仔猪断奶后腹泻综合征(PWDS)在全球范围内的高发生率，促使人们对营养物质在维持肠道功能方面的重要作用产生了极大兴趣，特别是考虑氨基酸对肠道的影响[1]。由于断奶期仔猪的胃肠道结构和功能发育不全，导致仔猪无法很好地适应环境，从而诱发肠道功能紊乱、腹泻等疾病，甚至导致死亡。在断奶期间发生的代谢、肠道功能和免疫系统的生物学变化，可能对随后的生长和健康产生短期和长期的影响[2]。目前养殖生产中常用抗生素治疗断奶仔猪的肠道疾病，抗生素的过度使用和滥用导致细菌的耐药性增加[3]。在此背景下，寻找抗生素替代品，确保断奶仔猪肠道健康并保护公共健康成为急需解决的问题。有研究表明，饲粮添加功能性氨基酸等可改善仔猪断奶应激综合征[4]。因此，断奶时补充适量氨基酸能有效改善断奶仔猪的肠道损伤，提高养猪业的经济效益。因理想蛋白质氨基酸模型存在缺陷，有学者提出了功能性氨基酸的概念。功能性氨基酸主要包括精氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、支链氨基酸、色氨酸、甘氨酸、半胱氨酸和脯氨酸等[5]。本文综述了功能性氨基酸在断奶仔猪肠道中的代谢作用及其对肠道损伤修复作用和机制的研究进展，旨在为其更好地应用于改善断奶仔猪肠道损伤提供参考。
1 功能性氨基酸概述营养研究表明，饲粮添加精氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸和脯氨酸能够促进小肠发育和骨骼肌生长，减少机体过多的脂肪沉积，调控相关基因的表达。功能性氨基酸可参与并调控关键的代谢途径，以改善畜禽的健康、生长、发育、哺乳和繁殖，预防和治疗代谢性疾病。这些突破性发现带来了功能性氨基酸这一新概念[6]。功能性氨基酸是指除合成蛋白质外，有其他特殊功能的氨基酸，不仅维持动物正常生长，还可合成各种生物活性物质[7]。
2 断奶期仔猪肠道的变化规律仔猪生长发育的核心是肠道发育[8]。仔猪受到断奶应激时，肠黏膜就会受到生理上的日常消化损伤，甚至还会受到与缺血、化学物质及感染有关的严重损伤。断奶后第3~7天肠道绒毛较短，隐窝较深。虽然断奶后第14天受损的肠道形态恢复到断奶前的水平，但仍未完全恢复肠黏膜屏障的正常功能[9]。肠黏膜屏障受损会扰乱肠道正常的吸收和分泌转运特性，进而导致仔猪出现腹泻等肠道疾病。损伤后肠黏膜的修复受多种细胞因子和生长因子调控，并通过与细胞外基质和整合素的协同作用对肠黏膜进行调节，控制恢复的细胞内机制是复杂的，并且涉及控制肌动蛋白细胞骨架动态重塑的信号传导途径[10]。肠道细胞因子反应可分为早期急性反应(断奶后0~2 d)和晚期持续反应(断奶后2~8 d)两个阶段。在断奶后0~2 d，IL-1β、IL-6和TNF-α mRNA水平增加。IL-1β mRNA的显著上调发生在肠的大部分区域，而IL-6和TNF-α的mRNA水平仅在肠道中的特定位点显著增加。在2~8 d，IL-1β、TNF-α和IL-6的mRNA迅速恢复至断奶前水平，但TNF-α在小肠远端的mRNA仍处于高水平[11]。断奶破坏了肠道抗氧化平衡和肠道屏障功能，并导致线粒体功能障碍。此外，随着仔猪断奶应激的产生，肠内线粒体相关蛋白水平也会上调[12]。断奶过渡期会对仔猪肠道菌群产生重要影响。断奶时，仔猪经历了从液体母乳到固体饲粮的突然转变以及外界环境的变化，引起仔猪肠道菌群组成的变化和肠道炎症，从而导致肠道病原体的感染和断奶后腹泻。长期饲喂抗生素可能会降低肠道菌群多样性和增加肠道炎症，从而加剧这种恶性循环。因此，迫切需要一种既有效又有利于食品安全的新型抗生素替代品。
