对于本期的《休克》杂志，“磁悬浮”依然是《休克》杂志封面的主角，磁悬浮技术几乎出现在每一期的杂志封面的标题中。波士顿贝斯以色列医院和丹麦欧登塞大学的Andersen博士等人使用的新技术结合了血液白细胞的磁悬浮和微观表型分析，显示健康对照和脓毒症个体的血液之间存在的显著差异^[1]。虽然作者承认样本量过小和患者群体的同质性，但基于原理证据的报告表明他们的研究结果可信度很高，他们的研究结果与我们观察到脓毒症患者中白细胞形态是一致的。相较其他较新的迅猛发展的床旁技术，磁悬浮床旁快速检测技术相对流式细胞仪有明显优势。但是这一热门技术仍需要进一步的验证和技术开发。

巴黎Soussi等人与PRONOBURN合作提供了有趣的、具有临床重要性的关于烧伤患者肠系膜功能不全风险的观察结果^[2]。研究人员使用回顾性病例队列研究设计证明，低心输出量和多器官功能衰竭的存在是肠系膜缺血的独立预测因素，这是严重烧伤的致命后果。有两个有趣的主要观点：1.肠系膜缺血是非闭塞性的，表明其病因主要是血流重新分布和肠道灌注不足；2.急性肠系膜功能不全在烧伤患者中几乎均是致死性的。这一项的回顾性分析研究表明，急性肠系膜功能不全是一种危及生命的烧伤并发症，应该在患有多器官功能障碍和低心输出量的患者中进行严密监测。

临床研究和随机临床试验中使用回顾性分析，可获得丰富的数据。中国成都的Li等人对急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)进行了回顾性队列分析^[3]。ARDS患者中淋巴细胞减少和粒细胞增多与适应性免疫抑制和炎症相关；224名患者的结果显示，24h的NLR比率与死亡率之间存在明显的关系；第2天和第3天的NLR比率在幸存者和非幸存者之间也有所不同，但结果无统计学差异。但研究证明了早期NLR检测的价值，重要的是NLR测量值可以从常规总白细胞计数和差异白细胞计数中获得。第1天的NLR升高应该是对重症监护人员的明确警告信号。可将NLR的预测能力与ARDS严重程度的其他标志物以及适应性和先天免疫系统的重要性进行比较。目前存在的问题是仍不能确定NLR与绝对淋巴细胞计数、降钙素原、白细胞介素6(IL-6)或其他生物标志物比较是否更具预测性。

Laurikkala和FINNRESCUI的研究人员对458名医院心脏骤停患者进行了回顾性分析，并使用时间加权乳酸值作为转归的预后标志物^[4]。使用回归模型，研究人员证实了入ICU时的时间加权乳酸值和出ICU的最后一次乳酸测量值是1年生存率的独立预测因子。令人惊讶的是，乳酸盐分泌和乳酸清除率都不是生存的良好独立预测因子。

从大数据库中回顾性获取重要数据的另一个例子来自日本广岛的Yoshihiro等人的研究^[5]。该研究中，研究人员使用倾向评分分析来自42个学术机构的1180名患者的数据，这些患者均患有严重脓毒症和呼吸衰竭，其中356名受试者接受重组人血栓调节蛋白(rhTM)治疗，824名受试者未接受rhTM治疗。与未接受治疗的受试者相比，接受rhTM治疗的患者死亡率显着降低。作者得出结论，rhTM改善了这一选择队列的存活率。像这样的回顾性研究，从较大的数据库中剔除亚种群存在过度拟合数据的风险。过去有大量的研究经验表明，回顾性亚组分析已证明有效，但前瞻性试验未能复制研究结果。回顾性分析的挑战之一是需要足够的样本量。比如在该研究中，rhTM的用量和用药时间尚不清楚。但这里的研究结果足够大，足以鼓励进一步的前瞻性、双盲、随机对照试验明确回答这个问题。只有通过这种严格的研究设计才能回答这些重要问题。

