2. 重庆市肉鹅遗传改良工程技术研究中心, 重庆 402460
2. Chongqing Engineering Research Center of Goose Genetic Improvement, Chongqing 402460, China
卵巢是一个动态发育的生殖器官，卵巢上的卵泡由颗粒细胞、膜细胞和卵母细胞构成，3种不同类型细胞之间的相互作用是维持卵泡正常发育的前提。随着卵母细胞体积增加和发育成熟，其周围的颗粒细胞和膜细胞也随之增殖和分化，为分泌或应答性激素做准备[1]，而颗粒细胞与膜细胞的分化是促使体内卵泡快速生长的主要原因[2]。在下丘脑-垂体-卵巢轴(hypothalamo-pituitary-ovarian axis，HPG)调控下，颗粒细胞和膜细胞能够合成多种激素(包括雄激素、雌激素等)及生长因子，并表达受体，通过间隙连接，为卵母细胞的生长发育提供营养物质，促进卵母细胞的发育成熟[3]。颗粒细胞决定着卵泡最终命运，卵泡的闭锁首先由颗粒细胞启动，当大多数颗粒细胞发生凋亡时，卵泡正在或已经闭锁[4]。这些研究表明，颗粒细胞在卵泡发育、增殖、凋亡及类固醇激素合成中发挥着重要作用。miRNA是一类短序列的非编码RNA，其主要调控方式是通过互补结合其靶基因3′UTR，从而达到转录后调控的作用[5]。研究表明，miRNA在卵泡发育[6-8]、卵泡募集和选择[9-10]、颗粒细胞增殖凋亡[11-16]，类固醇激素合成分泌[17-19]等方面发挥着重要作用。目前研究主要集中在miRNA对颗粒细胞增殖、凋亡以及类固醇激素合成分泌的影响。本文对miRNA与哺乳动物卵泡发育最新研究进展，包括miRNA表达谱筛选鉴定、miRNA调控卵泡发育、miRNA对颗粒细胞和膜细胞增殖、凋亡、类固醇激素合成分泌等方面的研究进行综述。
1 卵巢miRNAs表达谱鉴定miRNAs是卵巢中最为丰富的内源性小RNAs分子[20-21]。得益于基因芯片、二代测序等高通量测序技术，人们鉴定了不同物种卵巢组织中大量的miRNAs，包括鼠[22]、人[23]、牛[24]、羊[25]、猪[26]、鸡[27]、鹅[28]等物种，发现miRNAs在卵巢组织中可能发挥着重要的作用。Li等[26]通过深度测序的方法，鉴定了猪卵巢和睾丸组织的miRNAs，检测到582个前体miRNAs编码732个成熟的miRNAs，其中224个是卵巢和睾丸差异表达miRNAs，miRNAs主要位于X染色体上(X-连锁miRNAs)，这些X-连锁miRNAs偏好表达在睾丸中。Bonnet等[29]利用激光捕获显微切割(laser capture microdissection, LCM)的方法分离了初生绵羊的颗粒细胞和卵母细胞，从颗粒细胞和卵母细胞中分别鉴定了1 050和759个特异组织表达的miRNAs，采用qRT-PCR方法鉴定了卵母细胞和颗粒细胞特异表达的基因，此项研究为了解早期卵泡亚功能单位的基因调控提供较全面的视野。Gebremedhn等[30]采用Illumina测序技术，对牛发情周期后期排卵前优势卵泡和从属卵泡中颗粒细胞的miRNAs表达谱进行了分析，分别在优势卵巢和从属卵泡中发现了315、323个已知的miRNAs和11个新的miRNAs。其中，64个miRNAs显著表达在排卵前优势卵泡中，60个在优势卵泡中显著下降。通过基因富集分析表明，这些miRNAs可能参与肿瘤生成、细胞黏附、细胞增殖、细胞凋亡和代谢，并利用双荧光素报告系统分析和验证了miR-183与靶基因FOXO 1的作用。Yu等[28]通过高通量测序方法，分别对产蛋和就巢卵巢和等级前卵泡microRNA进行表达谱的分析鉴定，发现let-7家族、miR-10家族和miR-143家族在卵泡发生中起决定作用。对差异表达miRNA靶基因进行GO和KEGG分析表明，这些基因参与了轴突导向、癌症通路、细胞黏附、MAPK通路以及细胞与细胞因子受体作用。
