功应用于PFIC2患者的治疗中。PFIC2与2型良性复发性肝内胆汁淤积(BRIC2)和妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)并称为严重程度不同的3种BSEP功能或表达受损疾病[51]。Fuchs等[52]对Bsep敲除小鼠进行蛋氨酸胆碱缺乏(methionine choline-deficient，MCD) 饮食的饲养，发现小鼠脂肪变性虽然减少，但炎症增加了，同时FXR和过氧化物增殖物酶体激活受体α(PPARα) 蛋白降低，进一步加剧饮食性肝炎的发生。而过表达Bsep的小鼠在同样的饮食条件下表现出脂肪变性减少和脂质分泌降低。对于药物引起的肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)能通过对BSEP的相应调节起到一定的治愈效果，如使用一定浓度的BSEP抑制剂环孢菌素A或格列本脲可以有效增加细胞内胆汁酸浓度，表明可以通过抑制BSEP功能发挥来治疗药物引发肝损伤而表现出的胆汁淤积[53-54]。
2.2 根尖钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT、SLC10A2)2.2.1 结构与分布 ASBT(SLC10A2)位于人的13号染色体和小鼠的8号染色体，包括9个跨膜结构域，是一种348- aa跨膜蛋白，带有胞外糖基化N端和一个胞质C端，属于溶质载体10(SLC10)家族[55]。人的成熟ASBT mRNA包括6个外显子，含有1 044 nt的核苷酸编码区，597 nt 5′非编码区及2 135 nt 3′非编码区。另外还有一种编码未知生物学意义的剪接变体——154- aa胆汁酸外排蛋白，即t-ASBT。1983年，有学者通过光亲和性标记回肠刷状边界膜囊泡，发现了一种表观分子量为43 ku的胆汁酸结合蛋白，后被鉴定为ASBT[56]。
ASBT在有助于胆汁酸进行肠肝循环的组织中表达，包括回肠肠细胞顶膜、近端肾曲折小管细胞、胆管细胞及胆囊上皮细胞。ASBT将胆汁酸从肠道内腔吸收到肠细胞中，也作为肠道胆汁酸吸收的限速物质，具有钠依赖性转运蛋白的性质。1992年，ASBT被证实存在于猪和羊的回肠刷状缘膜囊泡中。随后不久，在人、鼠、鸡等多种生物的回肠及近端肾小管和胆管细胞中均发现其表达。最近，有学者发现，ASBT在大脑中表达，但其功能与机制尚不明确，还需进一步研究[57]。由于ASBT在人和啮齿类动物的回肠末端绒毛细胞高度表达(结肠中也有部分表达)，其在胆汁酸吸收过程中的重要性已不言而喻。
2.2.2 底物特异性 胆汁酸是ASBT已知唯一的内源性底物，其底物特异性比NTCP更窄。ASBT可以转运甘氨酸和牛磺酸共轭物，包括CA、DCA、CDCA和UDCA，对于未结合胆汁酸的亲和性更高。而在结合型胆汁酸中，相较于CDCA及其共轭衍生物，CA及其衍生物具有更低的亲和性[58]。ASBT的胆汁酸亲和性简单排序为：UDCA>CDCA>DCA>CA，可以看出胆汁酸结构差异决定了其对ASBT的亲和性。
基于肠道表达的ASBT可以吸收大分子物质这一性质，利用这种转运系统使胆汁酸缀合的前药吸收成为可能。最新研究证实，这个可替代的传送过程能将胆汁酸缀合到可被ASBT转运的大分子上，并应用于表达ASBT的细胞，发现其可以有效诱导囊泡内吞，使ASBT及大分子都被内化[59]。该替代性受体介导的ASBT吸收通过靶向胆汁酸吸收过程的药物递送系统能用于多种疾病的治疗研究中，具有极大潜力。除了肠道组织的细胞，ASBT在近端小管细胞中的表达量也很高，参与了胆汁酸主动重吸收，为减少胆汁酸在尿液中的损失做出重要贡献[60]。另有研究发现，胆管细胞顶膜上的ASBT能参与胆汁酸从胆管腔通过导管周围毛细血管丛返回肝细胞再分泌到胆汁这一胆汁分流途径，该过程主要依赖于未结合胆汁酸的被动吸收以及结合型胆汁酸的主动吸收，能在胆汁淤积等病理情况下更好地确保胆汁酸循环水平[61]。
2.2.3 基因突变及相关疾病 ASBT功能障碍会导致粪便胆汁酸水平升高，诱发多种疾病，如胆汁酸吸收不良、肠肝循环中断及腹泻发生，血浆胆固醇水平降低、高甘油三酯血症和胆结石形成等。目前，已发现ASBT具有包括使蛋白质功能改变在内的遗传变异[62]。ASBT表达失调可能会导致胆汁酸在回肠肠上皮细胞和肾近端小管运输上皮中异常积累并带来损伤。在人或小鼠中，ASBT发生突变丧失功能会导致经典的原发性胆汁酸吸收不良，回肠胆汁酸吸收受损。这种疾病在婴儿早期就会出现慢性腹泻、血浆胆固醇水平降低及脂溶性维生素吸收不良等现象[63]。目前，成年型特发性胆汁酸吸收不良患者没有表现出ASBT功能异常突变，但是调节异常仍是这些疾病亚型的表型出现的原因之一。已有遗传研究确定了回肠中mRNA与蛋白质表达显著降低相关的ASBT单倍型[64]。另外，有研究发现，次级胆汁酸(如LCA、DCA)是影响结、直肠癌发展的重要因素，此时，若ASBT功能受损或被抑制会导致大量胆汁酸进入结肠，使结肠上皮更多地暴露在次级胆汁酸中，继而可能导致结肠癌细胞继续增殖和存活[65]。
