急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是一种常见的以消化系统症状起病，全身炎症反应及器官功能损害为突出表现的疾病。全球每10万人中约有34人发病，并且发病率呈逐年上升的趋势^[1]。近年来AP的治疗水平逐渐提高，但急性重症胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)的死亡率依然居高不下^[2]。根据亚特兰大分类标准将SAP定义为：AP伴随持续的器官功能衰竭(organ failure，OF)^[3]。而在AP的病因中胆道结石、高甘油三酯血症、酗酒、高钙血症、肿瘤、创伤、感染、中毒等均可致病AP^[4]。不论是何种原因所致，SAP均可能发生效循环容量减少导致的低血容量休克或者全身炎症反应综合症(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)引起的分布性休克以及患者的心血管功能障碍等一系列改变，因此而导致血流动力学不稳定的情况，进一步加重原有的OF。持续的SIRS状态以及持续的OF与AP的死亡率之间存在直接关系，因此，稳定血流动力学状态、液体治疗成为了AP治疗的基石^[5]。

一、病理生理机制

了解AP的血流动力学状态之前必需先了解AP的病理生理机制。生理情况下，胰腺分泌的多种消化酶需要到达十二指肠时才会活化，偶有少量的胰蛋白酶原过早活化后，被胰腺通过分泌抗胰蛋白酶、胰蛋白酶抑制物或是使提前活化的胰蛋白酶自溶、失活等方式清除，以避免对胰腺及周围组织造成损伤，这是胰腺的自我保护机制。在细胞内，滑面内质网上的钙通道将钙离子转运回内质网，以此来维持细胞内外的钙稳态。然而，致病因素如酒精、胆汁酸等物质以及胰腺导管梗阻性因素引起导管内压力改变时，这种稳态被破坏，导致细胞内钙超载、促进胰腺腺泡细胞凋亡和炎症反应^[6]。大量的胰蛋白酶在腺泡细胞内被组织蛋白酶B过早活化，胰腺自身的防御机制无法将其清除，最终导致胰腺组织的自身消化，而腺泡液泡内的组织蛋白酶B同时会造成细胞坏死，这种坏死是通过受体相互作用的蛋白激酶介导的^[7]。胰腺细胞遭到破坏以后再次释放出更多的活化蛋白酶，形成恶性循环。当胰腺腺泡细胞损伤后释放出趋化因子、细胞因子和各种黏附因子使免疫细胞聚集于损伤部位，动物模型中已经证实趋化因子及其受体的抑制可以预防胰腺和远处器官的损伤^{[8, 9]}。损伤的胰腺细胞释放胰酶进入血液循环可引起全身炎症反应。一旦免疫细胞浸润到胰腺，损伤细胞可释放细胞因子，激活单核细胞和中性粒细胞，从而进一步加重全身炎症反应，使得AP从胰腺局部炎症反应向全身炎症反应状态发展^[10]。

除了细胞损伤的因素外，胰腺微循环的损伤在AP的发病中也起到至关重要的作用。炎症因子的释放导致胰腺血管内皮细胞损伤，出现微血管收缩、毛细血管瘀滞、微小血栓形成、胰腺水肿、出血、坏死等一系列变化。强烈的炎症反应同样可以引起全身血管通透性改变，血管内容量向血管外转移，导致有效循环容量的减少，而血容量减少、血液浓缩等因素又会导致胰腺局部的缺血情况进一步加重。

细胞因素、炎症介质的释放以及胰腺微血管损伤，共同介导了AP的发病过程，并且这个过程影响的并不止是胰腺，而是全身多个器官。

二、AP的早期血流动力学特征 (一) 心脏状态

在AP发生的整个阶段心血管系统本身可出现功能障碍，同时会受到其他系统器官的影响。修正后的亚特兰大分类标准将AP诱发的心血管衰竭(cardiovascular failure, CVSF)定义为收缩压小于90mmHg，并且对液体治疗无反应^[3]。不仅仅是低血压，AP的心血管问题还包括：心律失常、心肌收缩力减弱、外周血管阻力减弱、心脏指数(cardiac index, CI)增高的高动力状态等，这与脓毒症的血流动力学状态极其相似^[11]。动物实验中发现AP的心脏超微结构改变包括：①心肌细胞缺氧、水肿导致细胞微循环障碍；②肌原纤维过度收缩；③心肌细胞水肿、肥大以及基质胶原增生^[12]。既往认为，AP的心肌功能受损和CVSF可能与胰腺腺泡细胞产生的心肌抑制因子有关，而现今研究发现CVSF是细胞因子风暴后SIRS反应的一部分^{[13, 14]}。AP临床中最常见的心脏异常是心电图改变和心脏超声的异常。约50%的AP患者心电图可表现为心动过速、T波低平、ST段改变、心房扑动、心房颤动、束支传导阻滞等^[15]。这些变化被认为与AP患者电解质紊乱、迷走神经反射以及释放的胰蛋白水解酶引起的冠状动脉痉挛等综合因素所致^{[15, 16]}。有研究比较了脓毒症患者、健康人群、SAP患者的CI，发现SAP患者的CI明显增高，AP患者还会出现左室射血减少为特征的心肌抑制表现，这是因为此类患者常常合并低钙血症或低磷血症，从而加重心肌功能障碍，引起每搏量、峰值血流速度以及心肌收缩力减弱^[17~19]。在引起AP的病因中，部分可引起心肌原发性的损伤，如酗酒导致的维生素缺乏以及电解质紊乱长期作用可引起心肌收缩力减弱、扩张性心肌病、高血压以及心律失常等^[20]。一些药物如咪唑硫嘌呤、丙戊酸钠、戊烷脒、蒽环类等在引起AP的同时也可以导致心肌的直接影响^[21~24]。而一些治疗AP的药物如甲磺酸钠莫司他也可引起高钾血症导致心律失常^[25]。因此，当AP患者出现心血管功能障碍时，除了疾病本身的作用外还不能忽视药物的不良反应，发病前和治疗中使用的药物均有可能导致心血管效应。