目前，关于卵巢microRNAs表达谱研究在各个物种上已全面展开，从对整个卵巢组织到以颗粒细胞、膜细胞以及卵母细胞为对象，从整体水平上更加细致和深入地了解miRNA在卵巢、卵泡发育以及卵泡亚功能单位的作用；以miRNA表达谱数据及功能分析为基础，通过分子生物学技术，验证关键候选miRNA在卵泡发育中的功能及调控机制，是miRNAs后续研究的主要内容和方向。
2 miRNA在卵泡发育中的作用 2.1 miRNA在早期卵泡发生中的作用目前，已初步阐明，miR-143、miR-145、miR-376a对鼠胎儿期和初生期卵巢原始卵泡的形成和维持起重要作用[6-8]。miR-143能够增加鼠胎儿期(从交配后15.5 d~初生后4 d)原始卵泡的数量。通过研究miR-143在体外培养鼠胎儿卵巢中的作用，发现miR-143通过降低前颗粒细胞增殖和减少细胞周期相关基因的表达，抑制原始卵泡的形成[8]。TGFβ在调控原始卵泡~初级卵泡发育的过程中起重要作用，miR-145可通过促进初生鼠卵巢中TGFβ受体(TGFβR)调控卵泡的发生[31]。抑制miR-145的表达能够降低原始卵泡的比例和数量，增加生长卵泡数量。miR-145可通过与靶基因TGFβR 2作用，调控原始卵泡的发育，并维持原始卵泡的静止[31]。将miR-376a转染培养的新生小鼠卵巢中，发现原始卵泡的数量增加，卵母细胞凋亡降低。卵母细胞凋亡的降低是miR-376a与靶基因PCNA(proliferating cell nuclear antigen)作用而实现[6-7]。在鼠胎儿期(交配后18.5 d)过表达miR-376，降低促凋亡基因(Bax、Tnf和Tnfr 2)的表达，促进抗凋亡基因(Bcl 2)和卵母细胞存活基因(Pard6a，Lhx 8)的表达。以上研究可知，miR-143、miR-145、miR-376a均在在卵泡发生中具有重要的作用[32]。
2.2 miRNA在卵泡发育和优势卵泡选择中的作用通过高通量测序技术，对哺乳动物从属卵泡到优势卵泡过渡期(或健康卵泡和凋亡卵泡)的膜细胞和颗粒细胞[10, 30]、卵丘-卵母细胞复合体[33]、卵泡液[34]及黄体测序[35-36]表明，miRNA在卵泡生长和优势卵泡选择中起重要作用。Salilew-Wondim等[10]在牛健康大卵泡和凋亡大卵泡中发现523个差异miRNA分子。其中，miR-144、miR-202和miR-873在健康大卵泡中表达量高于凋亡大卵泡，推测这3个miRNA分子可能与优势卵泡选择有关；miR-873表达量最高，暗示其可能在优势卵泡的选择中起重要作用。Schauer等[36]研究表明，在马的优势卵泡、从属卵泡中，miR-132、miR-212、miR-21、miR-145、miR-224和miR-378差异表达，暗示这些miRNAs与卵泡选择和排卵有关。Salilew-Wondim等[10]研究表明，牛发情期3~7 d，从属卵泡和优势卵泡中有244个miRNAs分子差异表达。其中, let-7家族、miR-10b、miR-26a、miR-27b和miR-99b在整个发情周期都高表达，在发情第4~7天中，从属卵泡中miRNAs表达量几乎没有变化，而优势卵泡中miRNA表达量变化较大。通过比较马排卵期和非排卵期卵泡液miRNA分子发现，miR-21、miR-23b、miR-378和miR-202高表达在排卵期卵泡，而miR-145则高表达在非排卵期卵泡液中[37]。通过miRNA测序和分析表明，上述miRNA可能在卵泡发育和优势卵泡的选择中有重要作用，但其作用机制还需要进一步研究。
