畜牧兽医学报  2019, Vol. 50 Issue (8): 1554-1566. DOI: 10.11843/j.issn.0366-6964.2019.08.004    PDF    
引用本文
刘家鑫, 魏霞, 邓天宇, 谢锐, 韩建林, 杜立新, 赵福平, 王立贤. 绵羊全基因组ROH检测及候选基因鉴定[J]. 畜牧兽医学报, 2019, 50(8): 1554-1566.  
LIU Jiaxin, WEI Xia, DENG Tianyu, XIE Rui, HAN Jianlin, DU Lixin, ZHAO Fuping, WANG Lixian. Genome-wide Scan for Run of Homozygosity and Identification of Corresponding Candidate Genes in Sheep Populations[J]. Acta Veterinaria et Zootechnica Sinica, 2019, 50(8): 1554-1566.  
绵羊全基因组ROH检测及候选基因鉴定
刘家鑫, 魏霞, 邓天宇, 谢锐, 韩建林, 杜立新, 赵福平, 王立贤     
中国农业科学院北京畜牧兽医研究所, 农业部动物遗传育种与繁殖(家禽)重点实验室, 北京 100193
收稿日期：2019-01-07
基金项目：国家自然科学基金(31572357);国家科技支撑项目(2015BAD03B0503);中国农业科学院所基本科研业务费(2017ywf-zd-10);中国农业科学院牧医所特设项目(ASTIP-IAS-TS-6)
作者简介：刘家鑫(1990-), 男, 河南南阳人, 硕士生, 主要从事动物遗传育种研究, E-mail:753779828@qq.com;
魏霞(1984-), 女, 湖北荆州人, 博士生, 主要从事动物遗传育种研究, E-mail:weixia16888@163.com.
通信作者：赵福平, 主要从事统计基因组学研究, E-mail:zhaofuping@caas.cn; 王立贤, 主要从事动物遗传育种研究, E-mail:iaswlx@263.net.
刘家鑫和魏霞为同等贡献作者
摘要：旨在利用长纯合片段（runs of homozygosity，ROH）信息评估不同绵羊群体的近交情况，并鉴定与绵羊经济性状相关的基因。本研究基于Illumina Ovine SNP50芯片对来自10个绵羊群体共440个个体进行全基因组ROH检测，统计ROH在不同绵羊群体中的数目、长度及频率，根据ROH计算基因组近交系数（FROH），并对高频ROH区域进行基因注释。结果，在10个绵羊群体中共检测到25 920个ROH片段，不同绵羊群体ROH的数目、长度、频率及分布存在明显差异。ROH平均数目的变化范围从10.17个（苏尼特羊）到95.99个（杜泊羊），平均长度的变化范围从2.04 Mb（四川藏羊）到4.71 Mb（罗布羊），平均FROH的变化范围从0.010（苏尼特羊）到0.172（杜泊羊）。引进品种的（杜泊羊和德美羊）平均FROH明显高于地方品种。在地方绵羊群体中，西藏藏羊（0.085）具有最高的平均FROH。在高频ROH区域鉴定到26个与绵羊经济性状相关的基因，如与生长发育相关的基因NCAPG、LCORL、PRKAA2、FAIM2和HYDIN，与脂肪代谢相关的基因LEPR、WNT10B和NCKAP5L，与肉质及胴体性状相关的基因CDIPT、CAPN3和FGF9。基于ROH评估的近交情况可为绵羊种群育种和保种提供参考依据，鉴定到的候选基因可以作为绵羊标记辅助选择重要的基因。
关键词：长纯合片段    基因组近交系数    高频ROH区域    候选基因    绵羊    
Genome-wide Scan for Run of Homozygosity and Identification of Corresponding Candidate Genes in Sheep Populations
LIU Jiaxin, WEI Xia, DENG Tianyu, XIE Rui, HAN Jianlin, DU Lixin, ZHAO Fuping, WANG Lixian     
Key Laboratory of Animal Genetics, Breeding and Reproduction(poultry) of Ministry of Agriculture, Institute of Animal Science, Chinese Academy of Agricultural Sciences, Beijing 100193, China
Abstract: The aim of this study was to evaluate inbreeding among different sheep populations and detect genes related to economic traits of sheep based on the information of runs of homozygosity (ROH). Based on Illumina Ovine SNP50 BeadChip, we performed genome-wide ROH scan for 440 individuals from 10 sheep populations. The number, length and frequency of ROH were counted in each population and the genomic inbreeding coefficient(FROH) was calculated based on ROH. The genomic regions with high frequency in ROH were annotated. A total of 25 920 ROH fragments were identified in the 10 sheep populations. The number, length, frequency and distribution of ROH varied among these sheep populations. The average number of ROH per population ranged from 10.17 (Sunite) to 95.99 (Dorper), the average length of ROH per population ranged from 2.04 Mb (Tibetan sheep from Sichuan) to 4.71 Mb (Lop), and the average genomic inbreeding coefficients (FROH) ranged from 0.010 (Sunite) to 0.172 (Dorper) in sheep populations. The average FROH in commercial sheep breeds from abroad (Dorper and German Mutton Merino sheep) were higher than that in the indigenous sheep populations in China. Among Chinese indigenous sheep populations, Tibetan sheep from Tibet (0.085) had the highest average genomic inbreeding coefficient. Moreover, twenty-six genes related to economic traits of sheep located in the genomic regions with high frequency in ROH were identified. Among these genes, NCAPG, LCORL, PRKAA2, FAIM2 and HYDIN were associated with growth and development traits, LEPR, WNT10B and NCKAP5L were related to fat metabolism, and CDIPT, CAPN3 and FGF9 involved in meat quality and carcass traits. The inbreeding coefficients calculated based on ROH would provide reference for breeding and preservation of the 10 sheep populations and the candidate genes identified could be used for marker-assisted selection in sheep breeding.
Key words: ROH     genomic inbreeding coefficient     regions with high frequency in ROH     candidate gene     sheep    