(二) 血管与微循环状态

约40%的患者在发病时即出现了血管张力和心室功能的下降。AP血管改变的始动因素为大量炎症因子和血管活性物质的累积释放引起血管通透性以及血管张力的改变，这一点与脓毒症相似。正常情况下血管内皮细胞通过释放血管扩张剂和血管收缩剂来调节血管张力，众所周知，在AP的发病过程中缺血-再灌注损伤发挥了重要的作用^[26]。之前的研究中发现，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)不仅有清除氧自由基的作用，还能清除使一氧化氮(NO)失活的超氧阴离子，可显著延长NO的生物半衰期，在动物实验中已经证实SOD可引起NO的持续升高，而NO作为一种强血管舒张剂可起到抑制血管收缩作用^[27]。另一方面，炎症因子的释放诱导NO合成酶生成，使NO的产生增多，血管舒张作用进一步增强。在AP的发病中，内皮素作为一种强烈的血管收缩物质可以引起血管收缩、肺动脉高压、心功能障碍，并且与胰腺的微循环损伤密切相关。然而内皮素引起的血管收缩可以导致细胞内缺氧以及细胞内钙超载，从而诱导内皮型NO合成酶(endothelial NO synthase, ecNOS)生成，进一步增加NO生成^[28]。由此可见，血管内皮素和NO这一对调节血管收缩-舒张功能的重要因子之间相互作用，一旦平衡被打乱，血管张力就会发生改变，从而引起血流动力学和局部灌注的改变。

(三) 容量状态

在AP的早期，大量炎症因子释放导致血管内皮损伤，毛细血管渗漏引起血管内大量富含蛋白质的液体向血管外组织如肺泡、浆膜腔等转移，因此低血容量状态广泛存在于AP早期，伴随着呕吐、腹腔积液、肠梗阻等症状，循环容量减少的情况进一步加重。血管内容积的下降情况通常与AP的严重程度之间存在相关性。在基础研究中发现AP血管内容积在2h内下降了19%，在6h后下降了30%，由此可见早期血管内容量骤减是AP突出的血流动力学特征^[29]。基于此病理生理特征，早期的快速液体治疗，扩充血管内容积成为了AP治疗的重点^[5]。

三、监测指标

恰当的液体治疗可以防止胰腺损伤的以及器官功能衰竭的发展，容量不足或者液体过负荷都可能导致不良预后的发生，在给予液体治疗过程中采取不同的监测方法动态评估治疗的效果。

(一) 中心静脉压(CVP)

AP的早期血流动力学特征与脓毒症有着相似之处，而在脓毒症的早期目标导向治疗(Early goal-directed therapy, EGDT)中，CVP是评估容量状态的重要压力指标，其代表着前负荷状态，也被广泛用于AP患者的血流动力学监测管理。而在AP患者中，CVP可能受到以下几个方面的影响：①SAP患者早期即可能出现腹腔内压(intra-abdominal pressure, IAP)升高的情况，持续的腹腔内高压可通过膈肌将压力传导至胸腔引起胸腔内压升高，同时还能通过直接作用压迫下腔静脉，两者均可导致CVP升高。有研究发现在AP患者中CVP与IAP之间呈倒U型关系，因此，在IAP升高的患者中用CVP来指导补液是不恰当的^[30]；②SAP患者原本就存在心肌功能受损，在这种情况下，可能出现容量未发生改变而CVP异常增高的情况，此时应谨慎评估CVP反应前负荷的准确性，故单纯用CVP来指导AP补液治疗具有较多的局限性。

(二) 床旁超声检查

床旁超声检查因其方便、无创、可重复、可动态观察等优势被应用于AP患者的血流动力学评估中。在动物实验中发现，AP诱导成功的动物模型超声下左心室直径发生显著变化，并在24h内恢复^[31]。在家兔实验中发现AP发病1h内出现左室舒张功能障碍^[32]。也有研究认为，AP患者的左室舒张功能障碍可与收缩功能障碍并存^[33]。Thandassery等报道AP患者大约有65%出现心功能障碍，其大多数表现为舒张功能障碍，且这部分患者病情严重在入院时表现为更低的血压^[34]。目前AP患者超声心动图的研究不多且结果也不尽相同，虽然部分研究认为患者存在舒张功能不全，但也有研究认为与对照组相比AP患者并不存在心功能障碍，故超声检查有待进一步的深入研究来制定标准化指导。

