毛囊是动物皮肤中重要的附属结构，是毛发生长和发育的基础[1]。毛发的生长是由多种调控信号分子参与的复杂过程[2]，其中成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)及其受体发挥着重要作用。根据生化功能、氨基酸序列相似性和进化关系，FGF家族可分为7个亚家族，其中FGF21属于FGF19(19、21、23)亚家族[3]，根据现有研究可知，FGF19亚家族中某些成员在糖代谢及皮肤伤口愈合方面起重要作用[4]。FGF21作为近年来最新发现的家族成员，对其研究主要集中于肝及肥胖问题，对毛囊的作用几乎没有研究，仅有2016年张平[5]发现，FGF21在次级毛囊发育中促进转变成退行期。成纤维细胞生长因子受体家族(fibroblast growth factor receptors, FGFRs)由FGFR1、2、3、4组成，其中FGFR1、FGFR2是FGF21的已知受体[6]，且均由跨膜域、细胞外配体结合域及胞内结构域组成，氨基酸序列相对保守且功能相近，可激活许多信号转导级联兴奋，调控毛发生长、胚胎发育、伤口愈合等。依据前期对小鼠毛囊周期结构的研究，结合本试验中小鼠毛囊生长情况，确定小鼠毛囊第1生长周期的划分大致为出生后第1~11天为毛囊生长期，第12~17天为毛囊退化期，第18~21天为毛囊静止期，第22天开始毛囊进入下个生长周期[7]。而在小鼠毛囊第1生长周期，FGF21及其受体FGFR1和FGFR2对毛囊生长周期的影响及作用未见报道。
本研究选取1、3、5、8、12、17、21、23日龄的小鼠作为试验材料，通过免疫组织化学、荧光定量PCR技术及蛋白免疫印迹技术，对FGF21及其受体FGFR1和FGFR2在小鼠不同时期背部皮肤中进行定位与定量分析，旨在探究FGF21及其受体FGFR1和FGFR2对小鼠毛囊第1生长周期的影响，为进一步揭示小鼠毛囊调控机制奠定基础。
1 材料与方法 1.1 试验动物从太原医科大学购买ICR小白鼠，饲养一段时间，待小鼠无明显应激反应后，在1个鼠笼中放入1只雄鼠与3只雌鼠，进行合笼饲养。取1、3、5、8、12、17、21和23日龄小鼠，每次随机选取3只日龄相同的小鼠处死后，取背部皮肤组织，将其分为3部分，其中2部分标记后放入液氮中保存，用于提取RNA和总蛋白，其余组织转移至Bouin氏固定液中，固定包埋后，制作6 μm厚的切片，用于免疫组化分析。
1.2 材料FGF21兔抗单克隆抗体(abcam，ab171941)；FGFR1兔抗多克隆抗体(BBI，D120628)；FGFR2兔抗多克隆抗体(Thermo Fisher，CD332)；兔Streptavidin-HRP试剂盒(康为公司)；Trizol Reagent(Invitrogen公司)；SYBR Premix Ex Taq Ⅱ；PrimeScriptTM RT reagent Kit with gDNA Eraser (TaKaRa)；RIPA蛋白裂解液和凝胶制备试剂盒(碧云天公司)；HRP-山羊抗兔IgG，HRP-山羊抗鼠IgG，β-actin鼠抗单克隆抗体，eECL Western blot Kit高灵敏度化学发光检测试剂盒(康为公司)。
1.3 免疫组织化学以兔Streptavidin-HRP试剂盒的说明书作为指南，将脱蜡后的组织切片与试剂一起孵育。将组织切片的一侧与下列抗体孵育：兔抗FGF21单克隆抗体(1:500)，兔抗FGFR1多克隆抗体(1:300)，兔抗FGFR2多克隆抗体(1:800)，另一侧滴加同样体积的PBS缓冲液，4 ℃过夜。室温放置30 min，将组织切片置摇床上用PBS缓冲液冲洗3 min×3次。滴加羊抗兔二抗工作液，室温放置10 min。洗涤后，将组织切片分别滴加DAB显色液，随时观察显色状况，将染色控制在最佳效果。用LEICA DM LB2的Leica光学显微镜采集图像。
