口蹄疫(foot-and-mouth disease,FMD)是由口蹄疫病毒(foot-and-mouth disease virus,FMDV)引发的一种烈性传染性疾病,能够引起偶蹄类动物的发病甚至死亡[1]。根据不同的地理分布,FMDV被分为7个血清型,这些血清型又包括许多亚型,世界范围内的高发病率和广泛的多样性使FMD的预防和控制面临巨大挑战[2-3]。
天然免疫是机体抵抗病原感染的第一道防线,通过模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)识别入侵的病原体。在病原体入侵之后迅速激活固有免疫细胞,通过一系列级联反应,释放免疫因子阻止病原的入侵[4-5]。研究证实FMDV可通过参与细胞过程(诱导细胞自噬、内质网应激以及抑制应激颗粒的形成),破坏多种宿主蛋白的功能,如劫持、裂解宿主蛋白或干扰宿主蛋白的表达、去除宿主蛋白的泛素化以及抑制宿主蛋白的磷酸化,从而调控天然免疫信号通路,突破天然免疫防线,抑制干扰素的产生,建立原发感染病灶,并开始迅速有效的复制。其中病毒的结构蛋白和非结构蛋白在抑制天然免疫过程中起重要作用。
1 FMDV通过参与细胞过程抑制天然免疫促进自我复制细胞自噬、内质网应激、应激颗粒的形成属于细胞过程[3, 6]。在病毒感染机体后,由病毒诱导的细胞过程是机体的防御性反应。这些细胞过程与天然免疫有密切联系。以细胞自噬为例,Ⅰ型干扰素的存在能促进自噬的发生[7],并且Toll样受体(toll-like receptors,TLRs)激活后,或Toll /白介素受体(toll/interleukin receptor, TIR)域接头蛋白诱导的干扰素(TIR domain-containing adapter-inducing interferon-β,TRIF)可与Beclin-1(ATG9)结合,促进自噬成熟[8]。更重要的是,上述细胞过程与天然免疫共同发挥抗病毒作用[3, 9-10]。在病毒感染和宿主抗感染的过程中,宿主和病原体共同进化,根据现有的研究结果来看,FMDV已经进化出了利用这些防御性反应逃避宿主天然免疫的机制[11-16](表 1)。
病毒入侵宿主之后,需要利用宿主的翻译机制来合成自身蛋白,而这一过程离不开细胞质中的内质网。在这些被感染的细胞中,细胞翻译机制被广泛用于产生大量病毒的结构蛋白和非结构蛋白[17-19],大量蛋白质的产生会使内质网容量处于超负荷状态,从而产生内质网应激。为了应对细胞产生的内质网应激反应,哺乳动物细胞在细胞核内进化出一种细胞保护基因转录级联反应,称为未折叠蛋白反应(UPR)[20-22]。这种细胞保护内质网应激信号分为3类:PKR样内质网激酶(PKR-like ER kinase,PERK)、激活转录因子6(activating transcription factor 6,ATF6)和肌醇酶1(inositol-requiring enzyme 1,IRE1),UPR信号成功转导可以从多个水平恢复细胞内稳态[23]。FMDV可以利用UPR促进自我复制。