相反，有大量研究表明，采取某些手段适当地抑制ASBT表达及功能的发挥对多种疾病都有潜在的治疗作用。有研究发现，ASBT抑制剂(ASBTi)SC-435可以中断胆汁酸肠肝循环，有效防止肝中脂质的积累[66]，还能增加肝中极高密度脂蛋白(VHDL)的分泌，促进甘油三酯(TG)的输出。非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)的发病机制涉及异常的胆固醇代谢和游离胆固醇的蓄积，而抑制ASBT可通过减少胆汁酸向肝的再循环，从而促进胆汁酸的从头合成达到肝中游离胆固醇的去除[67]。有学者对高脂饮食的小鼠使用ASBT抑制剂SC-435进行治疗，发现小鼠肝中甘油三酯蓄积明显降低，显著改善了胰岛素抵抗并降低非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)组织学活动评分，且添加了饱和脂肪酸(saturated fatty acid，SFA)的高脂饮食较添加了多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)的饮食在ASBT缺乏状态下，脂质在肠道的吸收更少，对于该饮食诱导的肥胖症具有更好的保护作用，也说明了ASBT抑制的治疗效果与脂肪酸种类相关[68]。ASBT选择性吸收可以回收回肠中60%的胆汁酸[69]，在胆汁酸肠肝循环过程的肠段吸收过程具有重要作用，其相关抑制剂和药物缀合剂的使用也有广大应用前景，在疾病治疗的研究与使用方面也需继续深入。
2.3 回肠胆汁酸结合蛋白(IBABP、FABP6)2.3.1 结构与分布 IBABP位于人类5号染色体，小鼠的11号染色体，mRNA转录长度约为600 bp，由4个外显子进行剪接，还有2个额外的转录本，可编码更长的IBABP蛋白。IBABP是种可编码128个氨基酸，预测分子量约为14 ku的蛋白质，属于细胞内脂肪酸结合蛋白家族(FABP)[70]，最初，由于其能促进胃酸和胃蛋白酶分泌被鉴定为胃调节蛋白(gastrotropin)。1990年，研究者通过光亲和标记法在大鼠回肠中鉴定出了分子量为14 ku的可溶性胆汁酸结合蛋白[71]，后来发现，其与回肠胆汁酸的载体蛋白相同。IBABP在1994年从大鼠回肠中被克隆[72]，随后分别在人和兔中也被鉴定得到。
2.3.2 底物特异性 IBABP的主要转运对象是胆汁酸，包含2个胆汁酸结合位点，以正向协作的方式发挥作用，它比脂肪酸结合蛋白家族的其他成员更灵活，能使分子量较大的胆汁酸进入结合域，另外，还能结合包含孕激素在内的一些类固醇，对于脂肪酸的亲和力较低[73]。有研究发现，人IBABP对结合型胆汁酸的亲和力更高，并且更趋向于甘氨酸结合的胆汁酸。此外，7α-OH结构的存在会降低胆汁酸的亲和力，而12α-OH部分的作用效果则相反[74]。有学者对人和小鼠的IBABP进行研究后发现，其结合β-MCA的亲和力较低，说明IBABP不会优先结合6β-羟基化胆汁酸。同时利用二维核磁共振波谱法(nuclear magnetic resonance，NMR)可以帮助确定IBABP结合位点对于不同胆汁酸的偏好性。当单独存在GCA或GCDCA时，2个位点都被占用，但在等摩尔浓度下，2个位点则分别被占据其中1个[75]。对牛磺酸结合物TCA和TCDCA进行试验发现了相同结果[76]。未来，对于IBABP结合位点与底物特异性间联系的研究将更加深入。
2.3.3 基因突变及相关疾病 IBABP的基因变体主要与结直肠癌有关，虽然没有临床显著突变的报道，但已有研究发现，与健康者相比，胆结石携带者的IBABP mRNA和蛋白质表达降低了约65%[77]。有研究表明，IBABP与ASBT共同参与转运可以有效增强胆汁酸的转运活性。有学者敲除小鼠的IBABP(FABP6)后发现，机体胆汁酸吸收确实显示出轻度异常[78]，进行肠道组织分析后发现，三羟基牛磺胆酸盐([3H] -TC)在回肠的转运也相对减少了60%，表明IBABP在胆汁酸回收中的重要作用。此外，对雌性小鼠的粪便进行检测后发现，胆汁酸排泄量显著增加，胆汁酸池减少，胆汁酸合成基因Cyp7a1和Cyp8b1表达量显著低于野生型同窝动物，表明在IBABP缺陷情况下胆汁酸调节发生改变。同样地，Habib等[79]也对FABP6敲除小鼠进行高脂饮食的饲喂，发现与低脂饮食组相比，其肝总胆固醇及三酰甘油的浓度都更高，更有趣的是，虽然所有小鼠脂肪排泄都增加了，但是雄性小鼠的脂肪沉积和体重增加都明显更快。此外，Li等[80]发现，饲喂中链脂肪酸(medium chain fatty acid，MCFA)的小鼠其胆汁酸吸收和IBABP的表达都明显降低，证明了IBABP的缺失引起了胆汁酸吸收过程受损。但是，由于未在小鼠中检测到ASBT功能，因此，不能排除翻译后机制导致胆汁酸吸收减少的可能。也有研究对小鼠分别进行全身和肠特异性FXR敲除，发现IBABP非正常表达，可是胆汁酸吸收却未显示缺陷[81]。以上试验结果可以表明，IBABP可能在增强肠道胆汁酸吸收过程中具有重要作用，但这不是必需环节，IBABP表达最低时也能恢复其吸收性功能。