1.4 实时荧光定量PCR使用TRIzol LS试剂，从不同天数的小鼠皮肤组织的样品中分离总RNA。使用NanoDrop 1000微量核酸蛋白测定仪(NanoDrop Technologies)测定总RNA浓度。使用PrimeScriptTM RT reagent Kit with gDNA Eraser合成FGF21、FGFR1、FGFR2互补DNA(cDNA)。用SYBR Premix Ex TaqTMII扩增特异性DNA序列。根据基因的扩增动力学曲线确定扩增效果。通过2-△△CT计算小鼠胚胎期FGF21、FGFR1、FGFR2基因的表达差异。引物序列见表 1。
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表 1 目的基因与内参β-actin引物序列 Table 1 Primer sequences of target genes and β-actin |
取液氮保存的小鼠皮肤组织，按总蛋白提取试剂盒提供的操作步骤提取小鼠皮肤的总蛋白，使用ND-1000微量核酸蛋白测定仪测定其浓度。每个样品的总蛋白量为300 μg，在12%的SDS-PAGE中进行电泳分离，转移至NC膜。将NC膜放入5%的脱脂蛋白干粉封闭1 h，4 ℃孵育一抗过夜(FGF21兔抗单克隆抗体1:1 000；FGFR1兔抗多克隆抗体1:500；FGFR2兔抗多克隆抗体1:500；β-actin鼠抗单克隆抗体1:3 000)。次日复温30 min后，用TBST洗膜10 min×3次。加入经TBST溶液稀释的二抗(1:10 000，HRP-山羊抗兔IgG、HRP-山羊抗鼠IgG)，37 ℃孵育1 h。用TBST洗膜5 min×6次。运用ECL试剂盒在暗室中进行曝光之后对其信号条带扫描。利用Image J分析FGF21、FGFR1、FGFR2蛋白和β-actin蛋白条带灰度值。
1.6 数据分析利用2-ΔΔCT法计算基因表达量，免疫组化光密度值、实时荧光定量PCR、Western blot统计结果利用SPSS17.0统计分析软件进行单因素方差分析。P＜0.05表示差异显著，P＜0.01表示差异极显著。
2 结果 2.1 FGF21、FGFR1和FGFR2在小鼠背部皮肤组织中的定位 2.1.1 FGF21在小鼠背部皮肤组织中的定位免疫组织化学结果显示，FGF21主要表达于毛囊毛乳头、毛基质、内外根鞘以及毛囊周围的结缔组织中(图 1)。在1日龄小鼠的毛乳头及毛囊周围的结缔组织中FGF21有较强阳性反应，其中阳性反应是指相对于阴性对照组变黄的部分(图 1 A)。在3日龄小鼠的毛基质、毛乳头、内根鞘及毛囊周围的结缔组织中检测到阳性反应(图 1 B)。在5日龄小鼠的毛乳头、毛基质、外根鞘及毛囊周围结缔组织中均有阳性反应(图 1 C)。在8日龄小鼠的内外根鞘及毛乳头中有阳性反应，但在毛囊周围结缔组织中几乎没有阳性反应(图 1 D)。12日龄小鼠毛基质和内外根鞘有阳性反应，毛囊周围结缔组织中几乎没有阳性反应(图 1 E)。17及21日龄小鼠的毛乳头、内外根鞘及毛囊周围结缔组织中有阳性反应(图 1 F~G)。23日龄小鼠主要在毛囊周围结缔组织处有阳性反应(图 1 H)。在对照组均未见FGF21的阳性反应(图 1 a~h)。光密度数据分析结果显示，FGF21蛋白在1~5日龄表达量较高；23日龄表达量最高，极显著高于其他日龄的表达量(P＜0.01，图 4 a)。
