2. 华南农业大学动物科学学院 国家生猪种业工程技术研究中心, 广州 510642
2. National Engineering Research Center for Breeding Swine Industry, College of Animal Science, South China Agricultural University, Guangzhou 510642, China
基因组选择(genomic selection，GS)是利用基因组信息对候选亲本进行基因组育种值(genomic estimated breeding values，GEBV)预测并进行选种的方法，最早由Meuwissen等[1]在2001年提出。该技术具有预测可靠、有效控制近交增量[2]和能够进行早期选择[3]等优点，但也需要较高的基因分型成本，前期仅在奶牛育种上有较广泛的应用[4]。但近年来，随着基因分型费用的降低，GS技术已经开始在其他物种上展开研究与应用，其中，在种猪育种中的应用逐渐受到人们的重视[5-9]。在国内，温氏集团是率先开展此项工作的企业[10]，该企业于2011年已经对该技术进行研究与应用。截至目前，温氏集团已经在大白、长白和杜洛克等多个猪种中开展了GS应用。
GS的原理和GEBV计算方法在大部分物种中都通用，但在实际应用策略上却有很大差别。例如，奶牛的主选性状与产奶有关，而选育优良公奶牛是其主要手段，因此，在奶牛GS育种上主要采用针对限性性状的选育策略[3]。再如，鱼类育种以获得较快生长速度和较好肉质为主，但由于早期成活率较低且不便于采样的原因，往往很难对其进行早期选择[11]。种猪的选育以长得快、产肉多、肉质好和产仔多等为主要目标，其中部分性状是限性性状，甚至是无法进行活体度量的性状。尽管GS已经应用于种猪育种并被证明可行，但考虑其物种特点和育种成本，以及不同方案下GEBV预测的可靠性不同，因此，有必要寻找适合其特点的GS育种方案。例如，早期选择是GS技术的一大优势，然而早期的留种比例如何确定？如若留种过多则会给栏舍造成压力且增加生物安全风险，又因太多的公猪没有去势而影响肉质上的风味，在最终出栏时只能降价出售而增加育种成本；但若留种过少则可能错失掉一些具有优秀遗传潜力的种猪。再如，是否需要对所有新出生待选仔猪都进行基因分型？若都进行分型无疑会增加育种成本，可否先通过常规最佳线性无偏预测(best linear unbiased prediction，BLUP)方法[12]对所有仔猪进行育种值(estimated breeding values，EBV)预测，挑选EBV靠前的仔猪进行基因分型，以此来节省分型成本。
本研究选取温氏大白种猪群体，通过4种不同的策略对上述问题展开研究，探索既能节约成本又不丢失优秀遗传资源的基因组育种方案。
1 材料与方法 1.1 研究材料选择来自于温氏集团且出生于2011—2016年底的大白种猪作为研究对象，一共有超过52万条系谱记录，超过4.5万条的生长表型测定记录，以及超过7万条繁殖记录，且有超过2 000个个体有简化基因组测序(genotyping-by-sequencing，GBS)数据。选取校正100 kg体重日龄(Age_100 kg)、校正100 kg体重背膘厚(BF_100 kg)和总产仔数(number of total born，NTB)3个性状进行研究。Age_100 kg和BF_100 kg为生长性状，NTB为繁殖性状。
1.2 数据质控剔除Age_100 kg中大于230 d和小于110 d的表型数据；剔除BF_100 kg中大于35 mm和小于5 mm的数据；在NTB中，只选择1~8胎的数据，超过8胎的数据剔除，并剔除窝产总仔数低于3的窝次，且将窝产总仔数大于22的数据校正为22。以上数据质控的目的是尽可能将错误数据剔除，且归整出现频次较小的数据令总体服从正态分布。3个性状质控后的表型统计结果见表 1。
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表 1 大白猪3个数量性状的表型统计结果 Table 1 Phenotypic statistics for 3 quantitative traits in Large White pigs |
GBS是一种只对部分基因组序列进行测序的方法[13]，因此称为简化基因组测序。简而言之，使用两种限制性内切酶EcoR I和Msp I对基因组DNA进行双酶切，将酶切产物与特定设计的带有barcode的接头连接，通过两次磁珠筛选出长度在300~500 bp范围内的连接产物，再经过PCR扩增形成GBS文库，并在Illumina HiSeq 2000测序平台上进行双端测序。