休斯顿的Dr.Wade等人一直在探索受损糖萼和内皮细胞作为内源性预警和内皮损伤标志物的作用。在这项创伤患者的病例对照研究中，Wade等人分析了12例严重创伤和12例创伤较轻患者的内皮标记物并比较了两组之间的各种指标^[6]。尽管两组之间的创伤严重程度评分相当相似，与没有创伤内皮病变的受试者比较，具有创伤内皮病变(EOT)的受试者的syndecan-1浓度差异为10倍；内皮微泡都没有差异；血浆去甲肾上腺素、sEselectin、sVE-cadherin和组蛋白复合DNA片段水平也无统计学意义；但是，血栓调节蛋白在凝块起始、扩增、传播和强度减少。同时，EOT患者有更高的输血频率(92%对33%)。作者得出结论，内皮细胞损伤或细胞凋亡没有差异，因此，内皮糖萼破坏是EOT的潜在主要原因。最初根据其基线syndecan-1水平而不是损伤严重程度对受试者进行分类，因此将这些结论局限于具有这种严重损伤程度的创伤患者可能是谨慎的。在这种程度损伤的患者中，糖萼的损伤可能是导致EOT的原因，但是在其他严重损伤的患者中，微囊泡和cfDNA在严重创伤和EOT中的作用仍未得到解决。

炎症细胞因子和其他介质的多重技术彻底改变了我们对细胞因子网络的看法。这些技术通常使用较少的样品，分析物/样品的成本降低基本上淘汰了一次测量一种分析物的旧的ELISA技术。细胞因子检测阵列可同时测量40到50种细胞因子，现已成为研究发现工具。在大阪的Matsuura等人的研究中，在1个月的时间内检测了38个烧伤受试者(> 20%总体表面积)和12个健康受试者的11个细胞因子组^[7]。研究显示，血浆IL-6、IL-8、IL-10和MCP-1浓度最能预测生存训练法，这些值在住院早期是预测性的。研究人员认为，将临床标志物与细胞因子浓度相结合可用于鉴定死于烧伤的高风险患者。虽然这些研究结果复制了大量早期关于烧伤受试者的细胞因子浓度的研究，但有两个新的亮点。首先，同时测量大量的细胞因子将我们的注意力集中在可能有用的细胞因子上，这些细胞因子通常是已知的，但也包括那些结局尚不知的细胞因子。其次，他们给出了具有最大预测能力的四种细胞因子之间相对值的检测结果。显然，如果目的是通过食品和药物管理局审批将其用于临床以明确诊断，那么识别提供最多信息的单一细胞因子将非常重要。如果作者实际上给了我们单个细胞因子的曲线下的面积，并且进行了deLong测试以确定ROC之间是否存在统计学差异，那将是有帮助的。但如作者在讨论中认为样本量相对较小以及需要在更大的队列中验证以上的结果，因此作者认为deLong测试可能不是必需的。

IL-33是IL-1超家族的一员，并且被认为在TH2信号通路的极化过程中发挥重要作用，推测ST2是其受体。人们对IL-33在哮喘、过敏和接触性皮炎中的作用了解很多，但对其在烧伤中T细胞极化中的作用尚不清楚。巴塞罗那的Ruiz Castilla等人检测了69名烧伤面积在13%至30%之间的患者(其中13名患者死亡)血浆中的IL-33超家族成员^[8]。令人惊讶的是，幸存者和非幸存者在烧伤后第1天IL-6、IL-8和IL-33均无显著差异，只有sST2显著差异且持续至烧伤后第3天。使用预测模型，研究者报告在烧伤后第1天和第3天sST2的ROC曲线下面积分别为0.73和0.85。在烧伤后第3天，即使联合使用其他指标，升高的sST2也可以作为最好的结局预测指标。但作者需要考虑几个问题。首先，作者在讨论中谈及的问题样本量小且具有异质性；死亡的受试者通常年龄较大，烧伤较严重；在同一期《休克》中，来自日本的研究者报告IL-6和IL-8在预测烧伤结局方面的显著价值，但在这项研究中IL-6和IL-8的差异很小。这两个研究群体的结果差异表明：需要对定义明确的烧伤群体进行更大规模的研究。