Han等[11]证明了FMDV感染宿主细胞可以引起内质网应激并且诱发UPR,导致PERK和ATF6通路激活并且通过降低IRE1a水平抑制IRE1a-xbp1信号。进一步研究表明IRE1a信号通路是对抗FMDV的重要抗病毒天然免疫机制。通过过表达和敲低研究,研究人员还发现,在FMDV感染的PK-15细胞中,Sec62的表达与IRE1a和视黄酸诱导基因Ⅰ(retinoic acid inducible geneⅠ,RIG-Ⅰ)水平以及随后下游抗病毒信号通路的激活呈正相关。Sec62是将蛋白质导入内质网的转位机制的组成部分之一,该转位机制还包括Sec61、Sec63、SIL1、GRP170和BiP[24-26]。Sec62被称为自噬受体,它将内质网选择性组分传递到自噬体溶酶体进行降解[27-28]。因此,该蛋白可能是维持和恢复内质网稳态的关键分子成分[26, 28]。Guo等[29]发现FMDV感染的早期Sec62水平被上调,提示该蛋白可能与FMDV的复制有关。在Han等[11]的研究中发现,Sec62在FMDV感染早期正向调控IRE1a,促进IRE1a-RIG-I抗病毒信号的转导,说明在病毒感染的早期,内质网应激介导的UPR的激活可以起到抗病毒的作用。随着感染时间的增加,FMDV可以降低Sec62和IRE1a蛋白水平,抑制IRE1a-RIG-I抗病毒信号的转导,促进自我复制。最新的研究结果表明,FMDV感染可以诱导内质网应激,并且通过激活PERK通路诱发了UPR,更重要的是,该研究发现FMDV通过诱导PERK介导的细胞自噬来抑制抗病毒干扰素应答的产生[12]。
1.2 FMDV感染诱导细胞自噬自噬(autophagy)是维持细胞稳态的分解代谢过程[30-31],它通过降解细胞质中受损或过剩的细胞器以及聚集的蛋白质维持细胞稳态。近些年研究发现,病毒的感染与自噬过程的发生之间关系密切。一方面,自噬过程参与天然免疫产生抗病毒反应,如:病毒感染过程中,自噬可以参与将病毒核酸传递给TLRs,从而激活天然免疫的信号转导通路阻止病毒感染[32];另一方面,越来越多的研究表明,病毒可以通过诱导宿主细胞自噬增强自身的复制[33]。
在先前的报道中,小RNA病毒科肠道病毒属的脊髓灰质炎病毒(poliovirus)非结构蛋白2BC和3A的表达可以诱导自噬过程的发生,并且病毒诱导的自噬导致了病毒产量的增加[34]。FMDV作为小RNA病毒科Aphthovirus属的一员,其结构蛋白VP2被证明可诱导宿主细胞自噬,并且它可以利用细胞自噬过程逃避宿主防御机制促进自我复制。Sun等[13]报道了FMDV感染宿主细胞PK-15可以诱导完全自噬,研究人员用表达FMDV-VP1、VP2、VP3蛋白的质粒转染细胞发现只有VP2蛋白介导自噬,进一步分析证明了自噬的发生是通过VP2与HSPB1(heat shock protein family B1,HSPB1)相互作用,激活EIF2S1-ATF4通路抑制AKT-MTOR信号通路完成的。在探讨FMDV感染宿主细胞后是否诱导自噬,需要检测细胞中微管相关蛋白(microtubule associated protein1 light chain 3 beta,MAP1LC3B)的表达水平。通过免疫印迹试验和荧光试验发现,LC3B-Ⅱ表达水平显著上调,FMDV感染的细胞中有大量的LC3B荧光斑点的积累,提示FMDV感染宿主细胞后诱导了自噬的发生。接着研究人员分别用自噬抑制剂3-MA(3-methyladenine)、自噬诱导剂rapamycin作用FMDV感染的宿主细胞,发现自噬的抑制降低了FMDV复制水平,自噬的发生促进病毒产量的增加。虽然已经证实FMDV可以通过其诱导的自噬促进自我复制,但是它介导的自噬与宿主抗病毒免疫的关系尚不清楚,有待进一步研究。最近的研究证实FMDV非结构蛋白3A能利用自噬过程逃避宿主天然免疫反应。Yang等[14]发现FMDV-3A通过自噬降解猪源蛋白G3BP1(Ras-GAPSH3-binding protein 1,G3BP1)。