使用GBSX v1.3软件[14]将原始数据切割成独立的个体fastq文件，并使用FastQC v0.11.8软件[15]对单个样品的测序数据进行质控，删除测序质量低于1 M reads或测序质量不合格的个体。将质控后的reads通过BWA v0.7.15软件[16]比对到猪参考基因组上(assembly sscrofa11.1, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/?term=pig)，再使用SNP分型软件(the genome analysis toolkit 4.0，GATK 4.0)[17]进行基因组SNP挖掘。对所鉴定到的缺失率低于10%的SNPs位点使用Beagle 4.1软件[18]进行填充，使用VCFtools v0.1.13软件[19]将填充好的VCF文件按照基因型“AA Aa aa”转换成可分析的“0 1 2”格式，并筛选最小等位基因频率(minor allele frequency，MAF)大于0.01且经过卡方检验符合哈代-温伯格平衡(P>1×10-5)的位点。剔除测序质量不合格或无表型数据的个体，最终获得2 090个有基因组信息的个体，且每个个体有197 483个高质量的SNPs位点用于后续分析。
1.4 传统和基因组育种值预测方案和模型1.4.1 候选群体划分 本研究将2 090头有基因组信息的大白猪按照出生日期先后排列，排在最后的440头猪(出生日期范围为2016年7~12月)作为候选群体。所有2 090头猪都有生长终测数据，但只有其中的1 078个体有繁殖数据，这是因为公猪无法产仔，而且一些母猪还没有达到产仔的日龄。
1.4.2 传统和基因组育种值预测方案 采用4种方案来预测候选群的生长性状育种值，即根据是否用到候选群的基因组信息和表型来划分，表 2中是每种方案的简要介绍。在繁殖性状中，候选群在生长性状终测时还没有产仔数据，因此只采用方案2(GYPN组)和方案4(GNPN组)对育种值进行预测。
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表 2 4种预测候选群育种值的方案 Table 2 Four scenarios of breeding values prediction for candidate individuals |
1.4.3 传统和基因组育种值预测模型和方法 根据预测方案的不同采用不同的育种值预测方法，当选择方案1和2时，采用系谱结合基因组信息的一步基因组BLUP法(single-step genomic BLUP，ssGBLUP)[20-21]；当选择方案3和4时，只使用传统的BLUP方法[12]。两种方法的数学模型和求解方程组非常类似，只是在构建加性遗传相关矩阵上，前者使用系谱和基因组结合产生的H矩阵，而后者仅通过系谱计算生成A矩阵。H-1的计算[22]：
| $ \mathrm{H}^{-1}=\mathrm{A}^{-1}+\left[\begin{array}{c} 0 & 0 \\ 0 & \left( \mathsf{α} \mathrm{G}+ \mathsf{ β} \mathrm{A}_{22}\right)^{-1}-\mathrm{A}_{22}^{-1} \end{array}\right] $ |
其中，G为基因组关系矩阵，由基因组SNP基因型计算而来[23]；A22为有基因组信息的个体通过系谱计算的加性遗传相关矩阵；在本研究中，α和β分别取值为0.99和0.01，即在有基因组信息的情况下尽可能多地利用该信息计算个体间的亲缘关系。
使用双性状模型对Age_100 kg和BF_100 kg进行预测：
| $ \begin{array}{l} {\left[\begin{array}{c} \mathrm{y}_{1} \\ \mathrm{y}_{2} \end{array}\right]=\left[\begin{array}{cc} \mathrm{X}_{1} & 0 \\ 0 & \mathrm{X}_{2} \end{array}\right]\left[\begin{array}{c} \mathrm{b}_{1} \\ \mathrm{b}_{2} \end{array}\right]+\left[\begin{array}{cc} \mathrm{K}_{1} & 0 \\ 0 & \mathrm{K}_{2} \end{array}\right]\left[\begin{array}{c} \mathrm{c}_{1} \\ \mathrm{c}_{2} \end{array}\right]+} \\ {\left[\begin{array}{cc} Z_{1} & 0 \\ 0 & \mathrm{Z}_{2} \end{array}\right]\left[\begin{array}{c} \mathrm{a}_{1} \\ \mathrm{a}_{2} \end{array}\right]+\left[\begin{array}{c} \mathrm{e}_{1} \\ \mathrm{e}_{2} \end{array}\right]} \end{array} $ |