2.4 有机溶质转运蛋白α/β(OST α/β、SLC51A/B)2.4.1 结构与分布 人类的OSTα基因(SLC51A)定位于3号染色体，OSTβ(SLC51B)位于15号染色体上，在小鼠中则各自位于16号和9号染色体上。一般OSTα由9个外显子编码，含有340个氨基酸，具有7个预测的跨膜结构域(transmembrane domain，TMD)，1个胞外N端和1个胞质C端。与ASBT不同，OSTα/β的功能与离子梯度和ATP无关，它主要依靠易化扩散的机制来传输其底物[82]。
OSTα-OSTβ是一种可以表达在肝细胞、胆管、胆囊、肾近端小管基底外侧膜等组织的异二聚体蛋白，能将胆汁酸从这些部位转移到静脉血中，是其进行肠肝、胆汁、肾肝等多种循环的主要环节。OSTα-OSTβ还在肾上腺、卵巢、睾丸等固醇运输组织中表达[83]。有学者利用非洲爪蟾(Xenopus laevis)对原始海洋脊椎动物肝cDNA文库中牛磺胆酸盐的转运活性进行了鉴定，发现其需要2种不同的基因产物共表达，即有机溶质转运蛋白α和β(Ostα/β)[84]。在这之后，研究者陆续从人和小鼠的肝中克隆了它们，同时在小肠和肾在内的其他几种组织也发现了该转运蛋白的mRNA表达。随之在回肠，肾近端肾小管和胆管等组织中都发现了OST的表达，具备胆汁酸转运的功能，与ASBT相似。
另有研究发现，OST蛋白表达具有明显的物种差异。OSTα和OSTβ mRNA在人的肝中相对量较高，而小鼠和大鼠肝中相应的转录产物水平都很低。人类肝细胞及胆管细胞中都能检测到OSTα蛋白，而小鼠只在胆管细胞中存在该蛋白的中等表达。一般在小鼠的小肠、结肠和肾中能检测到相对较高的Ostα/β蛋白质水平，在回肠中的表达尤其高[85]。
2.4.2 底物特异性 OSTα/β能够转运各种有机阴离子和类固醇分子，底物特异性相对较宽，对胆汁酸(如TCA)以及共轭类固醇(如雌酮-3-硫酸盐)显示出较强的转运能力。这两个转运蛋白的功能表达需要两个亚基形成异源二聚体，在向表面膜运输物质需要β亚基[86]。OSTα -OSTβ是一种使胆汁盐和其他固醇通过电化学梯度双向驱动穿过细胞膜的较为方便的转运蛋白。此外，OSTα -OSTβ同时可转运与硫酸盐或葡萄糖醛酸共轭的固醇，如雌酮-3-硫酸盐、地高辛、前列腺素E2[87]。Rao等[88]对小鼠的OSTα进行敲除，发现与ASBT-/-不同的是，虽然OSTα-/-小鼠体内的胆汁酸池减小且胆固醇排泄增加，但是没有出现胆汁酸合成的增加，这可以说明基底外侧胆汁酸转运机制的重要性，同时还发现，在OSTα缺失状态下，若MRP3表达量足够高，也可以起到基底外侧胆汁酸转运的次级功能。
2.4.3 基因突变及相关疾病 迄今为止，仅在2名先天性腹泻和胆汁淤积患者中鉴定到1种新的OSTβ移码突变[89]。这种突变使OSTβ失去功能，影响OSTα蛋白表达和三氢胆固醇([3H] -TC)摄取活性。二聚化对于OSTα/β的正确表达、定位、功能等十分重要，其中，OSTβ TM结构域在此过程中也是必需的[90]。研究发现，OSTβ细胞外N末端结构域或大部分胞质C末端结构域缺失27个氨基酸不会显著影响三氢胆固醇转运。但是，高度保守的TM残基Trp34和Asn35突变为Ala会导致转运蛋白活性几乎完全消失[91]。之后，进一步使N末端缺失35个氨基酸，发现确实阻止了二聚化，影响了膜运输和蛋白质功能[92]。最近有研究发现，Leu20和Leu21突变会导致该蛋白在质膜异常，说明该位点对蛋白质运输也有影响[93]。