肾脏在继发于脓毒性休克或失血性休克的多器官衰竭中的作用强调了它在患者最终恢复还是死亡的最终结局中的重要性。急性肾损伤是严重脓毒症或创伤的最佳预后因素之一。然而，除非我们是肾脏病学家，否则我们认为肾脏是一个同质器官，各个区域对休克的反应是一致的。在本期Shock中，荷兰的Yan等人研究了肾微血管的三种不同区域，即小动脉、肾小球和毛细血管后微静脉对小鼠的失血性休克(HR)和复苏(HS/R)的炎症反应，并探讨了用NF-κB抑制剂干预这些反应的效果^[9]。令人惊讶的是，TIE-血管紧张素网络的激活和HS/ R的细胞因子级联反应影响肾脏的不同区域，并且在复苏期间阻断NF-κB仅部分地影响炎症反应。本文值得仔细阅读，因为它是一项专注于肾脏的特定结构区域的技术大作。尽管NF-κB阻断的效果不如预期的那样有效，但血管紧张素和细胞因子网络在不同肾脏区域的重要性本身就是一个杰出的观察结果。

让我们把目光从肾脏转移到肺部。加拿大多伦多的Safavian等人研究了经历HS/ R的小鼠肺部M1扩张的机制^[10]。他们的直接假设是HS/R通过增加M1/ M2比率及炎症反应而增加肺对二次打击的反应性。他们在HS/ R复苏后2小时对用或没用内毒素处理的小鼠的气管灌洗液进行表型分析。一些动物经气管内给予M2极化巨噬细胞。结果有些令人惊讶，因为增加的M1/M2比率主要是由于M2细胞的损失而不是M1亚组的扩增。经气管内再次给予M2巨噬细胞减弱了肺对脂多糖的炎症反应。该观察的新颖性在于：在失血性休克和复苏后，可能治疗应该针对M2亚群的扩增，而不是减弱M1表型。这是来自多伦多的另一篇杰出而令人回味的论文。

让我们继续关注肺部的研究。意大利墨西拿的Gugliandolo等人研究了TLR4信号通路和炎性体，特别是PPARα在宿主对肺炎假单胞菌的反应中的作用^[11]。研究人员使用遗传方法，采用TLR4和PPARα基因敲除小鼠进行研究。毫不奇怪，假单胞菌肺炎在TLR4和PPARα敲除小鼠更致命，表明这两种蛋白质在宿主保护性免疫中起重要作用。有趣的是，这两种对炎症反应的程度至关重要的通路可直接通过NF-κB或通过IL-1b、IL-18发挥作用。这两种作用机制的所有基因敲除小鼠中NF-κB易位至细胞核均是增加的，尽管这可能看起来表面上相互矛盾，但它与基因敲除小鼠中的致病性、肺损伤和死亡率增加更为一致。我从这些重要研究中得出的结论是：TLR4和炎性体信号通路均激活对宿主保护性免疫必需的NF-κB依赖性早期反应基因，并且任一通路失活都会增加假单胞菌肺炎的死亡率。即使TLR4和PPARα失活，放大的炎症反应仍可增加死亡率。

脓毒症是如何影响大脑的可能是2018年至2019年脓毒症研究最激动人心的研究焦点之一。现有报告脓毒症患者在初始炎症事件缓解数月后仍可观察到神经炎症。人们越发频繁地观察到长期的认知和行为变化。然而，关于大脑如何对脓毒症损伤做出反应仍然知之甚少。里约热内卢的Kurtz等人对经受脓毒症高动力期的猪进行脑微透析。在这种脓毒症复苏后的猪模型中，研究人员发现猪脑氧化应激增加、谷氨酸-谷氨酰胺循环活动加剧、葡萄糖利用率增加，但没有任何失代偿能量代谢的证据^[12]。这种增强的氧化应激反应对常见于败血症幸存者的星形胶质细胞和神经胶质细胞活化是否有反应需要进一步阐明。