2.3 miRNA在颗粒细胞中的作用 2.3.1 miRNA对颗粒细胞增殖的影响颗粒细胞的增殖和功能对于卵泡发育、成熟和凋亡有重要的作用。miRNA在促进颗粒细胞增殖、存活、凋亡和功能维持起重要的作用(表 1，2)。Dang等[38]研究表明，miR-379-5通过互补结合靶基因RARP 1、XRCC 6，抑制颗粒细胞增殖，并降低DNA修复效率。而miRNA 17-92 cluster (miR-17-5p、miR-19a、miR-20a、miR-92a)通过靶向结合PTEM和BMPR 2基因，调控颗粒细胞增殖分化[39]。Yin等[40]研究表明，在鼠体内、外颗粒细胞中过表达miR-320，均能抑制颗粒细胞的增殖；miR-320的表达和对颗粒细胞增殖的抑制作用能够被miR-383进一步促进。多囊卵巢综合征中过表达miR-93，能够通过与靶基因周期依赖抑制酶(CDKN1A)作用，增加人颗粒癌细胞的增殖，高浓度的胰岛素也能够诱导miR-93表达，增加KGN增殖，降低CDKN1A表达[41]。
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表 1 miRNA在卵泡发育中的作用 Table 1 Roles of miRNA in granulosal cell, theca cell, corpus luteum and occyte |
研究表明，miRNA对颗粒细胞有抗凋亡和促凋亡作用(表 1，表 2)。在抗凋亡方面，Yan等[12]发现，miR-145能够通过与靶向作用于激活素受体ⅠB (activin receptorⅠB, Acvr1b)基因，抑制颗粒细胞凋亡。miR-21在抗凋亡中起作用，抑制miR-21能够诱导老鼠颗粒细胞和卵巢凋亡，降低排卵率[11]; miR-21也能通过与靶基因Smad 7作用，抑制鼠由去甲肾上腺素介导的颗粒细胞凋亡[15]。Liu等[13]发现，miR-92a能够通过作用Smad 7抑制猪颗粒细胞凋亡，miR-182可通过与靶基因Smad 7结合，抑制鼠多囊卵泡综合征卵巢中颗粒细胞凋亡[42]。在促进颗粒细胞凋亡方面，人颗粒细胞中过表达miR-23a能够通过作用XIAP和CASP 3靶基因，促进颗粒细胞凋亡[43]。miR-26b通过Smad和Mad-related protein 4，促进猪颗粒细胞的凋亡[44]，miR-26b通过作用靶基因Smad 4，促进猪颗粒细胞凋亡，可以直接和间接方式通过WSP9X调节Smad 4泛素化[45]。Cao等[46]利用microRNA芯片技术鉴定出let-7g在凋亡卵泡中显著升高，并将let-7g过表达转染猪颗粒细胞，发现let-7g能够极显著促进细胞凋亡，并通过MAP3K 1信号途径诱导颗粒细胞凋亡。miR-34c通过与靶基因FOXO3a作用，促进猪颗粒细胞凋亡，降低增殖能力[14]。而一些miRNA分子对增殖和凋亡相关基因的表达均有作用。例如，Let-7家族((let-7b/c/d/g)miRNA能够降低与增殖和凋亡相关蛋白质表达[47]。在凋亡卵泡中，let-7a/b/c/i的表达量下降，而let-7g表达量上升[48]。在培养的猪颗粒细胞转染let-7a/b/c/i或let-7g类似物时，let-7a/b/c/i表达量下降，而let-7g表达量上升[46]，以上研究表明，let-7家族在颗粒细胞增殖、存活、凋亡等方面均有作用。
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表 2 miRNA在颗粒细胞中的作用 Table 2 Roles of miRNA in granulosa cells |