其中，yi、bi、ci、ai和ei分别表示第i个性状的表型值向量、固定效应向量、共同环境(窝组)效应向量、育种值向量和随机剩余值效应向量，其中，固定效应由性别和测定场-年-季构成，Xi、Ki和Zi则分别为bi、ci和ai的关联矩阵。本研究假设共同环境(窝组)效应和育种值在两性状间存在相关，而随机剩余值效应不存在，从而获得3个随机效应的方差-协方差矩阵：
| $ \operatorname{Var}(\mathrm{c})=\left[\begin{array}{cc} \mathrm{I} \mathsf{σ}_{\rm c_{1}}^{2} & \mathrm{I} \mathsf{σ}_{\mathrm{c}_{1} \mathrm{c}_{2}} \\ \mathrm{I} \mathsf{σ}_{\mathrm{c}_{1} \mathrm{c}_{2}} & \mathrm{I}{\mathsf{σ}_{\mathrm{c_2}}^{2}} \end{array}\right] $ |
其中，I为单位矩阵，σc12、σc22和σc1c2分别为第一个性状和第二个性状的窝组效应方差，以及二者的协方差:
| $ \operatorname{Var}(\mathrm{a})=\left[\begin{array}{cc} \mathrm{M} \mathsf{σ}_{\mathrm{a}_{1}}^{2} & \mathrm{M} \mathsf{σ}_{\mathrm{a}_{1} \mathrm{a}_{2}} \\ \mathrm{M} \mathsf{σ}_{\mathrm{a}_{1} \mathrm{a}_{2}} & \mathrm{M} \mathsf{σ}_{\mathrm{a}_{2}}^{2} \end{array}\right] $ |
其中，M在ssGBLUP方法中用H表示，在BLUP方法中用A表示，σa12、σa22和σa1a2分别为第一个性状和第二个性状的加性遗传方差，以及二者的协方差:
| $ \operatorname{Var}(\mathrm{e})=\left[\begin{array}{cc} { }^{1} \mathsf{σ}_{\rm e_{1}}^{2} & 0 \\ 0 & \mathrm{I} \mathsf{σ}_{\rm e_{2}}^{2} \end{array}\right] $ |
其中，σe12和σe22分别为两个性状的剩余值方差。
对NTB性状使用包含永久环境效应的重复力模型进行预测：
| $ y=Xb+Kp+Za+e $ |
其中，p为永久环境效应向量，且p~N(0, Iσp2)，σp2为永久环境方差，K为其关联矩阵，其余变量的解释与生长预测模型类似，其中固定效应由分娩胎次和分娩场-年-季构成。
使用BLUPF90软件[24]中AIREMLF90函数对上述性状进行遗传参数估计和育种值预测，程序的迭代收敛标准为相邻两次迭代的估计方差的差值小于1×10-8。使用预测的可靠性(reliability)作为育种值预测准确与否的评价指标，其理论计算公式[25]：
| $ {\rm Reliability}=1- \frac{{\rm PEV}}{{ \mathit{σ}^2_{\rm a}}} $ |
其中，PEV为育种值预测值的误差方差，可由BLUPF90计算而来，理论上可靠性的平方根即为真实育种值与估计育种值的相关系数[25-26]，即育种值预测准确性(accuracy)。在所有模型预测结束后，根据预测可靠性来比较各个预测方案的优劣。
在实际育种中，生长性状的GYPY组和繁殖性状的GYPN组所预测的GEBV是终测时选种的主要依据之一，因此，其他组将通过计算与这两组结果的相关性，以及综合选择指数的排序情况来讨论基因组选择的优化策略。在进行选择指数排序前先对其进行计算，计算公式：
| $ \begin{array}{c} 选择指数=-0.3× \frac{{\rm Age\_100 \;kg育种值}}{{\rm Age\_100 \;kg育种值标准差}} \;\;\; -\\ 0.3× \frac{{\rm BF\_100 \;kg育种值}}{{\rm BF\_100 \;kg育种值标准差}} +0.4×\\ \frac{{\rm NTB育种值}}{{\rm NTB育种值标准差 }} \end{array} $ |
其中，育种值标准差是通过BLUPF90估计的遗传参数值。将综合指数从高到低排序，并根据综合指数的秩序设定编号1、2、3…，直到440。编号值越小越符合选种标准，说明个体优秀的概率越大。