Dawson[94]对OSTα/β进行了一系列体内研究后发现，OSTα基因敲除小鼠的肠道胆汁酸吸收受损进而胆汁酸池大小减少，证明了OSTα/β对于胆汁酸吸收的重要性。与ASBT基因敲除小鼠不同的是，OSTα基因敲除小鼠的胆汁酸经典合成途径主要基因，如Cyp7a1，发生了异常下降，可能与FGF15在维持胆汁酸稳态中的调节作用有关。由于基底外侧输出功能失调，OSTα基因敲除小鼠表现出脂质吸收不良及与年龄无关的体重增加和胰岛素抵抗[95]。另外，由于胆汁酸在肠上皮细胞内过量积累，也使OSTα基因敲除小鼠出现胆汁酸毒性、氧化应激和形态变化，包括肠绒毛高度降低和回肠上皮细胞增殖增加[96]。由于胆汁酸的合成被抑制且肝中胆固醇摄取减少，因此，基因敲除OSTα并不能有效防止动脉粥样硬化[97]。非酒精性脂肪性肝炎患者和原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)患者中也能观察到OSTα/β在皮质细胞中表达异常升高，但目前针对此蛋白的有效抑制剂仍在极力研究中[98]。最新研究发现，Ostα-Ostβ的失活与ASBT的持续表达相结合会导致胆汁酸蓄积加快，引发更严重的损伤[99]。更多OSTα/β蛋白与常见疾病机制的探究和治疗方案的检验仍需继续进行。
2.5 牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP、SLC10A1/Slc10a1)2.5.1 结构与分布 NTCP(人：NTCP；鼠：Ntcp)是具有Na+依赖性的同向转运体，属于SLC10家族，在人类和大鼠中分别定位于染色体6q24和14q24，基因跨度分别为21.4和13.6 kb，各自编码349和362个氨基酸。小鼠的Ntcp覆盖12.5 kb，位于染色体12qD1。人肝NTCP预测分子量约为50 ku，具有7个跨膜结构域，大鼠Ntcp的预测分子量约为39 ku，分析预测含有7个跨膜结构域和5个假定的N-连接糖基化位点。大鼠NTCP的N-联接糖基化存在于肝细胞的基底外侧质膜中，C末端则定位在质膜的细胞内侧。有学者利用大鼠直系同源物进行定点诱变发现，前2个推定的N-连接的糖基化位点被糖基化，进一步证实其N-末端在细胞外。此外NTCP还能发生磷酸化和泛素化[100]。
有学者利用免疫荧光法发现，NTCP主要表达于大鼠和人肝细胞的基底外侧质膜上，在整个肝腺泡中可均匀表达，随后在大鼠肾和胰腺腺泡细胞的腔膜中也观察到了NTCP的表达[101]。目前发现，NTCP仅在哺乳动物中存在，如人、小鼠和兔等，而在其他脊椎动物如鸡、乌龟、青蛙中则没有发现。NTCP在人和大鼠胎盘中不表达或仅mRNA存在低水平表达[102]。在对NTCP的个体发育进行研究后发现，妊娠18 d的大鼠便可观察到Ntcp mRNA的表达，20 d时，其表达产物在胚胎肝细胞基底外侧浆膜可见，同时，出现钠依赖性胆汁酸的转运，大鼠出生后4周其蛋白便完全糖基化[103]。此外，回肠、肾近端曲小管、胆管上皮细胞的顶膜等组织都有NTCP的表达。在啮齿动物的肾、胰腺腺泡细胞和胎盘中可以检测到少量mRNA，但具体功能意义尚不清楚。
2.5.2 底物特异性 NTCP的底物特异性主要限于胆汁酸，特别是共轭胆汁酸，其转运量占肝中钠依赖性吸收胆汁酸的大部分，对甘氨酸和牛磺酸共轭胆汁盐的转运性能更高。同时，NTCP对于雌酮-3-硫酸盐和溴磺酞也具备良好的转运能力。NTCP还能够转运与胆盐结合的药物，可作为潜在的药物靶标[104]，甲状腺激素及其代谢产物也是其底物。
NTCP将2个钠离子与1个胆盐分子一起运输，由位于肝细胞基底外侧质膜中的(Na+-K+)-ATP酶维持的离子梯度和约-35 mV~-40 mV的内部负膜电位作为驱动力，辅助活性转运蛋白。有学者在分离的基底外侧质膜囊泡的运输试验中发现，白蛋白能通过降低Km值刺激钠依赖性牛磺胆酸盐的吸收。利用大鼠肝提取到的Ntcp mRNA使其正常表达于非洲爪蟾卵母细胞，之后在白蛋白存在下测定钠依赖性牛磺胆酸盐的转运，发现低浓度白蛋白可以刺激其转运活性[105]。
2.5.3 基因突变及相关疾病 已知在人类的NTCP基因中鉴定出14个单核苷酸多态性和4个插入/缺失多态性。在外显子中发现了两个多态性，即外显子1中的p.T75T和外显子4中的p.S267F，另外还有一些其他同义突变，但都没有检测到由NTCP基因突变引起的人类疾病，但是有研究发现，NTCP可作为乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)受体增加人类乙型肝炎的感染几率[106]，而下调NTCP的表达可有效预防该疾病的感染几率[107]。关于NTCP表达变化与肝疾病之间的关联研究仍多基于胆汁淤积性肝疾病。采集进行性家族性肝内胆汁淤积症患者的肝样品后发现，NTCP的蛋白表达被下调，但mRNA水平无变化，这表明该病中NTCP发生了翻译后调节[108]。进行性阻塞性胆汁淤积引起的胆道闭锁患者的NTCP mRNA水平下调，同时与血清中胆红素和胆汁酸水平呈负相关[109]，而机体胆汁流量的恢复增加了NTCP的mRNA生成。同时在患有慢性丙型肝炎或第一和第二阶段的原发性胆汁性肝硬化的患者中未观察到NTCP表达的变化，而在第三阶段被下调[110]。在许多病理生理情况下，NTCP的表达在转录和转录后水平都受到广泛调控，如内质网应激在影响炎症因子表达诱导疾病发生的同时会显著降低NTCP蛋白表达，影响NTCP介导的胆汁酸吸收[111]。最新研究发现，细胞内氯化物通道CLIC-like1(CLCC1)和Stomatin蛋白与NTCP间存在相互作用，进而影响NTCP的表达和活性，对今后基于NTCP的治疗方案提供了新的方向[112]。通常，NTCP在胆汁分泌受损以保护肝细胞免于积累细胞毒性胆汁盐的情况下被下调，今后还需继续探究，明晰其表达机制及潜在治疗能力。