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A~H.试验组；a~h.对照组。A和a.1 d；B和b.3 d；C和c.5 d；D和d.8 d；E和e.12 d；F和f.17 d；G和g.21 d；H和h.23 d。1.毛乳头；2.毛基质；3.内根鞘；4.外根鞘；5.皮脂腺。下同 A-H.Experimental groups; a-h.Control groups. A and a.1 d; B and b.3 d; C and c.5 d; D and d.8 d; E and e.12 d; F and f.17 d; G and g.21 d; H and h.23 d.1.Dermal papilla; 2.Hair matrix; 3.Inner root sheath; 4.Outer root sheath; 5.Sebaceous gland. The same as below 图 1 FGF21蛋白在小鼠背部皮肤组织中的定位(20×) Fig. 1 Localization of FGF21 protein in mice back skin(20×) |
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图 2 FGFR1蛋白在小鼠背部皮肤组织中的定位(20×) Fig. 2 Localization of FGFR1 protein in mice back skin(20×) |
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图 3 FGFR2蛋白在小鼠背部皮肤组织中的定位(20×) Fig. 3 Localization of FGFR2 protein in mice back skin(20×) |
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与23日龄比较(a)，与17日龄比较(b、c): *.P＜0.05，**.P＜0.01。下同 Compared to 23(a), 17(b, c)day old: *.P < 0.05, **.P < 0.01.The same as below 图 4 FGF21(a)、FGFR1(b)和FGFR2(c)蛋白在小鼠皮肤的平均光密度分析 Fig. 4 Average optical density analysis of FGF21 (a), FGFR1 (b) and FGFR2 (c) proteins in mice skin |
免疫组织化学结果显示，FGFR1在毛囊各部均有表达(图 2)。在1、3、5、8、21、23日龄小鼠毛乳头，毛基质，内外根鞘，毛囊周围的结缔组织中有阳性反应(图 2 A~D，G~H)，在12、17日龄小鼠毛基质，内外根鞘处有很强的阳性反应，而毛囊周围结缔组织中阳性反应较弱，在21日龄小鼠的内外根鞘处有较强的阳性反应(图 2 E~G)。在对照组均未见FGFR1的阳性反应(图 2 a~h)。光密度数据分析结果显示，FGFR1蛋白在1、3、5、8、12、21、23日龄的表达量极显著低于17日龄小鼠(P＜0.01，图 4 b)。
2.1.3 FGFR2在小鼠背部皮肤组织中的定位免疫组织化学结果显示，FGFR2在小鼠背部皮肤毛乳头、毛基质、内外根鞘、周围结缔组织中广泛表达(图 3A~H)，在对照组均未见FGFR2的阳性反应(图 3 a~h)。光密度数据分析结果显示，FGFR2蛋白在1、3、5、8、12、21和23日龄的表达量极显著低于17日龄小鼠(P＜0.01图 4 c)。
2.2 FGF21、FGFR1和FGFR2 mRNA在小鼠背部皮肤中的表达通过实时荧光定量PCR检测FGF21、FGFR1和FGFR2 mRNA在小鼠背部皮肤中的相对表达量，β-actin作为内参基因。结果见图 5，FGF21在1、3、5、8、12、17日龄的表达量极显著低于23日龄(P＜0.01)，在21日龄的表达量低于23日龄，差异不显著(P＞0.05，图 5 a)。FGFR1在1、3、5、8、12、21、23日龄的表达量极显著低于17日龄(P＜0.01，图 5 b)。FGFR2在1、5、8、12、21和23日龄的表达量极显著低于17日龄(P＜0.01)，在3日龄的表达量低于17日龄，差异不显著(P＞0.05，图 5 c)。