(三) 脉搏指示持续心输出量监测(PiCCO)

PiCCO监测系统将肺热稀释法与动脉脉搏波形分析技术相结合，其具体指标包括了容量监测指标如胸腔内血容量指数(ITBVI)、全心舒张期末容积指数(GEDVI)、血管外肺水指数(EVLWI)等以及容量反应性指标如每搏量变异度(SVV)、脉压变异度(PPV)等，在AP患者的早期血流动力学监测中具有较好的应用价值。并且这些指标被证明优于其他静态前负荷监测的压力指标如CVP、肺动脉嵌压等^[35]。早期、积极的液体复苏可以降低AP的死亡率，但液体过负荷同样会加重组织缺氧，导致AP患者病情恶化^{[3, 36]}。AP患者因血管内皮损伤，毛细血管渗漏，更容易发生急性呼吸窘迫综合症，导致机械通气的风险增加。因此，如何控制好补液量以及速度是AP液体治疗的关键。有研究显示，在EVLWI指导下的补液治疗，在累积补液量更多的情况下，使用机械通气的发生率并未增加，可对改善预后起到积极作用^[37]。

除使用压力指标、流量指标、容积指标外，一些氧代谢的指标如中心静脉血氧饱和度、血乳酸等也可以用于AP血流动力学评估。综合来看，根据患者动态的生理指标变化情况来滴定液体治疗的方案似乎是更加可取的。然而，目前还没有统一的结论针对于选择哪些指标来监测AP患者的液体治疗会更为精确合理。

四、液体复苏

大家都已经认识到积极的补液治疗是AP治疗的第一步，并与患者存活率密切相关。然而选择何种液体进行复苏？最佳补液速度以及复苏终止的目标是什么？均没有一致结论。

(一) 液体类型选择

近年来，AP患者复苏液体的选择一直是个备受争议的话题，指南推荐乳酸钠林格氏液作为初始治疗的首选液体。临床研究证明，乳酸钠林格氏液相比生理盐水能降低AP患者全身炎症反应的发生率；在动物实验中发现，乳酸钠林格氏液通过抑制核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)通路，抑制炎症反应从而降低AP严重程度；另外，有研究证实乳酸钠林格氏液中的钙离子与不饱和游离脂肪酸(unsaturated free fatty acids, UFAs)相结合可降低其毒性作用，减轻胰腺损伤，而这些研究结果均还有待于在临床实验中进一步验证^[38~40]。然而，近年美国胃肠病学会的指南认为生理盐水与乳酸林格液相比在AP的液体治疗中效果相当，并且认为先前的研究质量较差，且并未关注AP重要的临床结局如器官衰竭、胰腺坏死和死亡率等，因此，乳酸林格氏液是否完全优于生理盐水仍不可下定论，但在指南中明确规定了禁止使用羟乙基淀粉(HES)^[41]。

(二) 补液速度选择

在补液速度方面，世界胃肠病学大会指南建议在生命体征、血氧饱和度和尿量等参数的指导下，最初的几个小时内快速输注晶体液以纠正组织缺氧，虽然该指南还针对补液量给出了具体的意见，但其来自于专家意见而非临床对照研究的结果，缺乏循证医学的依据。如果根据推荐的速度补液，有可能在SAP患者入院的头24h内累积补液达6~12升。然而激进的复苏策略导致的液体过负荷为AP带来不良预后也被大家所关注，有部分研究支持限制性补液策略，并报道了其在改善死亡率方面的优势^[42]。因此，在容量不足和液体过负荷之间的平衡艺术是AP液体治疗的重点和难点。

(三) 补液时限选择

液体治疗何时终止也是颇具争议的问题。多个研究中发现血压、心率、尿量、血尿素氮以及入院12~24h红细胞压积的改变、CVP等均可作为指导液体治疗和血管活性药物调整的参考指标^{[41, 43]}。因为与脓毒症和脓毒性休克有着相似的血流动力学特征，因此EGDT作为一种可改善组织灌注和氧合的液体复苏策略，也被用于AP的早期液体治疗。目前关于AP液体治疗终点的研究较少，在临床实际工作中应综合评估患者的压力、流量、氧代谢等指标以及心脏基础情况适时决定终止液体治疗。

五、小结

AP早期的血流动力学状态为心输出量增加、心肌收缩力减弱、循环容量减少、血管张力降低，突出表现为低血容量休克和分布性休克，改善血流动力学状态与预后直接相关。目前有多种方法用于AP的血流动力学监测，其中床旁超声检查因其易操作、可重复等优势具有较好的临床应用前景。针对AP患者液体复苏的种类、计量以及治疗终点的问题目前还存在较多争议，需大规模的临床对照实验进一步探讨。