2 结果 2.1 大白猪3个性状的遗传参数估计结果采用包含(ssGBLUP模型)和不包含(BLUP模型)基因组信息两种模型来估计3个性状的遗传参数，估计结果见表 3。两个模型对各个组分的估计结果非常接近，且所有遗传参数的估计值均极显著大于0(P < 0.01)，表明利用其中任一种模型进行遗传参数估计都是可行的。总体上，NTB、Age_100 kg和BF_100 kg的遗传力估计值分别位于0.065、0.26和0.41附近，NTB最低而BF_100 kg最高。对Age_100 kg和BF_100 kg的双性状模型还可以估计出遗传相关和窝组效应相关。在遗传相关上，BLUP模型估计结果是－0.346±0.021，ssGBLUP模型的结果是－0.346±0.021；在窝组效应相关上，BLUP模型结果是－0.207±0.029，而ssGBLUP模型结果是－0.205±0.029，可见各种相关的估计结果在两种模型中也几乎一致。
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表 3 大白猪3个性状的遗传参数估计结果 Table 3 Genetic parameter estimates for 3 traits in Large White pigs |
2.2.1 预测可靠性 4种方案的预测可靠性如表 4所示。在同一性状中，当候选群有表型且使用基因组预测(GYPY组)时，预测可靠性是最高的，极显著高于其他各组(P < 0.01)。而当表型和基因型都没有(GNPN组)时，相当于仔猪出生后利用常规BLUP对EBV进行预测，预测可靠性极显著低于其他各组(P < 0.01)。而在GYPN和GNPY两组中，预测可靠性较为接近。当仔猪出生后，通过基因组预测GEBV(GYPN组)比BLUP预测EBV(GNPN组)的可靠性在Age_100 kg、BF_100 kg和NTB 3个性状中分别提高的比例为53.2%、52.8%和56.7%，说明通过基因组预测GEBV比常规BLUP准确得多，这符合绝大多数的研究结果[27-31]。当待选种猪结测后，通过基因组预测GEBV(GYPY组)比BLUP预测EBV(GNPY组)的可靠性在Age_100 kg和BF_100 kg上分别提高的比例为27.3%和20.1%，效果也非常不错，但不如出生时明显。
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表 4 大白猪3个性状在不同方案中的育种值预测可靠性(平均值±标准误) Table 4 Predictive reliability of breeding values of different scenarios for 3 traits in Large White pigs(Mean±SE) |
在同一种预测方案中比较3个性状的预测可靠性，BF_100 kg为最高，Age_100 kg次之，而NTB最差，与遗传力估计值的排序完全一样。这个规律不论是在GYPN组还是GNPN组都是相同的。
2.2.2 不同组育种值相关性和指数分布情况 通过4种方案对Age_100 kg和BF_100 kg预测育种值的Pearson相关结果如表 5所示，Spearman秩相关与Pearson相关的值十分接近，就不再展示。在NTB性状中只有GYPN和GNPN两种方案的预测结果，其相关性为0.544±0.026。在Age_100 kg和BF_100 kg中，不论选取哪两组的结果进行比较，都会发现BF_100 kg中的结果值要高于Age_100 kg，原因可能是BF_100 kg的遗传力较高，在GNPN组中育种值预测的已经较为准确，因此，即使再增加其他如表型或基因型信息，所预测的育种值与GNPN组也会有相对较高的相关性。而对于遗传力相对低的性状，所增加的额外信息越多，预测可靠性所提高的幅度越大，不同组之间的育种值相关性自然会低一些。而针对同一生产性状，与GYPY组预测结果相关最高的是GYPN组，GNPY组则略低。但若对GYPN和GNPY两组结果进行比较会发现相关性并不高，在Age_100 kg性状中只有49%，而在BF_100 kg中也仅有66%。尽管这两组的预测可靠性比较接近，各自与GYPY组预测育种值的相关系数也比较接近，但根据这两组结果之间的相关性发现两组间预测结果的差异还是比较大的。
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表 5 在Age_100 kg和BF_100 kg性状中4种方案预测育种值的Pearson相关结果 Table 5 Pearson correlations of breeding values predicted by 4 scenarios for Age_100 kg and BF_100 kg |