3 功能性氨基酸在肠道中的代谢精氨酸是蛋白质、多胺、肌酸、一氧化氮、脯氨酸、鸟氨酸、谷氨酸和尿素合成的前体，是动物细胞中用途最广泛的氨基酸之一[13]。精氨酸的代谢物一氧化氮具有抗菌性能，而代谢物鸟氨酸可用于多胺合成，多胺可参与炎症反应的调节，促进损伤组织修复，诱导抗炎蛋白的生成。当病原体入侵时，精氨酸是宿主防御的重要组成部分[14]。在催化精氨酸合成和分解代谢率控制步骤的酶中，精氨酸琥珀酸合成酶、三种一氧化氮合酶同工酶、两种精氨酸酶同工酶和精氨酸脱羧酶是调节精氨酸代谢的关键因素[15]。有研究表明，提高L-精氨酸水平可诱导整体代谢的变化，包括活化T细胞从糖酵解转变为氧化磷酸化，并促进中央记忆样T细胞的产生，这些细胞具有更高的生存能力，并且在小鼠模型中具有抗肿瘤活性[16]。
谷氨酸是肠道能量产生的最大贡献者。有研究表明，饲粮中的谷氨酸是小肠黏膜合成谷胱甘肽、精氨酸和脯氨酸的特异性前体物质[17]。L-谷氨酸作为氨基酸氮交换的中心枢纽，促进氨基酸的合成和降解[18]。L-谷氨酸是肠细胞中谷胱甘肽和N-乙酰谷氨酸的前体物质。N-乙酰谷氨酸是氨基甲酰磷酸酯合成酶的激活物，该酶与肠细胞产生L-瓜氨酸有关[19]。从器官间代谢的角度来看，L-谷氨酸既可以在肠细胞内局部发挥作用，也可以通过产生其他氨基酸发挥作用。在结肠细胞中，L-谷氨酸也作为一种燃料，但由血液提供。有研究表明，在高饮食摄入量时，游离谷氨酸可能被胃和小肠吸收，提示胃黏膜参与了食物中谷氨酸的代谢[20]。
谷氨酰胺是细胞因子产生和淋巴细胞增殖、巨噬细胞吞噬和分泌活动的必需营养素[21]。谷氨酰胺代谢产生的还原性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸在维持细胞内氧化-还原稳态中发挥重要作用[22]。谷氨酰胺也是肠黏膜细胞的主要供能物质和代谢底物[23]。谷氨酰胺可通过依赖性载体系统进入肠上皮细胞，这是谷氨酰胺转运的主要途径。小肠既不合成也不储存谷氨酰胺，必须依赖其他脏器的合成或外源性谷氨酰胺供应[24]。哺乳动物细胞的增殖可以利用谷氨酰胺作为氮源和关键的代谢源，为三羧酸(TCA)循环的生物合成提供代谢物[25]。体外研究表明，谷氨酰胺可通过激活mTOR信号通路促进肠上皮细胞的生长[26]。
支链氨基酸(包括缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸)可以调控许多关键信号通路，其中最经典的是mTOR信号通路的激活，这一信号通路连接许多不同的生理和代谢作用[27]。支链氨基酸分解代谢涉及两个初始酶促反应过程，这是三种支链氨基酸共同的特征。首先是可逆的转氨作用，其次是不可逆的氧化脱羧的支链α-酮酸转氨作用。支链氨基酸分解代谢酶广泛分布于机体组织中，除神经系统外，所有反应均发生在细胞线粒体中[28]。支链氨基酸不仅是含氮化合物的合成底物，还可作为信号分子调节葡萄糖代谢及脂质、蛋白质的合成[29]。支链氨基酸在调节动物的能量稳态、营养代谢、肠道健康、免疫和疾病等方面发挥着重要作用。
