2. 宁夏大学生命科学学院, 银川 750021
2. School of Life Science, Ningxia University, Yinchuan 750021, China
结核病(tuberculosis, TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)感染引起的一种慢性传染病，是引起全球人类死亡的主要原因之一[1-3]。据世界卫生组织(World Health Organization, WHO)估计，2017年全球新发结核病1 010万例，死亡人数约160万。中国结核病年发病人数约为130万，占全球发病总人数的14.3%，高居全球第2位。虽然全球结核病的防控取得了一定的成效，但由于Mtb耐药菌株，尤其是多重耐药菌株乃至极端耐药菌株的不断出现、Mtb与HIV的共感染等情况的发生给结核病的防控带来了严峻的挑战。目前在结核病防治领域的研究仍然没有取得重大的理论突破。因此，尽快突破结核病免疫机制研究方面的“瓶颈”，实现结核病防治领域的重大突破，对减少因感染Mtb给人类健康带来的危害具有至关重要的作用。
炎性小体(inflammasome)是一种聚集在受感染细胞或受损细胞细胞质中的多蛋白复合物[4]，是先天免疫系统的核心组成部分，它可以保护机体免受病原体感染，并且在代谢综合征、氧化应激和肿瘤发生发展等方面具有重要作用[5-7]。目前已经确定炎性小体参与了针对多种病原体的宿主防御反应，而病原体也进化出多种相应的机制来抑制炎性小体的活化。因此，炎性小体在许多感染性疾病中也发挥着重要的作用[8]。近年来，很多研究者将目光聚焦于炎性小体与结核病的相关研究领域。作为先天免疫系统的重要组分，越来越多的研究发现炎性小体在Mtb感染过程中也发挥着重要功能。在本篇综述中，笔者将对Mtb感染宿主过程中炎性小体的激活机制以及其在机体抗Mtb感染中的作用进行综述。
1 炎性小体的概念、组成与激活炎性小体，也称炎症小体，因其在病原体识别和宿主防御中的作用而被广泛关注，它是在病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)、损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs)和无机盐晶体等存在时，在细胞质中形成的高分子量的多聚体蛋白复合物[9]，其相对分子质量大小约为700 ku。炎性小体可以识别PAMPs或者DAMPs，并招募和激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1(cysteinyl aspartate specific proteinase1, Caspase-1)。被激活的Caspase-1可以切割白细胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)和白细胞介素-18(interleukin-18, IL-18)的前体，使其转变为成熟细胞因子，并增强宿主对入侵病原体的防御反应，甚至还可以引发细胞炎症性坏死，即细胞焦亡。
目前已发现的炎性小体种类有很多，但研究最多的炎性小体主要有NOD样受体(NOD-like receptor, NLR)热蛋白结构域相关蛋白1(NOD-like receptor protein 1, NLRP1)炎性小体、NLRP3炎性小体、NLRC4炎性小体和黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2, AIM2)等。经典的炎性小体至少由三部分组成：Caspase蛋白酶(如Caspase-1和Caspase-11)、适配器分子[如凋亡相关微粒蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD, ASC)]以及传感器蛋白[即NLR(如NLRP1)或HIN200家族蛋白(如AIM2)]，NLR家族含有位于N端的Caspase激活和募集结构域(caspase activation and recruitment domain, CARD)或热蛋白结构域(pyrin domain, PYD)，以及C端的富含亮氨酸的重复序列(leucine-rich repeats, LRR)。其中传感器蛋白中的传感器分子通过感知特定的微生物产物或细胞应激信号来决定炎性小体的特异性[10]。