FMDV感染细胞后,非结构蛋白3A、自噬相关蛋白LRRC225、G3BP1和RIG-Ⅰ/黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation-associated gene-5,MDA5)形成一个复合体,3A通过上调LRRC225抑制G3BP1的表达,使得信号转导下游分子RIG-Ⅰ/MDA5表达减少,最终导致INF-β分泌量降低。在瞬时转染试验中,研究人员发现G3BP1以剂量依赖性的方式增加RIG-Ⅰ/MDA5的表达,进一步发现FMDV-3A对G3BP1和突变体G3BP1E284A的降解也呈剂量依赖性,更重要的是FMDV-3A抑制了G3BP1介导的RIG-Ⅰ/MDA5的表达。为了探讨FMDV-3A对G3BP1稳定性影响的机制,研究人员用自噬体抑制剂3-MA对G3BP1或G3BP1与FMDV-3A共表达的细胞进行处理,结果显示3-MA抑制了FMDV-3A对G3BP1和G3BP1E284A在PK-15细胞中的降解,即FMDV-3A可以通过自噬途径降解G3BP1。最新的研究结果显示,FMDV通过诱导PERK介导的细胞自噬来抑制抗病毒干扰素应答的产生。FMDV感染期间PERK激活诱导了自噬标记物LC3B脂化,表明了FMDV在细胞中的复制依赖于PERK和自噬标记LC3B的表达。此外,通过提高抗病毒IFN-β和IFN-λ3的水平抑制PERK途径和自噬显著限制了FMDV的复制[12]。
目前,FMDV在自噬方面的相关研究相对较少,研究人员以涉及自噬途径的药理学作为切入点,几篇关于FMDV自噬的文章也只是处于浅层研究。随着对FMDV研究的不断深入,FMDV感染对自噬的影响、自噬在促进FMDV组装和释放中的作用、自噬与抗病毒天然免疫之间作用以及在抗原递呈中的作用,这些深层次的问题将会被研究人员一一解答。
1.3 FMDV感染抑制应激颗粒的形成细胞在不同的胞内应激条件下(包括病毒感染)会停止翻译,当翻译停止时,特定的成核因子与特定的停滞的mRNA-蛋白复合物(mRNPs)结合,形成被称为应激颗粒(stress granules,SGs)的细胞质聚集体。SGs通常在应激诱导的翻译阻滞中积累,并可干扰病毒复制[35]。SGs被认为是抗病毒信号的一个平台[35-38],成核因子和mRNPs的局部富集很可能在细胞中形成一个警告信号,向SGs招募大量的信号分子[36],包括一些参与天然抗病毒反应的信号分子如RIG-Ⅰ[38]、MDA5[39]、肿瘤坏死因子相关受体2(TNF receptor associated factor 2,TRAF2)[40]和双链RNA依赖性蛋白激酶(dsRNA-dependent protein kinase,PKR)[41]。尽管有这些发现,SGs作为抗病毒信号平台的重要性和作用仍未被充分认识,支持SGs抗病毒作用的最重要的论据是,许多病毒已经形成了干扰SG组装的拮抗机制,这些机制包括PKR的抑制,SG支架蛋白(G3BP1/G3BP2)被病毒蛋白酶裂解,SG支架蛋白被病毒蛋白隔离。Ye等[16]通过研究发现,FMDV-3Cpro在谷氨酸-284(E-284)位点裂解支架蛋白G3BP1,这种裂解使G3BP1完全丧失活性,阻碍了应激颗粒的组装,同时,FMDV还诱导了G3BP1的去磷酸化,削弱了其对FMDV内部核糖体进入位点(IRES)的抑制作用,负调控天然免疫应答。Visser等[15]构建了无拮抗应激反应活性嵌合FMDV-Lpro和FMDV-3Cpro基因的重组脑心肌炎病毒(EMCV),用FMDV先导蛋白酶Lpro或3Cpro取代内源性应激拮抗剂,证明了Lpro在抑制SG形成中起重要作用。免疫印迹试验进一步证明了Lpro是通过裂解SG支架蛋白G3BP1和G3BP2,从而抑制SG的形成。利用流式细胞术进一步阐释了前导蛋白Lpro并未抑制SG产物形成的上游PKR或者eIF2途径的磷酸化。虽然SG被认为具有抗病毒作用,但是它们作为抗病毒信号转导平台的确切作用目前仍知之甚少,因此有必要开展更多的研究以开发潜在新工具来对抗病毒感染。