色氨酸是多种代谢产物的前体，涉及营养和代谢的各个方面。色氨酸通过5-羟色胺信号通路和犬尿氨酸代谢途径在酶的催化下生成5-羟色胺，参与腹泻型肠易激综合征内脏超敏反应的发生[30]。5-羟色胺代谢异常可能导致胃肠道功能障碍，但对其作用机制仍知之甚少。人们推测色氨酸的其他代谢物，主要是犬尿氨酸(kynurenine, KYN)通路的代谢物，在调节肠道功能中发挥重要作用[31]。免疫细胞将色氨酸降解为KYN，这在感染、炎症和妊娠期间的免疫反应调控中发挥重要作用。色氨酸还可影响机体对情绪障碍的敏感度[32]。L-色氨酸不能够被猪小肠上皮细胞分解代谢，但可以调节细胞内蛋白质周转和小肠细胞中紧密连接蛋白的表达[33]。肠道菌群产生的色氨酸代谢物吲哚固有酸(IPA)已被证明可以预测2型糖尿病的发病。IPA是饲粮色氨酸的代谢产物，IPA表现出高度的个体间差异[34]。
甘氨酸在抗氧化反应、代谢调节、神经功能等方面均具有重要作用。甘氨酸通过丝氨酸羟甲基转移酶、甘氨酸裂解酶系统(GCS)和由过氧化物酶体D-氨基酸氧化酶作用这三个途径降解。GCS是启动甘氨酸降解形成氨和CO2的主要酶。此外，甘氨酸还可用于合成谷胱甘肽、肌酸、核酸、血红素和尿酸[35]。
4 功能性氨基酸对断奶仔猪肠道损伤修复作用及其机制微生物群是一个密集而复杂的生态系统，正日益被认为是宿主免疫调节的重要组成部分。肠道菌群失衡会导致肠黏膜的改变，并通过调节细胞因子的活性促进炎症的发生[36]。饲粮氨基酸不仅被肠上皮细胞吸收和代谢，而且也被哺乳动物肠道内的微生物群所利用。除了作为蛋白质合成的原料，饲粮氨基酸还可以作为许多涉及肠黏膜和微生物群代谢终产物的前体。氨基酸组成和丰度的改变可以影响细菌群落的氨基酸代谢，通过toll样受体(TLRs)、自诱导因子-2 (AI-2)和节点样受体(NLRs)调节巨噬细胞和树突状细胞，还可以通过芳基烃受体(AhR)、5-羟色胺调节肠道微生物-免疫轴等信号通路，均在调节肠道黏膜免疫中发挥重要作用[37]。
断奶仔猪小肠黏膜层的发育主要表现在绒毛的密度、长度和形状的变化，以及隐窝的深度、肠细胞群的更替和排列变化[38]。在饲粮中添加1%的L-精氨酸可促进断奶仔猪的肠道发育和血管内皮生长因子的表达；能够增加仔猪小肠重量，以及十二指肠、空肠和回肠绒毛高度[39]。饲粮添加0.7% L-精氨酸后，空肠亚硝酸盐和硝酸盐浓度、血浆脯氨酸和精氨酸浓度均升高。L-精氨酸对微血管发育的影响在低水平是有益的，但较高的摄入量会产生副作用[40]。精氨酸是基因表达、细胞信号传导和抗氧化反应的关键调控因子[41]。Zhang等[42]研究表明，给氧化应激断奶仔猪补充精氨酸可显著降低隐窝深度，抑制碱性氨基酸转运载体-1的mRNA表达，增加精氨酸酶Ⅱ (arginase Ⅱ, ARGⅡ)和内皮型一氧化氮合酶的mRNA水平，进而抑制炎症细胞因子的表达。Yang等[43]发现，给大鼠补充L-精氨酸不影响赖氨酸、组氨酸或甲基精氨酸代谢物的浓度，增加血浆精氨酸、脯氨酸、鸟氨酸、尿素和一氧化氮代谢物的浓度，并且长期饲喂L-精氨酸是安全的。L-精氨酸能提高断奶仔猪的生长性能和免疫力，并能作用于空肠和回肠绒毛；可通过调节微生物群落来缓解炎症、增强仔猪适应性[44]。
谷氨酸在氨基酸代谢中起着重要的作用，但饲粮中大部分谷氨酸在肠道内会被分解。谷氨酸可与特定的味觉细胞相互作用，是产生鲜味的主要组成部分[45]。在断奶仔猪饲粮中添加谷氨酰胺、谷氨酸可改善肠道免疫功能，促进仔猪的生长[46]。断奶仔猪饲粮中添加L-谷氨酸能增强空肠黏膜谷氨酸草酰乙酸转氨酶(GOT)与谷氨酰胺合成酶(GS)的活性，增加空肠黏膜闭合蛋白、闭锁小带蛋白(ZO-1)、Ca2+感应受体(CaR)、代谢型谷氨酸受体1 (mGluR1)和代谢型谷氨酸受体4 (mGluR4)的相对mRNA表达水平[47]。饲粮添加谷氨酸还可增加空肠黏膜紧密连接蛋白(occludin和ZO-1)和氨基酸感受器(SLC1A5)的mRNA表达[48]。