长纯合片段(runs of homozygosity，ROH)是二倍体生物基因组中纯合基因型的连续片段，它是由子代从亲代继承了相同单倍型而形成[1]。连锁不平衡、遗传漂变、群体结构、人工选择、近亲交配等都会影响ROH的产生，但是近交被认为是最重要的影响因素[1-2]。动物群体不同的交配体制、选择方向、选择强度、群体大小及群体结构会在基因组上形成独特的ROH模式，因此说ROH蕴藏着动物群体宝贵的遗传背景信息。ROH可以用于估计动物的近交情况[3-4]、推测近交的历史[5-6]、鉴定受到选择的基因[7-8]和有害突变[9-11]、评估遗传多样性和遗传资源保护[3, 12-14]，以及优化动物育种规划[9, 15]。

目前，在家畜群体中已有多篇基于ROH的近交系数和其他方法比较的报道。Ferencakovic等[16]首次利用ROH对奥地利弗莱维赫牛进行近交评估，并发现基于ROH计算的基因组近交系数(FROH)和系谱近交系数(FPED)高度相关。Keller等[5]利用模拟数据比较了FPED、FROH、基于基因组杂合度的近交系数(Fh)和基于基因组关系矩阵的近交系数(FGRM)4种计算近交系数的方法，发现FROH是估计近交最有效的方法。Forutan等[17]也基于北美荷斯坦奶牛群体结构模拟比较了FPED、FGRM、FROH和真实的近交系数的关系，发现FROH最接近真实的近交系数，而FPED值低于真实值。因此，基于ROH计算近交系数具有较高的应用价值，特别是对绵山羊系谱记录不完善的情况。