减少肺损伤依然是脓毒症的治疗与研究的重点。上海的Wang等研究了组织因子途径抑制剂(TFPI)对内毒素引起的内毒素诱导肺损伤的作用^[13]。研究人员采用替代方法，使用Tek-TFPI条件性敲除基因小鼠从内皮组织中敲除TFPI。用这种强大的基因工具得到的惊人发现是TFPI在调节内毒素炎症反应方面的重要作用。这些内皮TFPI敲除小鼠对经肺给予的脂多糖极其敏感。TFPI缺失显著加剧了肺组织病理学变化，以及肺内支气管肺泡灌洗液中蛋白质、液体外渗、对内毒素起反应的促炎因子TNFα、IL-1b和IL-6的变化。与用内毒素处理的野生型小鼠相比，具有急性肺损伤的TFPI缺失小鼠的灌洗液和肺组织中白细胞浸润数量增加。显然，内源性TFPI在调节肺损伤起着至关重要的作用。但我希望TFPI在脓毒症患者中能收获相同的药理学疗效，不受TFPI血药浓度影响。

下一个研究展示了协作的力量和联合动物模型的使用。来自德国、葡萄牙、瑞士和意大利的研究人员对内毒素休克的绵羊模型和脓毒性休克的大鼠模型进行了一项关于特异性和非特异性钾通道抑制剂的两种动物研究^[14]。这些都是优秀的随机试验，一个侧重于宏观循环效应，另一个侧重于微循环效应。这种联合方法的强大之处在于能够同时确定非特异性与特异性钾通道抑制剂的潜在有益和不利影响。用特异性抑制剂选择性抑制三磷酸腺苷通路在绵羊内毒素休克可部分恢复血管舒缩张力而不对大鼠脓毒性休克的肠微循环产生有害作用。相反，非选择性钾通道抑制剂在两种模型中均显示出不利影响，包括微循环受损和存活时间缩短。重要的是，单一动物模型试验无法让这些不利影响显现出来。未来对血管扩张性休克中选择性钾通道抑制剂的研究似乎是必要的。

长沙Gu等人与匹兹堡和曼哈塞特的合作者对于先前未知的警报素受体TLR4的作用做了一个新的观察^[15]。TLR4与TLR信号家族的其他受体的不同之处在于，TLR4受体的配体可以通过细胞溶质MyD88途径直接激活NF-κB，并通过针对产生Ⅰ型干扰素的细胞溶质TRIF途径发出信号。在这个研究中，作者令人信服地证明了微生物外膜囊泡(OMV)可以与TLR4结合并通过TRIF进行细胞溶质运输，并且它们的转运依赖于Ⅰ型干扰素和鸟苷酸结合蛋白的产生。研究人员认为OMV储存的细菌产物(OMV中含有的细菌产物)可以激活血浆结合的TLR4受体和细胞溶质炎性体。同时，它还为细菌识别的重要性以及TLR信号传导和炎性体引起的放大炎症反应提供了解释，它还澄清了一些有所无法解释的观察结果，即当TLR激活之前炎症小体的活化明显增加的现象。希望这将是一篇阅读量和引用量均高的论文。它具有观察的新颖性和实验数据令人信服的特质。

最后，Leitje及其合作者写给编辑的信以及Jansen等人的回信中讨论了无细胞线粒体和核DNA作为细胞损伤和死亡警报素的作用^{[16, 17]}。争论的焦点在于线粒体驱动DNA在导致脓毒症相关肾损伤中的作用。整体说来，这场争论涉及面很广。通过微生物产物共享的信号通路是否通过警报素识别无细胞DNA，它们是否会产生我们在脓毒症、创伤、手术损伤中所看到的组织和器官损伤？或者它们仅仅是反映了内源性组织损伤程度的生物标志物？这是一场激烈的讨论，尚未达成共识，最终结果将需要进一步的研究。