选择终测时GYPY组排名前30%的个体，即最优秀的132个个体，观察这些个体在其他各组排名区间的分布情况(表 6)。结果发现，这些优秀的个体都位于GYPN组所预测育种值的前60%。而其余两组均有部分优秀个体遗漏在了前60%的区间之外。若在仔猪出生后使用常规BLUP预测(即GNPN组)，则GYPY组最优秀的132个体中，有114个体位于GNPN组的前60%区间内，所占比例超过85%。
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表 6 选择指数在GYPY组中排名前30%的个体在其他各组中的排名分布情况 Table 6 The rank distributions in other groups for the individuals ranking in the top 30% of selection indices in group GYPY |
本研究所选择的3个性状，是在大白猪育种中使用较为普遍的经济性状，总产仔数、Age_100 kg和BF_100 kg分别与猪的繁殖潜力、生长速度和瘦肉率有关，且生长速度越快的猪其饲料利用效率往往更高。表 3显示，上述3个性状的遗传力分别位于低、中等和高遗传力范围内，这符合之前学者的研究结果[32-34]，同时也证明本研究所使用的数据是可靠的。但在彭潇等[35]的研究结果中，Age_100 kg的遗传力估计值高于BF_100 kg，与本研究正好相反，原因可能是在他们的评估模型中没有考虑窝组效应对表型的影响。在表 3中可以看到，窝组效应方差占总体方差的比重，在Age_100 kg中为16%左右，但在BF_100 kg中也占到了8.3%左右，若不考虑此因素会导致遗传力估计值偏高，尤其是对Age_100 kg性状。根据Daetwyler等[36]的研究报道，育种值预测的准确性与遗传力存在紧密关联，遗传力越高育种值预测准确性也越高，而本研究结果(表 4)也支持该结论。Age_100 kg与BF_100 kg两性状之间存在极显著(P < 0.01)的负遗传相关，说明背膘厚的种猪其生长速度会相对较快，因此需要通过综合选择指数来进行控制，避免在选育其中一个性状时，另一个性状朝向不利的方向发展。
根据本研究结果，不管是高遗传力还是低遗传力性状，使用GS比常规BLUP选择所获得的额外收益都要高，其根本原因在于，基因组选择能够更准确地预测育种值中的孟德尔抽样误差项[2]。因为GS使用的是基因组信息来估计个体间的亲缘关系，能够准确观察到等位基因在世代间传递的具体情况，而不像系谱仅通过概率来推断个体间的亲缘关系。因此，从这个角度分析，任何性状的选育都可以采用GS技术，但在实际育种中，也需要同时考虑成本问题。种猪育种的特点是候选群的生长性状在终测时会有表型数据，但还没有繁殖数据。因此，对于生长性状，应该是在有表型的前提下，观察GS与常规BLUP两种方法的预测效果，即将GYPY组和GNPY组结果进行比较；而对于繁殖性状，应该在没有表型的情况下，观察两种方法的预测效果，即将GYPN组和GNPN组进行比较。通过对比可发现，GS对繁殖性状的预测可靠性提高的幅度要明显高于生长性状，原因在于，生长性状遗传力高于繁殖性状而且生长性状在终测时可以获得表型，EBV估计本来就较为准确，因此GS对其所产生的优势相对不会太明显。因此，建议在资金充足的情况下，父系猪和母系猪品种都可以选择GS育种方法，但若资金较为紧张，则应该优先考虑在母系猪品种中开展GS育种。
尽管BLUP也可以在仔猪出生时预测EBV，但由于个体间亲缘关系是通过概率推断的，这会导致同一窝内的所有仔猪通过BLUP预测的EBV是相同的，而基因组选择可以令同一窝内仔猪预测出不同的GEBV。因此，相对于常规BLUP，GS在早期选择上更加可靠，表 6的结果也证实了这一推断。据本研究结果，若在仔猪出生后全部进行基因组预测，则只需将综合指数排名前60%的个体进行性能终测即可，因为终测后所选的前30%优秀个体全部都位于出生后基因组预测指数排名的前60%区间内，其余个体可转做他用，没必要为排名后40%的个体花费大量的人力、物力和财力。而若先进行BLUP预测，然后选择EBV排名靠前60%的个体进行基因分型，则会错失掉接近15%的优秀个体。因此，对于资金较为充足的企业，建议对所有健康仔猪全部进行DNA提取和基因分型，这样可以避免遗漏优秀的种猪。
4 结论本研究通过是否利用候选群表型或基因组信息等4种方案对自身育种值进行预测，结果显示，利用信息越多时预测的可靠性越高。对比不同预测方案下育种值相关性和选择指数的分布情况，建议对大白猪候选群体的基因组选择实施如下策略：仔猪出生时尽可能对所有健康仔猪进行基因分型，通过基因组预测其基因组育种值并计算选择指数，只选择指数值排名前60%的仔猪进行性能终测和下一步的选种工作，可保证在不丢失优秀种猪资源的前提下尽可能节省育种成本。
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