2. 吉林农业科技学院, 长春 132309;
3. 大麦、牦牛种质资源与遗传改良国家重点实验室, 拉萨 850000
, SHU Tao1, CHAI Zhixin1, WANG Jikun1, WANG Hui1, WU Zhijuan1, TANG You2, ZHONG Jincheng1
, JI Qiumei3
2. Jilin Agricultural Science and Technology University, Changchun 132309, China;
3. State Key Laboratory of Hulless Barley and Yak Germplasm Resources and Genetic Improvement, Lhasa 850000, China
牦牛是高原特有的大型动物，尽管其生存环境恶劣，但仍然为高原地区的人们提供着生活必需品以及主要的劳役[1]。类乌齐牦牛是西藏东部地区特有的牦牛资源，具有优质牛肉风味以及极强的高原适应性。其肉颜色鲜红，弹性致密，具有独特的腥膻味，口味浓郁，营养价值高[2]。类乌齐牦牛在海拔3 700~4 500 m之间的高原、高山乃至河谷地带均有分布。随着现代分子生物学的发展，牦牛遗传资源的挖掘、高原生态和高寒地区遗传环境互作等研究逐渐成为热点[3-5]。从基因水平解析牦牛组织分化、特异性差异表达以及各种器官与高原环境互作等问题的研究逐渐深入[3, 6-7]，而如何在多个组织中找到基因间表达的异同以及探索器官特异性RNA编辑产物的分类还未见报道。
RNA编辑位点(RNA editing site, REs)是自然界中广泛存在的一种对关键基因表达修饰的位点[8]，这种现象在哺乳动物中尤为普遍，目前，已有的研究表明，人、羊、牛等动物均存在这种现象[9-12]。RNA编辑位点是“一因多效”的重要体现，其可以高效地利用同一基因在不同环境或不同组织中针对表达产物进行修饰，从而影响生物体对于环境的反射和适应[13-15]。牦牛不同组织及不同发育阶段的表达产物具有十分明显的差异[16]，这是由于牦牛生存在复杂多变的高原地区[17]。探索牦牛不同组织间的RNA编辑位点，并通过生物信息手段进行分类和归纳，可以帮助理解牦牛在高原地区RNA多种形态编辑的遗传规律，并解析牦牛不同组织中特有的编辑方式和类型，为深入研究牦牛遗传资源与高原环境互作提供节点基因。
鉴于牛胚胎发育过程中组织分化和发育的差异，结合类乌齐牦牛组织在高原适应性中的作用[18]，本研究以类乌齐牦牛大脑、小脑、臀部脂肪和肌肉组织为研究对象，通过生物信息学对组织间RNA编辑位点进行探测和分类，最终通过风险评估预测这些位点对于组织生长分化的作用以及牦牛对高原恶劣环境适应性的反馈能力。
1 材料与方法 1.1 样品采集本试验以西藏自治区类乌齐市3头4.5岁成年、健康的类乌齐母牦牛作为试验材料，符合动物福利屠宰后，采集其大脑(DN)、小脑(XN)、臀部肌肉(TJ)和臀部脂肪(TZ)，经DEPC水冲洗干净后，迅速将其包裹在锡箔纸中并置于液氮中保存，以用于后续试验和分析。
1.2 类乌齐牦牛RNA-seq测序共计3个个体，4个组织样的RNA文库建立，用TRIzol® Plus RNA Purification Kit (Invitrogen, USA)从样本中提取总RNA，经过琼脂糖凝胶电泳回收18~30 bp的片段。建库之前使用Epicentre Ribo-zeroTM rRNA Removal Kit剔除rRNA[19] (Epicentre, 美国)。通过反转录获得总RNA的cDNA序列，经过片段化处理和PCR扩增，利用Illumina HiSeqTM 4000测序平台进行高通量测序。
1.3 RNA编辑位点预测最终得到3头类乌齐牦牛在大脑、小脑、臀部肌肉及脂肪总RNA的Fasta格式测序文件，通过去掉比对rRNA库中的序列和必要测序质量控制过程，其中质控采用Fastp软件依照默认的参数进行。过滤后的干净数据与Ensemble上最新的牦牛参考基因组(Bosgru_v3.0)进行比对，生成比对后bam文件并进行序列排序。将排好序的bam文件使用SPRINT[20]和JACUSA(v1.3.0)[21]进行REs的预测，SPRINT利用编辑位点变异基因型与周边基因型变异程度进行区段化处理，利用区段内连锁关系排除假阳性的位点，而JACUSA可以利用重复样本进行多重比对，相对而言假阴性较低。其中，SPRINT的命令行sprint_from_bam函数包进行，获得3个个体4个组织的REs估计位点，利用自行编辑的R语言脚本对3个个体之间相同组织REs进行筛选，获得每个组织特异性REs位点；JACUSA采用Github上推荐的命令，对同一组织3个个体进行一次直接估计REs。这种多样本重复验证估计的方法是JACUSA特有的功能，以此降低假阳性的发生。两种方法均使用表达序列大于9进行过滤(参考SPRINT软件使用手册和参考文献[20]中的过滤标准)，并比较两种方法在4个组织中预测的结果，取交集作为候选REs位点。