2 FMDV蛋白破坏多种宿主蛋白的功能抑制天然免疫天然免疫在防御病原体入侵中起重要作用,而Ⅰ型干扰素的产生正是天然免疫抗病毒过程中的关键角色,FMDV蛋白可破坏宿主天然免疫通路的多种蛋白功能,如劫持、裂解宿主蛋白或干扰宿主蛋白的表达、去除宿主蛋白的泛素化和抑制宿主蛋白的磷酸化,影响天然免疫通路的级联反应负调控天然免疫因子的产生,从而有利于病毒迅速有效的复制(表 2)。
FMDV-VP1是一种暴露于病毒颗粒表面的结构蛋白,具有诱导机体产生中和抗体,侵袭易感细胞与整合素受体结合导致细胞凋亡等多种功能[56-58]。Li等[42]通过酵母双杂交系统和免疫共沉淀试验发现,VP1可以与宿主可溶性抗性钙相关结合蛋白(soluble resistance-related calcium binding protein,sorcin)相互作用从而抑制由VP1介导的Ⅰ型干扰素反应,且这种抑制可以通过sorcin的下调来消除。采用RT-PCR试验,以剂量依赖的方式转染FMDV-VP3质粒,发现了VP3蛋白通过干扰病毒诱导信号适配器(virus induced signal adaptor,VISA)蛋白的mRNA的合成水平来抑制其表达[44]。正常生理状态下,VISA定位于线粒体外膜形成大的聚合物,通过调控NF-κB抑制因子激酶(inhibitor of NF-κB kinase,IKK)复合物和TBK1/IKKε抑制剂激活转录因子NF-κB和干扰素调控因子(interferon regulatory factor 3/7,IRF3/7),分别导致炎性因子和Ⅰ型干扰素的后续转录[59-60],而VP3可以与宿主VISA蛋白互作,抑制病毒引发的INF-β信号通路,从而抑制宿主天然免疫,促进自我复制。先前的研究表明,FMDV非结构蛋白3A也能与天然免疫分子相互作用来调节天然免疫应答。3A可以与RIG-Ⅰ、MDA5以及VISA相互作用,通过降低RIG-Ⅰ、MDA5和VISA的mRNA水平抑制它们的表达,负调控病毒诱发的INF-β的产生[48]。
前导蛋白Lpro是一种病毒蛋白酶,FMDV感染过程中,从新生的病毒多蛋白前体中自裂解,在宿主天然免疫抑制过程中起重要作用[61-63]。Liu等[64]根据以往对Lpro的研究总结提出Lpro至少以3种机制拮抗宿主天然免疫。其中, 最具特征的机制是Lpro对eIf4G的切割,阻止宿主细胞中加帽mRNA的募集,从而抑制天然免疫下游抗病毒分子的合成和释放,另外两种机制分别是病毒诱导的NF-κB特异性切割以及天然免疫信号分子的去泛素化。最新研究发现,前导蛋白Lpro可以裂解RNA解旋酶LGP2 (laboratory of genetics and physiology 2,LGP2)从而抑制INF-β的表达。解旋酶LGP2与RIG-Ⅰ、MDA5协同作用促进病毒感染诱导的抗病毒反应。将LGP2和Lpro共表达,发现裂解产物呈Lpro剂量依赖性升高,而与无催化活性的Lpro突变体LbC51A共表达时对LGP2水平没有影响。通过Lpro在转染细胞中与LGP2定位和免疫沉淀试验进一步发现,它们在细胞质内可以相互作用。此外,当Lpro共表达并且伴随INF-β mRNA水平和细胞抗病毒活性较低时,过表达的LGP2对FMDV生长的抑制作用被恢复,这些证据证明了FMDV-Lpro裂解LGP2可能是一种新的逃避天然免疫的机制[46]。