2.6 有机阴离子转运多肽(OATP/Oatps)2.6.1 结构与分布 一般未缀合的胆汁酸能通过钠非依赖性机制在肝细胞基底外侧膜进行转运，该运载体最初被称为有机阴离子转运多肽(OATPs)[113]。OATP/Oatps具有12个跨膜结构域，可作为电中性的阴离子交换剂，以细胞内阴离子如谷胱甘肽和碳酸氢盐来交换运输胆汁酸和其它溶质。目前，已发现11种人OATP，分为6个家族(OATP1~OATP6)。在人的肝中已鉴定出4种OATP，包括OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1，同时在其他组织中也有表达。OATP1A2蛋白包含670个氨基酸，与啮齿动物的直系同源物具有66%到77%的氨基酸序列同一性。OATP1B1能够编码691个氨基酸，与OATP1B3具有80%的氨基酸同一性，但与大鼠/小鼠直系同源蛋白Oatp1b2仅具有64%~65%的同一性。OATP1B1的表达似乎仅限于肝细胞的基底外侧质膜，表观分子量为84 ku，在去糖基化后降低至54 ku。OATP1B3编码702个氨基酸的糖蛋白，表观分子量为120 ku，去糖基化后降至65 ku。OATP2B1多数在肝细胞的基底外侧质膜上大量表达，能够编码709个氨基酸。OATP1B1和1B3是肝细胞特异性和功能上最重要的，OATP1B1在人的肝中整个肝小叶的基底外侧膜上表达，而OATP1B3在肝小叶的中央周围区域表达最高[114]。
存在少量OATP/Oatp优先在肝表达，与门静脉中白蛋白结合物的肝清除过程紧密相关。同时在多种组织中都能被检测到，如血脑屏障、脉络丛、肺、心、肠、肾、胎盘和睾丸。肝中全部OATP/Oatp都位于肝细胞的基底外侧质膜结构域。在不同的上皮细胞中各种OATP/Oatp的分子靶向机制仍有待研究。
2.6.2 底物特异性 有机阴离子转运多肽(人：OATP；啮齿动物：Oatp)是胆汁酸进行回收的重要膜转运蛋白，具备广泛的底物特异性，一般能作为多种两亲性有机化合物的钠非依赖性转运蛋白，如胆汁酸、有机染料、甲状腺激素、阴离子寡肽、类固醇结合物、药物等多类异源物质。OATP/Oatps的转运机制主要是进行阴离子交换，将有机化合物的细胞摄取与碳酸氢盐，谷胱甘肽或谷胱甘肽-S-共轭物的外排等结合，与NTCP转运过程相似。目前为止，仅对大鼠的Oatp1a1和Oatp1a4 (以前称为Oatp2(Slc21a5))进行了验证，但OATP超家族的所有成员都有可能介导双向有机底物运输，因此，其运输的总体方向性可能取决于主要的局部底物梯度。另外，Oatp1a1的磷酸化状态对于运输过程也十分重要[115-116]。
除了内源性底物(胆汁酸、甲状腺激素、缀合的类固醇激素、前列腺素、胆红素、环状和线性肽等)外，OATP/Oatps还可以运输多种异源生物和环境毒素。大多数OATP/Oatp的底物是分子量大于300 ku的有机阴离子，但是对于阳离子和中性化合物也具有一定的运输能力。另外, OATP运输物质的能力可能会受pH的影响。有研究发现，在酸性环境中，OATP2B1的转运活性得到增强，能够运输多种化合物，包括牛磺胆酸盐、胆红素、他汀类药物及部分类固醇[117]。
2.6.3 基因突变及相关疾病 OATP1B1变异体OATP1B1-L193R已被证明与蛋白质成熟以及运输功能缺陷有关。SLCO1B1(编码OATP1B1蛋白)的其他多态性是否能导致体内OATP1B1功能降低或其他表型改变还需要进一步深入研究。与健康者的肝相比，原发性硬化性胆管炎患者肝的OATP1B1转录表达更低，mRNA水平降低了约50%[118]。此外，与OATP1A1和OATP1A4相似，人OATP1B1的表达也依赖于肝中富集的转录因子HNF-1a。正常生理条件下，OATP1B3主要在肝细胞的基底外侧质膜上表达。但在多种人类癌症组织以及源自胃癌、结肠癌、胰腺癌、胆囊癌、肺癌和脑癌的不同肿瘤细胞系中也发现了OATP1B3的存在。OATP1B3在人类癌症组织中表达的病理生物学意义尚待研究。利用非洲爪蟾卵母细胞和稳定转染的HEK-293细胞研究了OATP1B3转运底物的光谱后，发现有胆汁盐、单葡萄糖醛糖苷胆红素、类固醇结合物、甲状腺激素T3和T4、白三烯C4、线性和环状肽、强心苷地高辛和哇巴因、抗生素利福平等[119]，因而，OATP1B3与OATP1B1具有相似且广泛的底物特异性，同时证明，胆汁酸诱导SLCO1B3(编码OATP1B3蛋白)基因表达可以在胆汁淤积的条件下维持异种生物和多肽的肝提取。此外OATP1B3的肝表达取决于肝细胞核因子-1α(HNF-1α)以及胆汁酸核受体FXR/RAR(视黄酸受体)。