ROH片段的长短还可以推断近交历史。长的ROH片段反映最近世代发生过近交，而短的ROH说明较远世代产生近交，因为世代数越短，ROH片段被重组打断的可能性就越小[5, 18]。在动物育种中，种畜按照特定的生产方向进行选留，如果所选个体之间存在亲缘关系，就必然会造成基因组上受选择区域纯合度增加[19]，进而产生ROH片段。因此，基于基因组中高频ROH区域可以鉴定受到正向选择的基因。Kim等[20]利用50K芯片数据对北美荷斯坦奶牛基因组中的ROH进行检测，基于高频ROH区域检索到大量与产奶量、乳脂量及乳蛋白量相关的数量性状基因座。Purfield等[7]利用芯片数据对6个商业化肉羊品种进行ROH检测，在高频ROH区域检索到了大量与绵羊生长发育、体尺等肉用性状相关的基因。

本研究旨在利用绵羊50K SNP芯片数据对10个中外绵羊群体进行全基因组ROH检测。统计ROH的数目、长度、分布及频率，计算基因组近交系数FROH，并在高频ROH区域注释与绵羊经济性状相关的候选基因。该研究结果不仅能够反映不同绵羊群体的近交情况，还能鉴定一些与绵羊经济性状相关的基因，为绵羊标记辅助选择提供候选基因，同时也能为改进育种规划和畜禽遗传资源保种提供参考依据。

1 材料与方法 1.1 样本及数据来源

本研究基于Illumina Ovine SNP50芯片数据对中外10个绵羊群体共440个个体进行ROH检测，其中9个群体来自于天津澳群、锡林格勒盟等羊场，以及各地的原保种场。有关样本的详细说明可以参考本实验室前期的研究[21-24]，另外从国际绵羊协会网站(http://www.sheephapmap.org)下载了西藏藏羊的芯片数据。各群体名称、群体名称缩写及样本数分别为杜泊羊(DOR，93)、德国肉用美利奴羊(也叫德美羊，GMM，159)、苏尼特羊(SUN，66)、湖羊(HUS，12)、大尾寒羊(LTH，15)、罗布羊(LOP，15)、同羊(TON，15)、青海藏羊(TIBQ，14)、四川藏羊(TIBS，14)和西藏藏羊(TIBT，37)，其中杜泊羊和德美羊为国外专门化品种，其他群体属于中国地方绵羊群体。本研究中所有的SNP芯片数据都是基于Ovis_aries_v1.0版本，相关数据可以从https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE46231和http://dx.doi.org/10.5061/dryad.g7rk5下载。因为藏系绵羊分布地域大，各地生态条件差异较大，依据不同特征分为3种类型：高原型(草地型)、山谷型和欧拉型[25]。本研究中的西藏藏羊属于高原型，四川藏羊属于山谷型，青海藏羊属于欧拉型。为了研究不同亚群的情况，将3个类型的藏羊当作不同的群体进行研究。

1.2 基因型数据处理

通过PLINK软件[26]将440个样本的Illumina Ovine SNP50K芯片数据合并，并进行质控。其质控标准：1)最小等位基因频率大于0.01；2)哈迪温伯格平衡P值大于10-6；3)剔除0号和性染色体。

因为样本数据是Ovis_aries_v1.0版本，为了能更好的与现有的注释文件相对应，将SNP位置信息按照Ovis_aries_v4.0的位置重新排序，最后，利用Beagle软件[27]对缺失数据进行填充。将剩余46 827个SNPs用于全基因组ROH检测。

1.3 绵羊群体结构分析

为了解所选群体的遗传结构，对10个绵羊群体进行主成分分析(principal component analysis, PCA)，PCA分析使用gcta软件中的make-grm和pca命令[28]。

1.4 绵羊全基因组ROH检测及基因组近交系数(FROH)的计算

使用R软件detectRUNS包对10个绵羊群体进行ROH检测。检测参数：1)每一个滑动窗口允许的杂合子不超过1个；2)组成单个ROH的SNP个数不少于30个；3)ROH最小长度为1 Mb；4)组成ROH的SNP最大间隔小于250 kb；5)SNP的最低密度为每100 kb内至少有1个SNP；其余参数使用detectRUNS包的默认参数。

基于所检测的ROH计算基因组近交系数FROH：

$ {{\text{F}}_{{\text{ROH}}}} = \frac{{\sum {{{\text{L}}_{{\text{ROH}}}}} }}{{{{\text{L}}_{{\text{auto}}}}}} $