谷氨酰胺作为一种功能性氨基酸，可以改善断奶仔猪的生长性能和肠道形态，减少氧化损伤，刺激肠细胞增殖，调节肠细胞的存活和死亡，提高肠道通透性[49]。谷氨酰胺可促进肠细胞增殖和存活，调节肠道屏障功能的损伤、感染、断奶应激等分解代谢过程。这些作用是通过调控与各种信号通路相关的基因表达和维持细胞内氧化还原状态来介导的。此外，谷氨酰胺可刺激幼龄动物小肠黏膜的生长，并增强肠道离子的转运[50]。谷氨酰胺可以通过不同的机制影响肠道菌群，包括降低拟杆菌门的比例，激活NF-κB和PI3K-Akt通路，减少肠道定植细菌过度生长或细菌易位，促进肠腔细胞产生分泌型免疫球蛋白A(SIgA)[51]。
支链氨基酸可促进氨基酸和葡萄糖的吸收和利用。亮氨酸通过PI3K/Akt/mTOR和ERK信号通路促进仔猪肠上皮细胞氨基酸转运载体的表达，异亮氨酸能够促进肠道和肌肉中葡萄糖转运载体的表达[52]。支链氨基酸能够促进肌肉蛋白质合成和代谢，同时在体内可调控骨骼肌净氨基酸通量。Zheng等[53]采用后肢流量模型对4周龄的仔猪采用添加或不添加支链氨基酸的降蛋白饲粮喂养28 d，发现补充支链氨基酸可增加甘氨酸、蛋氨酸、组氨酸、丝氨酸和脯氨酸的肌肉净通量，以及肌肉丙氨酸、谷氨酸及其代谢物(谷氨酰胺)的净通量。支链氨基酸可参与蛋白质周转，此过程涉及一般氨基酸调控阻遏蛋白和对氨基酸丰度敏感的雷帕霉素靶蛋白的两种信号通路[54]。
色氨酸促进仔猪采食是通过胃肠道发挥作用的。口服色氨酸可调节血清素和褪黑素的合成，还可增强动物的先天性免疫反应[55]。饲粮补充0.2%~ 0.4%色氨酸降低了梭状芽胞杆菌和空肠链球菌的丰度，增加了空肠中乳酸菌和梭菌的含量，增强了sIgA的浓度及其mRNA水平[56]。色氨酸能促进胃和十二指肠中gherlin基因的表达，表明色氨酸促进仔猪采食和生长的作用可能是通过促进胃肠黏膜中gherlin的表达和分泌来实现的[57]。
甘氨酸能够影响能量代谢相关基因的mRNA表达，进而缓解LPS刺激导致的肠道能量代谢紊乱[58]。Xu等[58]研究表明，补充甘氨酸可增加空肠绒毛高度/隐窝深度比。甘氨酸还可提高空肠和回肠蛋白含量、空肠蛋白/DNA比值。添加甘氨酸可以通过调节AMPK和mTOR信号通路改善能量状态和蛋白质合成，通过抑制TLR4和NOD信号通路减轻炎症，下调炎症信号传导关键基因的mRNA表达，从而减轻LPS诱导的仔猪肠道损伤。生理浓度的甘氨酸通过调节肠上皮细胞中claudin-7和ZO-3的丰度和分布来维持肠黏膜屏障功能[59]。因此，补充甘氨酸是改善仔猪的肠道完整性的有效营养策略。
5 展 望断奶会导致仔猪采食量减少、消化不良、肠道屏障功能降低、生长减慢和腹泻等。仔猪的健康是猪生产中的一个重要问题，营养支持肠道发育是仔猪保健的重要措施。目前，在全国禁抗大环境下，采用营养干预手段防治断奶仔猪的肠道损伤及其它病理反应具有重要的意义。在寻求有效的营养策略对断奶仔猪补充功能性氨基酸以达到最佳肠道健康状态时，应充分考虑氨基酸失衡和营养拮抗的不良影响。功能性氨基酸对断奶仔猪的肠道生长发育及代谢等多方面至关重要。但目前功能性氨基酸在断奶仔猪饲喂方面没有统一的标准。因此，今后还需要根据断奶仔猪的肠道发育规律及其营养需要，进一步确定功能性氨基酸的添加标准，更有效地提高断奶仔猪的抗病力和抗应激能力。
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