3 FXR对肠肝循环的调节机制 3.1 FXR的生理学功能FXR(NR1H4)于1995年作为能将法尼醇识别为活化剂的核受体被发现[120]，胆汁酸是其天然配体，其中CDCA作为激活剂效果最好。随着时间的推进，人们在除肝、肠、肾和肾上腺外更广泛的组织及细胞中都发现其表达。FXR被激活后能与视黄酸受体α(RXRα；NR2B1)异源二聚化，激活其靶基因的转录，其转录活性可通过部分转录共激活因子进行调节，如类固醇受体共激活因子1(SRC-1)[121]、过氧化物酶体增殖物受体(PPAR)-γ共激活因子1α(PGC-1α)[122]、与共激活子相关的精氨酸甲基转移酶-1(CARM-1)和蛋白精氨酸甲基转移酶-1(PMRT-1)。但是并非所有的胆汁酸都是FXR的激动剂。UDCA在人身体中的浓度很低，在某些情况下能作为FXR拮抗剂[123]；同样地，α-MCA和β-MCA也能作为FXR拮抗剂来发挥一定功能[124]。
目前的研究多集中在肝FXR介导胆汁酸合成调节的负反馈机制中，作为胆汁酸稳态的主要调节剂，可以保护细胞免受胆汁酸毒性损害，并在多方面都起到重要的调控作用: 1)FXR可以调控胆汁酸合成。肝FXR在胆汁酸的作用下进一步激活小异二聚体伴侣(SHP；NR0B2)，后者可与其他转录因子，如肝受体同系物-1(LRH-1)和肝细胞核因子4α(HNF4α)等相互作用，抑制相关因子的活性，进而使CYP7A1和CYP8B1表达量降低，减少胆汁酸合成[125-126]，同时，肝FXR通过SHP依赖性过程抑制NTCP表达，减少胆汁酸从门脉循环的摄取，加强BSEP表达，促进胆汁酸的排泄[127]。肠FXR(iFXR)被胆汁酸激活后能增进成纤维细胞生长因子15/19(人：FGF19；啮齿动物：FGF15)合成，分泌进入门静脉到达肝，与肝细胞表面的FGF受体4(FGFR4)/β-klotho复合物结合，激活下游基因表达，通过SHP依赖性途径抑制CYP8B1合成，对胆汁酸起到调节作用[128]，同样地，iFXR激活后可以通过促进SHP表达，进一步抑制视黄酸受体(RAR)依赖性的根尖钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)表达，降低肠腔内胆汁酸摄取，另外，还能与OSTα/β启动子中的反应元件结合，增强表达，促进胆汁酸重吸收流量增加，并促进IBABP在肠胞质溶胶内的表达，增强其结合胆汁酸的能力[129-130]。2)FXR可以参与调节脂质代谢。肝FXR通过SHP抑制固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP1c)，减少甘油三酸酯合成，还能诱导脂肪分解的关键调节物质过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPAR α; NR1C1)的表达，同时抑制固醇调节原件结合蛋白2(SREBP2)，降低胆固醇从头合成[131]。3)FXR能够有效改善糖代谢。研究发现，FXR敲除小鼠显示高空腹血糖和差胰岛素敏感性，且使用FXR激动剂对于恢复糖尿病小鼠肝和外周胰岛素敏感性及改善肥胖具有良好效果[132]；另外，iFXR也能改善高脂饮食喂养小鼠出现的胰岛素敏感，减少糖异生。
3.2 FXR对肠肝循环转运蛋白的调节作用3.2.1 对BSEP的调节 FXR可以激活人和啮齿动物BSEP的近端启动子，其中，CDCA是FXR的主要内源性配体。有学者通过克隆BSEP基因的启动子来探究胆汁酸对其调节的机制，发现启动子的序列在-63/-50碱基对处包含1个反向重复序列(IR)-1元件(5′-GGGACA T TGATCCT-3′)[133]，随后这种IR-1元件又被进一步证明可作为FXR的结合位点。FXR需要与类视色素X受体α(RXRα)进行异二聚化，被胆汁酸激活后可有效调节胆汁酸稳态中涉及的几个重要基因的转录。凝胶迁移率变动分析表明，FXR/RXRα异二聚体能与BSEP启动子的IR-1元件特异性结合。HepG2细胞中也需要实现FXR和RXRα的共转染达到胆汁酸对BSEP启动子的完全反式激活。另外，BSEP启动子也能被肝细胞特异性肝受体同源物1(LRH-1，NR5A2)诱导[134]，而1, 25-二羟基维生素D3会抑制CDCA-FXR反式激活[135]。这些转录和转录后作用共同表明，BSEP的表达在FXR等多种生理和病理刺激的调节下发挥功能。