1.4 高风险变异位点的预测结合牦牛参考基因组fasta文件和cDNA、ncRNA以及生成蛋白质序列文件，利用snpEff[22]软件自行建立牦牛3号参考基因组的注释数据库，代码为java -jar snpEff.jar build -gtf22 -v BosGru3，对两款软件的预测REs进行注释，分析单位点的变异在基因组中与已知基因的相互关系，所属RNA类型以及编辑变异在后续功能是否存在风险，使用风险等级评估这些位点。风险等级分为High、Moderate、Low以及Modifier。
1.5 利用RDDs验证REsRNA-DNA different sites(RRDs)利用表达谱数据反转录的cDNA序列与基因组中DNA序列进行直接对比确定REs的真实性，其原理和操作步骤参考梁浩等[8]的研究。选择风险等级为中级的两个基因进行试验验证，通过Primer(5.0)软件设计特异性引物(擎科生物公司)，反转录表达产物成cDNA，采用一代测序手段进行cDNA和DNA的测序及序列比对。在DNAMAN(V6，2005 Lynnon)上实现序列的比对，比较两个基因在4个组织中的cDNA和DNA基因序列间的差异。
2 结果 2.1 测序质量鉴定及数据比对经过对下机数据的质量控制以及筛选，总计获得将近50G的原始数据(raw data)。经过fastp软件过滤后的数据GC含量在50%左右，Q20数据在98%以上，Q30数据在95%以上。通过BWA软件对比牦牛第三版参考基因组，获得12个样本组织的bam文件，每个样本的比对率超过90%。说明样本与参考群体高度相似，比对reads可以用来进行下游分析(表 1)。
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表 1 过滤后数据与参考基因组比对结果 Table 1 The mapping result of data after filtering with reference genome |
通过SPRINT和JACUSA两款REs软件对类乌齐牦牛脑组织和肌肉脂肪组织中REs进行预测。SPRINT在大脑、小脑、臀肌、臀脂中分别报告了28 864、17 523、1 653和52 474个估计REs；JACUSA在大脑、小脑、臀肌、臀脂中分别报告了91 222、83 242、61 293和171 630个估计REs(图 1)。将这些REs整合统计发现共计24 784个编辑事件，在4个组织中均发现的编辑事件为4 015个。JACUSA预测的REs数量明显比SPRINT多，这可能是由于JACUSA采用3个个体进行统一分析，只要有一个样本出现REs, JACUSA就会报告这个位点。本研究目标是获得组织特异性REs，因此选取两款REs预测的交集部分并去除在所有组织中均检测出来的REs(排除基因组杂合子的干扰)作为候选REs，按照REs富集在各染色体中的数量分布(图 2)，在臀脂中检测出的REs最多，其次是大脑组织，然后是小脑组织，最后在臀肌组织中检测出的REs最少。
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A、B、C、D.大脑、臀部肌肉、臀部脂肪和小脑组织中两款软件REs预测位点的共有交集文氏图。图中圆圈的大小和所包含REs数量成正比 A, B, C, D. Indicates intersection Venn plot of REs predicted by two softwares in the DN, TJ, TZ and XN tissues. The circle size shows the number of REs 图 1 对比两种软件预测REs共有部分的文氏图 Fig. 1 The intersection Venn plot of REs predicted by comparing between JACUSA and SPRINT |
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图 2 探测的REs在牦牛染色体上的分布情况 Fig. 2 The distribution of REs in the whole genome |