FMDV非结构蛋白3Cpro通过裂解G3BP1[16]、组蛋白H3[65]、宿主eIF4AI和eIF4GI[66]、天然免疫调控关键分子NEMO[67]、核蛋白Sam68[68]、降低LGP2表达[50]以及阻断STAT1/STAT2入核[69]等方式来拮抗天然免疫信号。PKR是天然免疫通路中非常重要的抗病毒蛋白,3Cpro能够通过溶酶体路径降解PKR[53]。除此之外,FMDV-3Cpro还能通过降解自噬相关蛋白ATG5-ATG12来抑制感染过程中细胞自噬和NF-κB途径的抗病毒反应[54]。
FMDV非结构蛋白2B具有离子通道活性,使宿主细胞膜的通透性增加,引起细胞内钙离子的释放,诱导细胞自噬等特性[70-71]。先前研究发现,FMDV-2B可以通过抑制RIG-Ⅰ和LGP2蛋白表达,促进自我复制,这种降低作用并不依赖于蛋白酶体、溶酶体或自噬路径, 其具体分子机制仍不清楚[50-51]。核苷酸结合寡聚结构域2(nucleotide- binding oligomerization domain 2,NOD2)属于NLR家族成员中的一种胞质病毒模式识别受体,研究表明,FMDV的感染可以激活宿主NOD2介导的β干扰素和NF-κB信号通路,从而抑制FMDV在感染细胞中的复制。FMDV感染宿主可以触发NOD2蛋白的转录同时也能降低NOD蛋白丰富度,研究结果显示,FMDV-2B、2C和3C是导致NOD2蛋白水平下降的原因,在病毒感染情况下可以观察到NOD2和2B或2C之间的相互作用。同时2B和2C诱导的NOD2的减少与宿主真核翻译起始因子(eIF4G)的裂解、细胞凋亡、蛋白酶体溶酶体和caspase通路的诱导无关[55]。通过酵母双杂交及免疫共沉淀方法发现FMDV-2B蛋白可以与宿主亲环蛋白A (cyclophilin A,CypA)发生互作,而且在病毒感染状态下也证实了这种互作。FMDV感染宿主后,宿主CypA可以降解前导蛋白Lpro和3A蛋白,而FMDV-2B蛋白与CypA的互作抑制了CypA对Lpro和3A蛋白的降解,从而抑制宿主天然免疫应答[52]。
2.2 FMDV蛋白去除宿主蛋白的泛素化泛素化是宿主细胞检测和应对病毒感染的关键信号机制,各种泛素信号在天然免疫反应的激活中扮演重要角色。以干扰素反应为例,随着干扰素分泌信号的启动,大约300个INF刺激基因(interferon-stimulated genes,ISGs)的产物产生抗病毒反应,从而阻止病毒的传播[72-73]。ISGs包括泛素化修饰物ISG15和它的装配机器(包括UBE1L、UBE2L6/UbcH8和HECT E3连接酶HERC5)[74],ISG15与病毒衣壳蛋白的共翻译连接抑制了病毒的组装[75]。SIG15是由两个泛素折叠域串联组成,分别为N端泛素样结构域(NTD)和C末端泛素样结构域(CTD),它可以通过C末端GlyGly(Gly156-Gly157)基序与目标蛋白上的Lys残基连接,从而降解目标蛋白。虽然泛素和泛素样修饰在细胞天然免疫和感染反应中起关键作用,但是病毒可以操纵宿主免疫调节机制来对抗这些防御。研究发现,FMDV的前导蛋白Lpro可以从宿主蛋白质中不完全去除泛素和泛素样蛋白ISG15,这种去除泛素修饰的过程和以往发现不同,即使Lbpro缺乏强大的去泛素化酶活性,但它以ISG15为靶点,特异性地在C末端GlyGly基序之前裂解肽键,这种不完全的裂解机制不可逆地破坏了泛素化修饰系统,使其不能再结合病毒蛋白,从而导致天然免疫应答的信号难以启动。更重要的是,这种裂解机制还产生GlyGly修饰的赖氨酸残基,这个游离的GlyGly在FMDV感染期间很容易检测到,这种基于FMDV感染机制的检测方法为区分感染和接种动物指明了方向[47]。