炎性小体的激活需要其组分之间的同型CARD-CARD或PYD-PYD相互作用，并且PYD和CARD结构域均可诱导寡聚化，这是炎性小体组装的基础[11-13]。当检测到配体时，传感器从抑制状态中解除，并通过诱导同型PYD之间的相互作用使ASC寡聚或成核。接下来，ASC通过CARD-CARD的相互作用来募集Pro-caspase-1[14](图 1)。其中NLRP3、AIM2和PYD的组装严格依赖于衔接子ASC。相反，NLRP1和NLRC4具有CARD结构域，并且可以直接募集Caspase-1[15]。因此，NLRP1和NLRC4可独立于ASC诱导炎性体组装，但ASC的募集可促进IL-1β和IL-18的有效加工[16]。由于炎性小体激活需要同型CARD-CARD和PYD-PYD相互作用，因此，某些由单独的Pyrin结构域组成的蛋白质(pyrin-only proteins, POPs)或CARD结构域组成的蛋白(CARD-only proteins, COPs)可作为炎性小体激活过程中重要的调节因子[17]。
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图 1 炎性小体激活过程示意图(根据参考文献[14]修改) Fig. 1 Simplified scheme of inflammasome activation(modified from reference[14]) |
Mtb具有特殊的ESX分泌系统，包括ESX-1~ESX-5分泌系统。在Mtb中，ESX-1和ESX-5系统是毒力所必需的，致病性结核分枝杆菌中ESX-1或ESX-5基因的丢失会导致病原菌致病能力减弱[18]。然而毒性Mtb菌株的一个重要特征是它们能够通过特定分泌系统来运输蛋白质穿过细胞包膜，其中称为ESX-1的T7SS是最具有代表性的系统[19]。它负责介导Mtb主要毒力因子释放到感染细胞中，并且还与吞噬体膜的破裂有关，这是Mtb逃逸宿主杀伤的先决条件[20]。在致病性Mtb中，ESX-1负责将细菌从吞噬溶酶体中转移到巨噬细胞的细胞溶质中[21]。但ESX-1的各个组成部分如何共同产生完整的分泌系统尚不完全清楚，其效应蛋白的确切功能/性质也尚不清楚[22]。ESX-1系统对细菌效应物移位到宿主细胞溶质中具有重要作用，其表达对细胞内炎性小体的活化具有重要影响。Abdallah等[23]研究发现，ESX-5是炎性小体激活和IL-1β释放所必需的，ESX-5突变株感染宿主细胞后，不能诱导宿主细胞炎性小体和IL-1β的激活。也有研究发现，缺乏RD-1基因座的Mtb或卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin, BCG)不能在体外诱导小鼠和人巨噬细胞中IL-1β的分泌[24]。在没有Mtb的情况下，纯化的ESAT6蛋白却会诱导巨噬细胞产生IL-1β[24]。但也有研究结果表明，ESAT6分泌缺陷的一些减毒株感染小鼠和人巨噬细胞后，可以检测到IL-1β的分泌[25]，因此RD-1区编码的ESAT6并非巨噬细胞中IL-1β产生的必需条件。
2.2 结核分枝杆菌的感染激活巨噬细胞中NLRP3炎性小体NLRP3炎性小体可被多种刺激物激活，包括Mtb、病毒、真菌以及环境化学刺激物和宿主衍生的各种分子，如细胞外ATP、纤维状β淀粉样肽和透明质酸等[26]。NLRP3炎性小体的激活引起大量Caspase-1的释放，进而导致IL-1β和IL-18的成熟和分泌以及细胞焦亡的发生[27]。在大多数细胞类型中，NLRP3的激活分为两步[28]：第一步即启动信号的引发，启动是NLRP3炎性小体去泛素化和激活的先决条件，当模式识别受体或细胞因子受体激活NF-κB后，导致NLRP3和pro-IL-1β的转录和翻译，接着NLRP3在去泛素化酶的作用下去泛素化，这对随后的NLRP3炎性小体激活是至关重要的。第二步即多种病原体引发的炎性小体的激活，其又可分为经典激活和非经典激活模式。经典激活模式即Nek7被募集到NLRP3复合物中，其通过衔接蛋白ASC募集Caspase-1前体，进行自催化导致其裂解并转化为活性Caspase-1，后者又裂解两种促炎细胞因子IL-1β和IL-18的前体，导致其分泌到细胞质中[26, 29-30]；而非经典激活模式即病菌或脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)进入细胞质募集并激活Caspase-11，进而作用于Caspase-1(图 2)。然而，Mtb激活NLRP3炎性小体的确切机制仍不是很清楚，到目前为止，大概有三种可能的机制。