通过比对4种组织中REs的结果，对比SPRINT和JACUSA两个软件的预测结果，其在不同组织中的交集作为后续REs鉴定和下游分析的样本(图 1)。其中图 1A、B、C、D分别是大脑、臀部肌肉、臀部脂肪和小脑组织中两种软件预测REs的文氏图。
2.3 REs类型分布针对检测出的候选REs，按其在基因中的功能、变异产生的位置、编辑类型进行分型统计，结果见图 3。在所有REs编辑类型中，主要以A-G和T-C类型为主，广泛存在嘌呤之间的转换和嘧啶之间的转换，而仅在臀脂组织中检测A-T的编辑类型(图 3A)。在统计编辑产生的位置和所在RNA类型时，由于位点数据差距过大，因此本研究采用lg(REs数量+1)的形式对结果进行转换。从图 3B中可以看出，多数REs位于基因下游区域、基因上游区域、基因间和内含子区域(lg(RES+1)>2)。尽管4个组织中REs探测数目各不相同，但其变异类型、分布以及所属RNA种类的比例相近。通过注释观察到，即使很多REs所属RNA类型未知，但依然有很多REs所属的RNA是编码蛋白的mRNA或假基因(图 3C)。这些结果表明，REs与各组织中蛋白质编码活动具有密切关系。
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图 3 4种组织中检测的REs编辑类型、变异所在区域以及所属RNA类型 Fig. 3 The editing types, location and RNA types of REs in 4 tissues |
对注释后的REs统计编辑位点变异风险，共计获得64个存在风险的REs。其中在大脑组织中发现一个高风险REs，这个REs可以导致SON基因提前终止翻译蛋白质。在大脑、小脑、臀脂和臀肌中分别发现13、8、9和2个中度风险REs，还有7、6、14和4个低风险REs(表 2)。这个高度风险的REs位于牦牛1号染色体上的SON基因，具体变异位点在37 202 992 bp上，在Ensemble基因编号为ENSBGRG00000000139，SON是重要的DNA和RNA结合蛋白。
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表 2 4个组织中REs风险检测结果 Table 2 The prediction risk of REs in 4 tissues |
对4个组织中检测的非Modifier类型REs所在的基因进行GO富集分析，大脑中的REs相关基因主要富集在DNA代谢负调节条目中，小脑中的REs相关基因主要富集在神经营养因子TRK正调节、蛋白多聚泛素化负调节以及脑源性神经刺激受体条目中，臀脂中REs相关基因主要富集在细胞胚胎发生组分条目中，臀肌中REs相关基因主要富集在乙醇代谢条目中(图 4)。
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A、B、C、D.大脑、臀部肌肉、臀部脂肪和小脑组织中REs所在基因的GO聚类结果。圆圈的大小代表富集基因的多少，颜色越靠近红色代表其P值越小 A, B, C, D. The GO enrichment result of the REs in the DN, TJ, TZ and XN. The circle size indicates the number of enriched genes, the more red color show the fewer P value 图 4 4种组织中REs所在基因的GO分析结果 Fig. 4 The GO analysis of REs located in genes in 4 tissues |
通过对两个具有中度风险的REs进行DNA和cDNA克隆测序验证，结果表明，EVA1C在3个类乌齐个体的小脑组织均发现了A-G的REs(图 5)。
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A、B. EVA1C和SON基因克隆测序验证结果 A, B. The EVA1C and SON genes validation result 图 5 通过DNA、cDNA克隆测序验证REs Fig. 5 The REs validation by cloning and sequencing the gene DNA and cDNA |
RNA编辑在生物界广泛存在，其主要作用是高效利用同一段基因在不同时间或者不同组织中差异编辑，生成特异性的表达产物和翻译产物。这种“一因多效”的机制可以增加生物多样性，并与细胞生长、发育和分化密切相关。有关鸡、猪、羊等畜禽的REs探测有大量报道[11, 14, 23-25]，但是在牦牛多组织中探测REs并未见报道。牦牛由于独特的生存环境，其基因的利用以及与环境互作的关系更加复杂，在RNA水平的编辑可能更加独特[4, 26-27]。