3.2.2 对ASBT的调节 ASBT的表达主要依赖负反馈机制进行调节。首先是FXR主要基因标靶FGF15/19发起的自分泌/旁分泌诱导机制[136]。FGF15/19与FGFR4/β-klotho受体复合物结合后，促进有丝分裂原激活的蛋白激酶/细胞外信号调节激酶激酶1/2(MEK1/2)激活，c-Jun和c-Fos磷酸化，进一步转移至细胞核，从而抑制ASBT转录。依赖FXR的反馈抑制还涉及其他3个转录因子：LRH-1、胎儿蛋白转录因子(FTF)和视黄酸受体/类维生素X受体异二聚体(RAR/RXR)。研究发现，LRH-1敲除小鼠的ASBT表达显著降低，从而证明LRH-1是ASBT基础表达的重要正调节剂[137]。同样，LRH-1和胎儿蛋白转录因子可直接结合在兔和人Caco2细胞来诱导ASBT启动子表达[138]。另外，RAR/RXR通过与视黄酸应答元件结合来促进ASBT表达。这些转录因子对ASBT进行负反馈调节，利用上皮细胞内的胆汁酸降低ASBT的表达以达到对胆汁酸的整体调节作用。在此过程中，也能通过胞质胆汁酸激活FXR，诱导抑制因子SHP的表达从而达成一定的调控作用。SHP表达会损害LRH-1和胎儿蛋白转录因子的活性，减少ASBT转录[139]，同时也会影响RAR/RXR活性，导致ASBT mRNA表达下降。但是也存在胆汁酸通过涉及表皮生长因子受体和有丝分裂原激活的蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MEK)的FXR非依赖性途径，通过ASBT启动子中的AP-1信号增强ASBT转录。
在对不同物种间的该负反馈调节机制进行对比研究后，发现其存在物种依赖性。在小鼠、家兔和人中，iFXR激活会降低ASBT表达。但在大鼠中CA会诱导ASBT mRNA和蛋白表达增加，这可能与大鼠缺乏胆囊有关。总而言之，对ASBT调节机制的研究仍需继续深入。
3.2.3 对IBABP的调节 FXR对IBABP的表达十分重要，敲除FXR后相应组织便不表达IBABP，且机体会出现胆汁酸吸收不良(BAM)进而诱发慢性腹泻[140]。在人类中，额外添加胆汁酸也能诱导IBABP mRNA的表达[141]。
除了胆汁酸，胆固醇也可以影响IBABP的转录。在Caco2细胞中，研究表明，胆固醇的消耗导致SREBP-1c与位于FABP6启动子上的固醇反应元件结合，从而增强其转录[142]。同样，肝X受体(LXR)与FABP6的FXR反应元件结合可以激活转录[143]。
其他转录因子也能调节IBABP转录，研究发现，过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)响应元件及在回肠中高表达的CDX2转录因子可以结合并激活FABP6启动子。IBABP可以紧密结合胞质胆汁酸，阻止其与FXR等受体结合。IBABP在胆汁酸信号传导中起关键作用，具体作用的发挥还需进一步研究。
3.2.4 对OSTα/β的调节 大量研究表明，FXR是OSTα/β表达的主要调节因子。内源性和外源性FXR激动剂反式激活这2个基因，其中，也存在能与FXR结合的响应元件。胆汁酸能通过FXR抑制OSTα/β的表达，且FXR与其调节作用的发挥具有正向相关性。对人回肠外植体的研究证实，胆汁酸处理确实可诱导OSTα/β mRNA和蛋白质表达[144]。其次，胆汁酸还通过依赖FXR-SHP的LRH1抑制作用而发挥负调节作用，LRH1也是OSTα/β基因的另一种反式激活因子[145]。因此，胆汁酸和其他FXR激动剂能同时以正向和负向调节OSTα/β，从而准确调控蛋白质表达。由于OSTα/β可以保护上皮细胞免受胆汁酸诱导的毒性作用，因此以正向调节为主要方式。
尽管其他转录因子可能不是关键调节通路，但是也存在一定的调节作用。如LXR就能与FXR的应答元件结合以激活OSTα/β[146]。此外，视黄酸还通过RAR/CAR与启动子结合而使OSTβ活化。低氧条件也被证明通过与OSTα和OSTβ启动子中的缺氧反应元件结合的缺氧诱导因子1α(HIF-1α)诱导肝细胞中OSTα/β表达的。虽然已经发现多种与OSTα/β表达联系密切的调节机制，但还需进一步研究其相关性，以更好地阐明这些转录因子的作用。