第一种机制认为炎性小体的激活与钾离子流出细胞并降低细胞内钾离子浓度有关。Wassermann等[25]发现，在Mtb感染的情况下，钾外排也是NLRP3炎性小体活化的重要因素。然而，通过ESX-1系统的作用对其他离子(如Ca2+)浓度的影响也可能有助于NLRP3的激活[31]。在用许多刺激物(包括ATP、尼日利亚菌素、细菌细胞或其组分)刺激后，这种激活模式也在单核细胞/巨噬细胞中得到了验证[32]。第二种机制认为炎性小体的激活是溶酶体膜损伤和吞噬体内容物释放到细胞质中的结果[33-34]。第三种也是最普遍接受的机制，认为NLRP3炎性小体复合体的诱导是由线粒体活性氧(reactive oxygen species, ROS)引起的[35-36]。最近的文献表明，溶酶体组织蛋白酶B(cathepsin B, CTSB)在NLRP3炎性小体激活中起着关键作用[37]。总之，不管是哪种机制，炎性小体激活的最终目的是将组织蛋白酶释放到细胞溶质中，导致溶酶体去稳定化并将Pro-caspase-1转化为具有生物活性的Caspase-1形式。NLRP3是一种公认的炎性小体传感器，作用于ASC上游，并在Mtb感染时对炎性小体作出反应。而结核分枝杆菌ESX-1分泌系统是巨噬细胞中IL-1β反应的重要触发因素，其可以直接促进NLRP3的活化，但到目前为止，Mtb触发NLRP3炎性小体复合物激活级联的机制尚未统一，仍然是争论的主题。
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图 2 NLRP3炎性小体激活模式示意(根据参考文献[28]修改) Fig. 2 Schematic diagram of NLRP3 inflammasome activation (modified from reference[28]) |
AIM2炎性小体参与细胞对Mtb的识别，其具有C末端HIN-200结构域和N末端PYD结构域，该蛋白理论上可以结合核酸并募集ASC以触发炎性小体的形成，之后通过识别细菌或病毒来源的细胞溶质DNA或来自凋亡细胞的DNA来刺激其进行炎性小体的组装。Mtb的基因组DNA在感染后存在于细胞质内，双链DNA与HIN-200结构域的结合促进AIM2的寡聚化，导致N-末端PYD结构域构象变化以允许衔接蛋白ASC的募集。ASC的CARD结构域结合了Pro-caspase-1的CARD结构域，从而形成了一个活跃的AIM2平台。自激活后，Caspase-1引起促炎细胞因子的成熟和分泌。而缺乏AIM2的巨噬细胞在Mtb感染后炎性小体的激活和IL-1β、IL-18的分泌都出现异常。这些发现证明了AIM2在Mtb感染中的关键作用。还有文献报道称毒性牛分枝杆菌在小鼠巨噬细胞系中诱导AIM2炎性小体的激活，这进一步证实了AIM2炎性小体在宿主防御Mtb感染中的重要性[38]。鉴于AIM2具有细胞内DNA传感器的功能，因此，AIM2有可能直接被Mtb基因组DNA所识别。这一结论已经得到了证实，已有研究表明，在Mtb感染的巨噬细胞中已经观察到AIM2与细胞质DNA的共定位现象[39]。以上这些研究表明，AIM2炎性小体在宿主抗Mtb感染中也发挥重要作用。
3 结核分枝杆菌感染过程中细胞因子对炎性小体的调控作用 3.1 干扰素与炎性小体细胞因子是抵抗Mtb感染的关键因素之一。干扰素对炎性小体信号传导的调节发挥重要作用，且已有研究证实，与Mtb感染特别相关的调节途径是由Ⅰ型干扰素介导的。在Mtb感染宿主细胞时，Ⅰ型干扰素可以介导对炎性小体激活的调节，这已经在TB患者和小鼠模型中得到了证实。在Mtb感染巨噬细胞和树突状细胞时，Ⅰ型干扰素对IL-1β的产生起负调节作用，其主要在转录水平上对IL-1β进行调节，而且下游炎性小体介导IL-1β的成熟也受到Ⅰ型干扰素的调节[40]。值得注意的是，在Mtb感染期间，IL-1β和Ⅰ型干扰素的调节是相互进行的，IL-1β也可以通过环氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)的产物前列腺素(prostaglandin E2, PGE2)调节Ⅰ型干扰素的产生。这一研究表明，在TB的化学治疗和宿主免疫调节过程中，IL-1β和Ⅰ型干扰素是非常重要的靶向分子。另外，IFN-γ对炎性小体也有调节作用，IFN-γ可以抑制被Mtb感染的单核细胞和巨噬细胞中IL-1β的产生[41]，而且在小鼠感染Mtb模型中已经证实IFN-γ可以抑制炎性小体的激活，其可能的机制是IFN-γ能激活诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，在巨噬细胞中产生NO，从而抑制IL-1β产生或者导致IL-1β分泌的减少，其深层次的原因是IFN-γ影响了NLRP3炎性小体的组装，进而影响了Caspase-1的激活。