其中，∑LROH为常染色体上ROH片段的长度之和，Lauto为常染色体的物理总长度。

1.5 高频ROH区域的检测及候选基因鉴定

统计每个SNP在各自绵羊群体内参与组成ROH的次数占样本数的比例，并将高于45%的SNP区域作为高频ROH区域，并利用RCircos[29]包绘制10个绵羊群体ROH频率在染色体上分布的Circos图。基于高频ROH区段的物理位置在绵羊基因组注释文件(ftp://ftp.ncbi.nlm.nih.gov/genomes/all/GCF/000/298/735/GCF_000298735.2_Oar_v4.0/GCF_000298735.2_Oar_v4.0_genomic.gff.gz)中检索基因，然后依据NCBI(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/)、GeneCards(https://www.genecards.org/)网站及文献查询基因功能。

2 结果 2.1 10个绵羊群体遗传结构分析

图 1显示了10个绵羊群体的PCA分析结果。从图 1可以看出，所有群体分为了3大类，国内外品种能够清楚的分开，其中国内地方品种聚在同一类，但藏系绵羊出现在最右端，且西藏藏羊大致能与其他两个藏羊群体分开。

图 1 10个绵羊群体的主成分分析图 Fig. 1 Principal component diagram of 10 sheep populations
2.2 10个绵羊群体ROH数目、长度及分布的统计

在10个群体中共检测到25 920个ROH。图 2展示了10个绵羊群体ROH的数目在1~5、5~10、10~20、20~40和40 Mb以上5个分类中的比例，可以看出ROH的长度主要集中在10 Mb以内。表 1统计了不同绵羊群体ROH的平均长度、平均数目以及变化范围。由表 1可知，在10个群体中个体平均ROH数目为58.91个，ROH片段的平均长度为4.00 Mb。图 3展示了不同绵羊群体中绵羊个体ROH总长度和总数目的分布。从图 3可以看出，杜泊羊个体(红色)的ROH总长度最长且ROH数目最多，苏尼特羊个体(蓝色)的ROH总长度最短且ROH数目最少，其余群体介于中间，同时也可以看出一些极端个体ROH的总长度超过了600 Mb。

图 2 ROH在不同长度分类中的比例 Fig. 2 The percentage of ROH in different length categories
表 1 10个绵羊群体的样本数、ROH的平均长度、数目及基因组近交系数(FROH) Table 1 Sample size of 10 sheep populations, average length, number of ROH, genomic inbreeding coefficient(FROH) in 10 sheep populations
图 3 不同个体ROH总长度和总数目的分布 Fig. 3 The distribution of the total length and total number of ROH of different individuals
2.3 绵羊基因组近交系数(FROH)的计算

不同绵羊群体的平均基因组近交系数及变化范围见表 1。杜泊羊的平均基因组近交系数最高，达到了0.172，苏尼特羊的平均基因组近交系数最低，仅为0.010，国外绵羊品种(杜泊羊和德美羊)的基因组近交系数明显高于国内品种。在个体层面，基因组近交系数最高的个体出现在罗布羊群体中(0.371)，基因组近交系数最低的个体出现在德美羊群体中(0.001)。

2.4 高频ROH区域与候选基因鉴定

图 4展示了不同绵羊群体ROH在1~26号染色体上出现的频率。本研究以45%作为高频ROH的阈值。一共检索到44个高频ROH区域，其中37个区域共注释到301个基因，剩余的7个区域未注释到基因，见表 2。其中已报道的与动物经济性状相关的基因有26个，见表 3。

1~26表示绵羊染色体号，每一环代表一个绵羊群体，波浪线代表ROH频率 1-26 stand for the chromosome number of sheep, each ring stands for a sheep population, the wavy lines stand for ROH frequency 图 4 不同绵羊群体ROH分布频率的Rcircos图 Fig. 4 Rcircos diagram of the ROH frequencies distribution in different sheep populations
表 2 绵羊基因组部分高频ROH区域及候选基因 Table 2 The partial high frequency ROH regions and candidate genes of sheep
表 3 与动物经济性状相关的候选基因 Table 3 Candidate genes related to economic traits of animals
3 讨论 3.1 绵羊群体基因组ROH的数目、长度及分布情况