本研究在4个组织样本中均发现了特异性REs位点，其分布于除了性染色体外的所有常染色体。本研究还发现，臀部肌肉中REs数量最少，但在染色体中的分布并没有相对集中。大脑组织中REs分布最多的是8号染色体，小脑中REs分布最集中的也是8号染色体，而在臀部肌肉和脂肪组织中REs分布主要集中在3、4、5号染色体，这说明REs分布与组织功能存在可能的关联。
在诸多哺乳动物以及禽类的REs探测研究中，A-I广泛存在于动物的生长发育过程中[28-29]，A-I是由双链RNA腺苷脱氨酶催化腺苷A，C6位置的氨基水解脱掉氨基后形成次黄苷I，而次黄苷I在反转录成CDS完成测序时被识别成鸟苷G，因此, 这个过程也被称为A-G(A转G)，本研究发现的编辑风险等级最高的位点就属于这种编辑类型。A-I类型的RNA编辑方式在哺乳动物脑组织中普遍存在，有研究在小鼠中探测RNA编辑位点发现，这些编辑位点并不随年龄和个体健康状况改变，这些编辑位点似乎和遗传有一定关系[11]。2012年，Ekdahl等[30]报道，A-I类型的RNA编辑方式对于动物脑发育的影响很大。2016年，Behm和Öhman[24]对RNA编辑方式在哺乳动物大脑中的影响进行了深入研究发现，通过扩大编辑后亚型的多样性，为蛋白质提供了灵活的编辑，这为神经元功能对环境的感知和适应起着重要作用，这种类型的编辑多集中在突触传递的关键介质中，对神经元信号的整体影响显著，对大脑发育至关重要[11, 30]。
相对而言，本研究发现的主要编辑类型C-T是一种C-U的编辑过程，主要指胞苷脱氨基后形成尿苷，在反转录成CDS完成测序时被识别成胸腺苷T[31-32]。尽管本研究发现，A-G和C-T是牦牛RNA编辑的主要两种方式，但其所占比与其他研究结果并不一致，本研究中，C-T类型的编辑属于优势编辑类型，这可能是由于牦牛组织分化过程中存在更多与环境的互作。2019年，Zhang等[25]在对绵羊肾和脾组织RNA编辑位点的研究时发现，其主要编辑类型为A-G和C-T，与本研究结果相似，可能是由于同为草食动物的原因，同样，这些RNA编辑位点所在的位置也主要集中在内含子、基因间区域和基因下游区域，这些结果也与本研究相似。
通过GO分析，对比4个组织中REs所在基因的功能发现，大脑组织中REs所在基因(4个)主要富集在DNA分子代谢进程中(P < 0.01)，这可能是由于牦牛大脑为应对复杂的外部环境产生的调整DNA分子代谢的特殊途径；臀部脂肪组织中REs所在基因主要富集在TRK营养性受体信号通路、多聚泛素化蛋白调节以及脑源性神经营养细胞受体通路(P < 0.01)；臀部肌肉组织中REs(>30个)所在基因主要富集在胚胎细胞组成分化通路上，这表明，肌肉组织中REs参与了肌肉细胞分化的重要过程；而小脑组织中REs所在基因主要富集在乙醇代谢途径上(P < 0.01)。这些GO分析结果从REs所在基因功能的富集上表明，不同分化组织中REs所参与功能往往与其组织特定化功能有关[32]。
本研究发现的高风险RNA编辑位点位于牦牛SON基因上，SON是一种核蛋白，参与多种细胞过程，包括转录、信使RNA (pre-messenger RNA, mRNA)剪接和细胞周期调控[33-34]。近年来，研究者对SON在核组织和pre-mRNA剪接中的作用以及这些活动在维持细胞健康方面的影响进行了探究[35-36]。此外，SON在干细胞以及癌症、流感和肝炎等多种疾病的发病过程中发挥了关键作用。本研究发现，在脑和肌肉脂肪组织之间，SON基因存在高风险编辑事件，这说明牦牛不同组织中利用SON 基因来调控脑和肌肉脂肪组织中细胞健康以及诸多环境互作方面的基因表达。同样，本研究发现的其他64个存在风险的REs，尽管通过风险评估不是最高，但在基因组表达产物调控中具有非常重要的生物学意义，是基因组应对复杂环境的“一因多用”。这种高效的“一因多用”机制如何在生物体内具体调节，还有待进一步深入研究和探索。
4 结论本研究以类乌齐牦牛大脑、小脑、臀部脂肪及肌肉组织为试验材料，通过高通量测序以及RNA-seq分析，对4个组织中相同基因的不同RNA编辑位点进行预测并对不同编辑类型进行分析。类乌齐牦牛大脑、小脑组织中的REs编辑过程和类型较为相近，而脂肪和肌肉组织中的REs编辑过程和类型比较相近。鉴定的一个高风险编辑位点使其所在基因的翻译提前终止。这些发现将有助于研究牦牛各组织分化及发育过程中基因调控的分子规律。
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