2.3 FMDV蛋白抑制宿主蛋白的磷酸化蛋白质磷酸化是调节和控制蛋白质活力和功能最普遍也是最重要的机制,FMDV在入侵宿主后会抑制宿主蛋白的磷酸化,中断天然免疫信号的转导,达到逃避宿主免疫反应的目的。
在INF-γ介导的免疫反应中,JAK/STAT级联反应是一种重要的信号通路[76],IFN-γ的抗病毒功能是通过与其同源受体的结合而启动的,IFN-γ与IFN-γ受体1/2结合分别导致JAK1和JAK2的活化,这种结合发生在受体二聚和酪氨酸磷酸化之后,酪氨酸磷酸化导致STAT1的磷酸化,随后STAT1同型二聚体形成,迁移至细胞核并与DNA原件结合,从而特异性诱导IFN-γ靶基因的转录[77-78]。研究发现,FMDV-VP3通过降解JAK1抑制INF-γ产生的信号转导通路,VP3蛋白可以与宿主JAK1/2相互作用,破坏JAK1复合物的组装,并通过溶酶体途径降解JAK1,与此同时还抑制STAT1酪氨酸磷酸化、二聚和核累积。研究人员用IFN-γ处理过表达VP3的细胞后发现,FMDV基因组拷贝数是增加的。为了检测VP3在FMDV感染细胞中的定位,感染BHK-21细胞8 h后的抗VP3抗体免疫染色细胞共聚焦图像显示,VP3在FMDV感染细胞中定位于细胞质和细胞核,这些结果表明FMDV-VP3通过JAK/STAT信号通路抑制了IFN-γ触发的下游信号的转导[45]。
FMDV非结构蛋白3A可以与猪源DEAD框解旋酶56(dead-box helicase 56,DDX56)协同作用,通过抑制IRF3磷酸化来负调控Ⅰ型干扰素的产生。虽然FMDV-3A与DDX56相互作用促进FMDV的复制,但是两种蛋白协同作用的内在机制还未明了,仍需进一步研究[49]。在最近的研究中,Zhang等[43]证明了FMDV结构蛋白VP1通过抑制仙台病毒(SeV)感染过程中IRF3磷酸化、二聚以及核易位来抑制其诱导的INF-β信号通路的激活。更重要的是,该研究首次确定了DNAJA3[dnaj heat shock protein family (Hsp40) member A3,DNAJA3]在FMDV中的抗病毒作用,DNAJA3与FMDV-VP1相互作用并且通过溶酶体途径引起VP1降解,从而显著解除VP1诱导INF-β信号通路抑制的影响。
3 小结在与病原体的斗争过程中,宿主已经进化出高度复杂的防御系统来抵抗病原的入侵,而病原体为了与宿主共存也进化出了多种策略逃避宿主的防御。正如本篇文章所叙述的,FMDV参与其诱导产生的宿主细胞过程;劫持、抑制或降解天然免疫信号通路中多种宿主蛋白;去除天然免疫过程中宿主蛋白的泛素化和磷酸化,负调控免疫因子的产生。FMDV利用自身结构蛋白和非结构蛋白,以多种途径和方式协同突破宿主天然免疫防线,解除宿主天然免疫对病毒从局部感染向全身感染过渡期的抑制作用,从而使病毒在机体内快速有效的复制。开展FMDV与宿主相互作用的研究,揭示更多FMDV与宿主相互作用的机制,有助于人们详细了解FMDV感染与宿主抗感染的内在联系,也对疫苗研发以及病毒新型检测方法的建立提供理论指导,而这些精细基础的生命科学问题将一直是研究的重点。
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