3.2.5 对NTCP的调节 胆汁酸通过FXR刺激SHP的表达，阻止RXR/RAR与NTCP启动子结合来调节NTCP表达。胆汁酸也可能影响HNF1的功能。NTCP表达能被第二信使环磷酸腺苷(cAMP)快速上调，使其向质膜囊泡转移并定位，表达量增加。类视黄醇通过与啮齿动物肝Ntcp基因启动子区域中的类视黄醇X核受体/视黄酸受体(RXR/RAR)结合而刺激表达，该基因还包含TATA元件，肝细胞核因子结合位点(HNF1)和细胞因子的应答元件[147]。FXR不与NTCP启动子直接关联，而是通过诱导相关因子的表达进而调控NTCP的表达。有研究发现，大鼠胆汁酸能以FXR为枢纽，诱导SHP的表达，进而干扰NTCP启动子的RXRα/RARα活化。另外，SHP也可能经HNF-4α和HNF-1α达到抑制NTCP表达的作用。在小鼠中，NTCP表达在HNF-4α缺失小鼠中显著降低，直接启动子分析显示，HNF-4α可以强烈激活NTCP表达[148]。HNF-4α与过氧化物酶体增殖物激活的受体-γ共激活因子-1α(PGC-1α)协同作用，可强烈激活NTCP表达，并且可能对禁食期间观察到的NTCP表达增加和肝中肝窦胆汁酸摄取同样产生重要影响。还有其他机制如不依赖SHP的途径等对NTCP也起到调控作用。
3.2.6 对OATP的调节 OATP/Oatps可通过转录因子HNF1α等来调节其在人(OATP1B1)和啮齿动物中的表达，而在肝中最重要的是OATP1B1和OATP1B3。肝组织中FXR和LXRα的相关元件与OATP1B1表达具有紧密联系。研究者进行启动子和基于细胞的报告基因的详细分析后，得到了2个功能性FXR反应元件和1个LXRα反应元件。使用染色质免疫沉淀测定法评估核受体与已鉴定反应元件之间的直接相互作用。使用分离的原代人肝细胞，发现LXRα和FXR激动剂能够诱导OATP1B1，因此，OATP1B1的转录调控可能受氧固醇感测器LXRα和胆汁酸感测器FXR的双重核受体控制。故而在胆汁淤积、药物诱导的肝损伤和OATP1B1诱导相关的药物相互作用中，OATP1B1与核受体之间的相互作用可能起着重要的作用，而迄今为止尚未被明确阐述[149]。另外，在对OATP1B3进行探究后，发现其与有机阳离子转运蛋白(OCT1)共表达会降低质膜表达量，而与OATP1B1或NTCP共表达则会导致质膜表达增加。且OCT1的共表达增加了OATP1B3的表观周转率，而OATP1B1或NTCP的共表达则相反。综上，OCT1、NCTP或人胚肾细胞中的OATP1B1会影响OATP1B3的表达水平和功能。当在人肝细胞中敲除OCT1时，OATP1B3的功能增强。这些结果表明，蛋白质间相互作用可能会影响所涉及蛋白质的表达和功能，因此，单一转运蛋白表达系统可能会导致药物相互作用的高估或低估[150]。相信未来的研究会继续完善OATP家族蛋白的具体功能及调控机制。
4 总结胆汁酸进行肠肝循环过程中各相关转运蛋白功能的正常发挥对调节机体胆汁酸稳态具有重要作用，目前，对于这些转运蛋白的发现与鉴定已基本明确，针对其功能失衡与疾病发生及发展之间的紧密联系，接下来应将目光更多地集中到它们在不同生理状况及病理条件下的调节与功能发挥，并合理利用生物源性活性物质进行治疗。胆汁酸除了进入肠道参与脂质吸收外，还是不同物质在肠肝循环中进行正常转运的调节因子，可以激活包括FXR在内的多种核受体和信号转导，使其作为重要枢纽与下游调节因子如SHP、LXR、FGF15/19[151]等结合共同发挥调节作用。同样地，胆汁酸在参与脂质代谢和葡萄糖代谢等方面也越来越重要。如何控制胆汁酸在肠肝循环中的重吸收，使胆汁酸转运蛋白发挥重要的信号传导和代谢调节功能，进一步深化其与多种疾病之间的联系也迫在眉睫。研究者也已经开始探索遗传的单核苷酸多态性和表观遗传改变对转运蛋白表达的影响，需要做的研究工作仍有很多。另外，以胆汁酸为基础的药物开发及拮抗剂和激动剂的合理应用也能与相关转运蛋白紧密联系起来，可以用于加强药物的靶向转运和吸收效率等，并详细了解这些化合物如何影响动物模型和人类患者的胆汁酸转运蛋白。除了胆汁酸转运蛋白的相关研究外，肠道微生物的调控作用也十分重要。目前已发现的拟杆菌、大肠肝菌、艾氏杆菌、链球菌等能催化胆汁酸C3、C7和C12处羟基的氧化和差向异构化；拟杆菌和乳酸菌可能会发生胆汁酸酯化反应，而梭状芽孢杆菌、肽球菌和假单胞菌则能够在特定环境下对胆汁酸进行脱硫[152]，其功能不容小觑。此外，近年来出现在人们视野中的艰难梭菌治疗与胆汁酸之间的相互作用研究也需逐步深入，如开发研究新型窄谱、对艰难梭菌具有针对性的抗菌药物，或利用其他微生物菌群与胆汁酸之间的相互联系来达到最优的治疗效果[153-154]。在之前的研究中，对于在脑、肾、胎盘等组织中检测到的微量转运蛋白mRNA的功能也需进一步探索，以期发现新的调节机制，并能从新的角度阐释已有的生物学现象。有研究发现，肠道胆汁酸与微生物相互影响，不仅是胆汁酸调控菌群的生长，含有胆盐水解酶(BSH)的细菌也能通过改变胆汁酸组成来保持屏障完整性，这种相互作用更可能以肠肝-脑轴来影响大脑功能，如用来解释阿尔兹海默病的发病机制[155]。虽然我们已经对胆汁酸转运蛋白掌握较全面，但是，关于这些重要蛋白在人类健康和疾病中的作用及有效调节机制仍是亟待解决的问题。
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(编辑 郭云雁)