强连锁通常能够在绵羊基因组上延伸100 kb[30]，为了排除普遍存在的短ROH，本研究将ROH检测的最短长度设为1 Mb，另外所有绵羊群体ROH的检测使用统一标准，以便能在同一水平上反映不同绵羊群体实际的遗传差异。本研究中，ROH数目、长度及分布在不同群体间存在明显差异。不同群体ROH平均数目的变化为10.17(苏尼特羊)~95.99个(杜泊羊)，国外商业化品种的ROH平均数目明显高于地方种群，这在一定程度上反映了人工选择对ROH的影响。据Kim等[20]对北美荷斯坦奶牛群体的研究，受到选择的荷斯坦奶牛群体的平均ROH数目明显多于未受选择的群体。若仅考虑中国地方绵羊群体，ROH平均数目在10.17(苏尼特羊)~47.27(西藏藏羊)个之间，所有个体ROH平均数目为26.90个。Mastrangelo等[31]研究发现，21个意大利本地绵羊品种ROH平均数目的变化范围为10.58~44.54个，所有个体ROH平均数目为24.51个，对于两国的地方绵羊品种，两项研究的结果基本一致。而对于ROH长度的分布而言，在0~5 Mb的长度分类中，四川藏羊、苏尼特羊和湖羊具有较高的比例，而杜泊羊、西藏藏羊和罗布羊具有较低的比例。相反，在长度大于5 Mb的分类中，杜泊羊、西藏藏羊和罗布羊具有较高的比例。这一结果与ROH平均长度的结果基本一致，ROH平均长度较短的群体为四川藏羊、苏尼特羊和湖羊，ROH平均长度较长的群体分别是罗布羊、杜泊羊和西藏藏羊。据此可推断，杜泊羊、西藏藏羊和罗布羊在最近世代经历了高强程度的近交，导致其基因组中出现了较高比例的长ROH片段。这一结果与这3个种群的实际情况相符，杜泊羊为引进的专门化肉羊品种，自身选育程度较高，加之国内引进数量有限，种公羊的高强度利用可能导致了杜泊羊近世代的较强的近交。西藏藏羊基因组中出现较高比例的长ROH片段，这可能与样本来源有关，西藏藏羊样本采集于保种场，因数量有限，其近交就难以避免。据中国畜禽遗传资源志羊志中的数据[25]，2008年末罗布羊仅为8 800只，较小的群体可能造成了其近世代较强程度的近交。

3.2 绵羊群体间基于ROH的基因组近交系数

本研究发现，国外绵羊群体的平均基因组近交系数明显高于国内地方绵羊群体，这一结果符合商业化品种和地方品种各自的选择强度。国内地方绵羊群体中，平均基因组近交系数较高的群体为西藏藏羊、大尾寒羊和同羊。近交水平能够一定程度反映群体大小及选配管理状况，本研究中，西藏藏羊和大尾寒羊样本均采集于保种场，另外据《中国畜禽遗传资源志羊志》的数据[25]，2006年同羊的存栏量约3 000只，处于濒危/维持状态。平均基因组近交系数较低的3个群体分别是苏尼特羊、四川藏羊和湖羊，据《中国畜禽遗传资源志羊志》的统计[25]，这3个群体是中国分布范围较广、存栏量较大的地方绵羊群体。

目前，很多羊场没有完善的系谱信息，不能准确的估计系谱近交系数，但已有研究表明，通过ROH计算的近交系数与基于系谱的近交系数具有较高的相关性[16]，且基于ROH计算基因组近交系数的方法比其他多种近交系数计算的方法更能反映群体真实的近交水平[5, 17]。因此，本研究计算了基于ROH的基因组近交系数(FROH)，但未与系谱近交系数进行比较。