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ns. P＞0.05，下同 ns. P > 0.05, The same as below 图 5 FGF21(a)、FGFR1(b)和FGFR2(c)mRNA在小鼠皮肤的相对表达量 Fig. 5 Relative expression of FGF21 (a), FGFR1 (b) and FGFR2 (c) mRNA in mice skin |
通过Western blot检测小鼠背部皮肤组织中的蛋白表达量发现：在不同日龄小鼠背部皮肤中均有FGF21、FGFR1、FGFR2蛋白的存在，大小分别为22、92、92 ku(图 6A)。FGF21在1~5日龄和23日龄表达量较高，即FGF21在毛囊第1生长周期的生长期表达量高于退化期和静止期。FGF21蛋白在1、3、5、8、12、17和21日龄的表达量极显著低于23日龄小鼠(P＜0.01，图 6B)。FGFR1的表达量从12日龄开始上升，在17日龄时达到最高，之后又呈下降趋势，即从生长期末至退化期FGFR1表达量逐渐增加，但进入静止期时，FGFR1表达量开始减少。FGFR1蛋白在1、3、5、8和23日龄的表达量极显著低于17日龄的小鼠(P＜0.01)，在12和21日龄的表达量低于17日龄小鼠，差异不显著(P＞0.05，图 6C)。FGFR2在1~17日龄都有较高表达。FGFR2蛋白在1、5、8、12、21和23日龄的表达量极显著低于17日龄小鼠(P＜0.01)，在3日龄表达量低于17日龄，差异不显著(P>0.05)(图 6D)。
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A.Western blot检测; B. FGF21;C. FGFR1;D. FGFR2 A. Western blot test; B. FGF21;C. FGFR1;D. FGFR2 图 6 FGF21、FGFR1和FGFR2蛋白在小鼠皮肤的相对表达量 Fig. 6 Relative expression of FGF21, FGFR1 and FGFR2 proteins in mice skin |
出生后小鼠毛囊的生长发育表现出一种周期性的活动模式，这种周期性循环的模式称为毛发周期，包括生长期、退化期和静止期[8]。在生长期，干细胞被激活，临近真皮乳头的细胞增殖，毛球形成。随后内根鞘和毛干分化，毛囊生长。在退化期，分化停止，毛乳头缩小，毛基质与毛乳头分离。毛囊进入静止期，此时没有重要的增殖、凋亡、分化，真皮乳头位于干细胞附近，毛囊进入休眠期[9]。
FGF21是FGF家族的新成员，是一种可分泌蛋白[10]。肝被认为是FGF21产生和释放入血液的主要部位[11]。通过免疫组织化学试验发现：FGF21主要表达于毛乳头、毛基质、内外根鞘以及毛囊周围的结缔组织中。而毛乳头、毛基质、内外根鞘是毛囊结构的主要构成成分，表明FGF21对于毛囊发育有至关重要的作用。而且FGF21在结缔组织中的表达呈周期性变化，在生长期前期表达量较高，随着周期进行表达量逐渐降低直到静止期，从静止期开始到下个生长周期前期，FGF21在毛囊周围结缔组织中的表达呈上升趋势，随后再次开始降低。已有研究发现毛囊周围结缔组织对毛囊的发育有影响[12]。结合毛囊周期性变化的形态特征[9]推测FGF21对参与毛囊形成的成纤维细胞的增殖和分化具有重要作用，且主要作用于生长期。实时荧光定量PCR和Western blot结果表明，FGF21在1~5和23日龄表达量较高，即FGF21在毛囊第1生长周期的生长期表达量高于退化期和静止期，表明FGF21在毛囊第1生长周期的生长期发挥着重要作用。FGF21在糖代谢过程通过MAPK途径发挥重要作用[13]，Holland等[14]也发现，FGF21通过FGF21-脂联素-神经酰胺轴控制小鼠的能量消耗和胰岛素作用。推测FGF21在毛囊周围组织中通过各种信号通路调节，为毛囊发育提供能量，促使毛基质与毛乳头分离，从而诱导毛囊由生长期进入退化期。