值得注意的是，Mtb感染过程中，炎性小体的激活可能受多方面因素的调节，细胞因子只是其中作用因子之一[41]。如Dorhoi等[42]证实，通过微小RNA(如miRNA-223)可以调节NLRP3的转录或通过自噬可调节炎性小体复合物从而影响Mtb感染期间的炎性小体激活。另外，Mtb分泌的效应分子对炎性小体也具有调控作用[42]。
3.2 IL-1β与炎性小体IL-1β在Mtb感染宿主时也具有至关重要的作用。动物试验表明，当小鼠缺乏IL-1β时，易受低剂量Mtb气溶胶感染，其肺部细菌载量较高，病理变化较严重，以组织坏死和形成大的肉芽肿为特征[43-44]。然而，体内IL-1β产生的调节与在体外使用巨噬细胞和树突状细胞得到的结果却是相反的[43-44]，虽然Caspase-1和ASC缺陷小鼠在控制Mtb感染宿主方面表现出轻微缺陷，但IL-1β缺陷小鼠比Caspase-1和ASC缺陷小鼠更容易受到感染，这凸显了IL-1β抗Mtb感染的重要性。值得注意的是，虽然NLRP3对IL-1β的产生很重要，但是，在Mtb的低剂量气溶胶感染模型中，NLRP3的缺失却并没有影响Mtb感染的结果[44-45]，相比之下，AIM2缺陷小鼠经气管内感染Mtb后存活率显著降低[46]。以上研究表明，在低剂量Mtb感染期间，体内IL-1β水平不受Mtb感染时NLRP3或ASC缺失的影响，说明IL-1β前体的加工可能存在其他途径。这一点在其他研究中也得到了证实，研究表明中性粒细胞能够通过不依赖Caspase-1从而加工IL-1β，其可依赖于Caspase-8将IL-1β前体转化为其生物活性形式[47]。这些发现也为在没有炎性小体的情况下Mtb感染期间IL-1β释放提供了可能的机制。
4 针对炎性小体激活的靶向制剂干扰炎性小体激活的生物制剂可为许多疾病提供新的治疗干预手段，这些药剂可以靶向调节炎性小体上游或下游IL-1β信号传导[48]。现已发现炎性小体的异常激活参与了某些自身炎症性皮肤病的发生，如自身免疫性疾病Cryopyrin蛋白相关周期综合征(cryopyrin associated periodic syndrome, CAPS)或家族性地中海热以及一些慢性炎症性疾病(如多发性硬化症、痛风关节炎和肥胖)[49-51]。已有研究表明治疗痛风的秋水仙碱可以在体外和体内抑制巨噬细胞NLRP3炎性小体的组装和活化[52]，秋水仙碱还可以阻断尿酸单钠结晶诱导的NLRP3炎性小体驱动Caspase-1的激活，进而影响IL-1β的加工与释放，抑制参与细胞调节相关基因的表达。地塞米松是一种糖皮质激素，具有抗炎和免疫抑制作用，对Mtb感染过程中炎性小体的激活也具有一定的作用[53]。针对炎性小体的其他治疗剂还包括VX-765(Caspase-1活化抑制剂)、Canakinumab(针对IL-1β的单克隆抗体)、IL-18结合蛋白和抗IL-18受体抗体。最近又有许多新分子被证实是IL-1β的抑制剂(如格列本脲、小白菊内酯、异甘草素、β-羟基丁酸等)。以上相关抑制剂和抗体对炎性小体的活化有一定的作用，然而，这些制剂要真正作为针对炎症通路的抗Mtb感染的治疗药物仍需深入研究。
5 总结与展望炎性小体是先天免疫和炎症调节至关重要的信号传导分子。其能被多种类型的病原体或危险信号所激活，特别是NLRP3炎性小体在多种疾病发病过程中都发挥了关键作用。从现有的研究结果来看，以炎性小体为抓手，研究胞内菌(如Mtb)感染机制，以及胞内菌逃避宿主免疫应答的机制具有重要意义。本文中，笔者讨论了近年来关于炎性小体的相关研究进展，这些研究结果表明Mtb可通过干扰素途径抑制NLRP3炎性小体活性，并且还直接或间接抑制AIM2炎性小体。鉴于这些发现，推测Mtb也可能通过某些机制抑制其他类型的炎性小体的激活。另外，宿主免疫防御已经发展为IL-1β的产生不依赖于炎性小体的途径，从而对抗已经高度适应的人类免疫系统的病原体Mtb。例如，已经报道的丝氨酸蛋白酶、弹性蛋白酶和嗜中性粒细胞的组织蛋白酶，均可以独立于炎性小体激活从而使得pro-IL-1β成熟[54]。因此，研究在Mtb感染期间pro-IL-1β到底如何成熟将是非常有意义的。以上这些研究的深入将对改善治疗和预防TB具有重要意义。
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