颗粒细胞和膜细胞能够产生雌激素，以维持子宫的功能，调节激素的释放，从而表现出繁殖行为。miRNA在类固醇生成中的作用见表 1和表 2。miR-378是类固醇生成的抑制因子，能够抑制芳香酶的表达和雌激素的产生，抑制培养的猪颗粒细胞PGR的表达[18]。miR-320作为类固醇合成的正调控因子，能够通过E2F 1和SF 1两个靶基因作用，抑制鼠雌激素合成和颗粒细胞增殖。而在卵巢中注射miR-320，能够抑制雌激素的释放，但却促进睾酮和孕酮的产生[41]。miR-383能够促进颗粒细胞中雌激素的产生，但不影响孕酮的释放[19]。miR-34a和miR-320分别能够抑制人颗粒细胞和鼠卵巢雌激素的释放[40, 49]；而miR-132能够抑制NURR1(CYP19A1的负调控因子)的转录后表达，促进雌激素的合成[50]。
2.4 miRNA在膜细胞中的作用卵泡的发生、发育受促性腺激素LH和FSH共同调控。在哺乳动物上，颗粒细胞在FSH作用下，将雄激素转化生成雌二醇。而膜细胞是在LH作用下合成雄激素[51]。与颗粒细胞相比，卵泡膜细胞miRNA研究则相对较少(表 1，表 2)。对绵羊卵泡-黄体过渡期卵泡膜miRNA测序，通过Northern杂交发现，miR-199a-3p、miR-145、miR-31、miR-125b、miR-503、miR-21在膜细胞中高表达，提示这些基因可能在膜细胞中起重要作用[52]。过表达miR-26a-5p能够通过靶基因TNRC6A促进卵泡膜细胞增殖[53]。Robinson[54]研究发现，miR-221在牛从属卵泡中的表达量显著高于在优势卵泡中的表达量，且FGF 9处理后，miR-221在膜细胞中的表达量增加，表明，miR-221可能在膜细胞中发挥作用。在卵泡中，膜细胞主要生成雄激素，并在促卵泡血管发生中具有重要作用[55]。
3 小结和展望随着高通量测序技术的不断发展，人们已从不同物种卵巢中筛选鉴定了大量miRNA分子。这些miRNA分子差异表达在不同类型、不同时期或不同生理条件下的卵泡细胞中。对miRNA进行功能研究表明，miRNA在早期卵泡发生、颗粒细胞增殖、凋亡及类固醇合成分泌中发挥重要作用。通过高通量测序发现，大量的miRNA差异表达在卵泡选择过程中，但其作用的分子调控机制还需要进一步研究。在卵泡选择过程中，卵泡组织形态学、类固醇激素合成分泌及相关的内分泌因子等方面发生着重要的变化[65-67]。因此，要更好地理解miRNA在卵泡选择中的作用机制，需要从不同的角度研究miRNA在卵泡中的分子机制。膜细胞在雄激素生成、卵泡血管发生中发挥着重要作用，但目前关于miRNA在膜细胞中的研究报道较少，因此这也是今后研究的一个方向。
由于miRNA与靶基因间互作以及分子调控的复杂性，对miRNA功能研究变得复杂且具有挑战性。虽然一部分miRNA单独作用于某些特异的信号通路，但大多数miRNA成簇且精细地调控着细胞功能[32, 68]。因此，如果仅对某个miRNA分子进行功能研究，可能不会导致生物性状的显著变化。一个比较好的解决方式是通过过表达同簇miRNA分子估计miRNA的功能，以及对其他miRNA分子的影响[32]。除此之外，miRNA发挥功能还受激素和细胞周期的影响，为了更加深入地理解miRNA在卵泡发育中的作用机制，需要在不同的激素环境和生长因子作用下，探索miRNA与靶基因的整体网络关系。因此，利用高通量测序技术，测定不同时空条件下卵巢中miRNA表达谱，对揭示miRNA与卵泡发育的关系起重要作用。
另外，miRNA功能的研究主要基于模式生物。虽然对模式生物的研究能够为人们了解miRNA在卵泡中的发育作用提供帮助，但物种间的差异也可能会造成miRNA分子功能上的差异。此外，miRNA调控也受动物生理状态的影响。因此，对除模式动物外的物种miRNA分子进行功能研究也非常必要。基因编辑CRISPR等技术为在其他物种卵巢中深入研究miRNA功能提供了可能。这也将对了解动物繁殖性状调控的分子机制提供帮助。另外，miRNA可能在卵巢疾病临床诊断、治疗方面有较大的应用前景。因此，在今后的研究中，利用新的生物技术对miRNA在动物体内的生理功能研究尤为重要。
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