FGFR1是一种酪氨酸激酶受体, 通过与成纤维细胞生长因子结合，可以激活下游的一系列通路[15]。通过免疫组织化学试验发现：FGFR1在毛囊中呈现广泛性表达，在退化期和静止期主要表达于内外根鞘中。Goodman[16]指出，在毛囊形成及发育过程中，角质细胞生长使包裹毛干的内根鞘结构致密，与毛囊峡部确定了毛囊生长方向。结合试验结果推测FGFR1在毛囊第1生长周期中，对内外根鞘细胞的增殖、分化有着明显作用，同时影响着被毛生长方向。Pirvola等[17]研究发现，FGFR1是感觉上皮细胞(包括毛细胞和支持细胞)发育所必需的。毛发周期受各种分子调节，其中FGF5促进毛囊从生长期到退化期的转变。而FGFR1是具有酪氨酸激酶活性的FGF5的跨膜受体，定位于毛囊的毛囊乳头中[18]。推测FGFR1与FGF5对毛发周期具有相似作用。结合实时荧光定量PCR和Western blot结果，FGFR1的表达量从12日龄开始上升，在17日龄时达到最高，之后又呈下降趋势。表明生长期末到退化期FGFR1表达量逐渐增加，但进入静止期时，FGFR1表达量开始减少。FGFR1在毛囊第1生长周期的退化期与静止期表达量明显高于生长期。表明FGFR1在毛囊第1生长周期的退化期和静止期发挥重要作用。推测FGFR1诱导毛囊由退化期进入静止期。
FGFR2也作为酪氨酸激酶受体家族成员之一，在正常细胞活动信号转导中起着重要的作用[19]。FGFR2b表达于表皮角质形成细胞，毛囊和皮脂腺[20]。FGFR2b缺失会导致毛囊形成迟钝并减少[21]。通过免疫组织化学试验发现：像FGFR1一样，FGFR2在小鼠背部皮肤毛乳头、毛基质、内外根鞘、毛囊周围结缔组织中广泛表达，这与前人研究结果一致。Mansukhani等[22]发现，FGFR2可以控制成骨细胞增殖和分化。除此以外，FGFR2-IIIb信号传导对毛囊所需前体细胞数量有调节作用，对毛囊发育的分析表明，缺乏FGFR2-IIIb的小鼠在毛囊的数量和分布方面都表现出缺陷，并且产生异常毛发[23]。推测FGFR2对毛囊内细胞增殖、分化具有重要作用。FGF10是FGFR2的一种配体[24]。牛姝等[7]发现，FGF10可能对于诱导小鼠毛囊进入新的循环周期起重要作用，推测FGFR2可能有相似功能。FGFR2是FGF21的功能受体之一，在多种信号通路中受到FGF21的调控[6]。本研究结合实时荧光定量PCR和Western blot结果，FGFR2在1~17日龄都有较高表达，表明FGFR2在生长期和退化期发挥主要作用。推测FGFR2通过与FGF21的受配体作用，产生相关信号因子，诱导毛囊内细胞分化、凋亡，促使毛囊由生长期和退化期进入静止期。
FGF21、FGFR1和FGFR2 mRNA和蛋白表达趋势十分相似，但不完全相同，表达趋势十分相似表明FGF21与FGFR1和FGFR2可能有配受体关系，这与任桂萍等[6]的研究结果一致。不完全相同表明FGF21与FGFR1、FGFR2可能不是直接的配受体关系。有研究表明，FGF21并不能与FGFR直接结合，还需要跨膜蛋白KLB的辅助，FGF21才能发挥作用[25]。也就是说FGF21传导信号需要FGFR与KLB共同介导。FGF21与FGFR1、FGFR2之间的具体作用机制仍需进一步研究证实。
4 结论在小鼠毛囊第1生长周期中，FGF21、FGFR1和FGFR2对毛囊发育均有重要作用。FGF21对于参与毛囊形成的成纤维细胞的增殖和分化具有重要作用，诱导毛囊由生长期进入退化期；FGFR1对内外根鞘细胞的增殖、分化有明显作用，诱导毛囊由退化期进入静止期；FGFR2对毛囊内细胞增殖、分化具有重要作用，诱导毛囊由生长期和退化期进入静止期。
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