3.3 绵羊基因组高频ROH区域的候选基因

本研究在绵羊基因组中高频ROH区域一共鉴定到26个已报道的与动物经济性状相关的基因。26个基因主要分布在杜泊羊、德美羊和大尾寒羊基因组中高频ROH区域。部分鉴定到的基因也验证了前期的研究结果，与体尺及生长发育相关的基因NCAPG[21]，与肉质、胴体性状及繁殖性状相关的基因CAPN3[32]，与绵羊断奶后日增重、胸围、管围、6月龄重及断奶重相关的基因HYDIN[23]。

除了上述3个基因之外，在杜泊羊群体中也鉴定了与肌肉、骨骼发育及脂肪沉积等相关的基因。PRKAA2是影响猪肌肉生长和脂肪沉积的一个重要候选基因[33-34]。FAIM2在秦川牛的肌肉组织中高表达，可作为影响秦川牛生长和胴体性状的一个候选基因[35]。SREBF2在二郎山山地鸡群体中与屠体重、活重、全净膛重、胸肌重等屠体性状存在显著关联[36]。DLEU7是淋巴细胞白血病缺失7基因，该基因与成年人身高存在显著关联[37]。王文浩[38]利用简化基因组测序数据，采用全基因组关联分析方法研究发现，FAM124A和INTS6基因与京海黄鸡的生长性状显著相关。DACH1与北京油鸡的80日龄体重、屠体重、全净膛重显著相关[39]。NKX2-5与鸡的胫长和胫围存在显著关联[40]。LEPR影响猪的繁殖[41]、脂肪沉积[42]，并且与牛的生长发育性状显著相关[43]。KLHL1可显著影响多浪羊的产羔数[44]。FZD3显著影响中国美利奴羊羊毛细度[45]。LALBA与内蒙古白绒山羊产绒量存在显著相关[46]。EXTL3突变可引起骨骼发育不良、免疫缺陷和发育迟缓[47]。DAZAP2在多发性骨髓瘤发生过程中具有重要作用[48]。NCKAP5L是影响Ⅱ型糖尿病和肥胖新的候选基因[49]。PRKAG1参与调控家畜的能量代谢，可作为与动物能量代谢相关性状的候选基因[50]。WNT10B在山羊的脂肪组织中表达量最高，可能在脂肪代谢过程中发挥重要作用[51]。

在德美羊群体中鉴定的基因主要与生长发育及体尺性状相关。NCAPG-LCORL位点与牛的日增重、胴体重、眼肌面积等性状存在显著关联[52]。NCAPG和LCORL也可显著影响马的体尺[53]。SH2B1与南阳黄牛的体高、胸围、体斜长、体重及日增重显著相关[54]。CDIPT与猪的肩部背膘厚、股二头肌色值、肌内脂肪含量及肌内水分含量等肉质和胴体性状显著相关[55]。

基于大尾寒羊群体，鉴定到2个与生产性状相关的基因。FGF9与肉牛的生长发育及胴体性状显著相关[56]。LATS2可能与湖羊肌肉的生长发育存在一定的联系[57]。

4 结论

本研究针对中外10个绵羊群体进行全基因组ROH检测，发现ROH的数目、长度、频率及分布在不同绵羊品种中存在明显差异，国外专门化绵羊品种的平均基因组近交系数明显高于国内地方绵羊品种。在国内地方绵羊种群中，西藏藏羊具有最高的平均基因组近交系数，苏尼特羊具有最低的平均基因组近交系数。杜泊羊、西藏藏羊及罗布羊基因组中具有较高比例的长ROH片段，说明其最近世代经历了较强程度的近交。同时，本研究在不同绵羊种群基因组中高频ROH区段鉴定到了26个与动物经济性状相关的候选基因，这些基因可作为绵羊标记辅助选择的候选基因。

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绵羊全基因组ROH检测及候选基因鉴定
刘家鑫, 魏霞, 邓天宇, 谢锐, 韩建林, 杜立新, 赵福平, 王立贤