蜜蜂肠道微生物的研究并不是近年来新兴的话题, 早在1921年就有科学家认为新羽化出房的蜜蜂肠道是无菌的[1]。随后科学家发现在成蜂之前(包括幼虫和蛹), 蜜蜂肠道是无菌的[2-3]。Kluge[4]将其肠道的无菌状态归因于幼虫的食物具有抗菌性。但是在1987年, Gilliam等[5]首次从蜜蜂幼虫的粪便中分离出了104个独立的菌落, 从此推翻了蜜蜂成年之前肠道是无菌状态的观点。直至本世纪初, 蜜蜂肠道微生物的研究进入了新的历史高潮, 原因主要有两点:第一, 蜂群崩溃综合症(Colonycollapse disorder, CCD)在美国乃至欧洲的广泛爆发为蜜蜂的健康敲响了警钟。因此, 蜜蜂肠道微生物与其健康的关系成为全球的研究热点。第二, 作为社会性昆虫的代表, 蜜蜂可作为研究肠道微生物的模式物种, 用于探索肠道微生物与寿命、行为失调(类似人类抑郁症)、个体发育、社会行为、表型可塑等方面的关系[6]。
蜜蜂社会性的体现包括蜂王与工蜂的级型分化(包括级型间生理、表型、寿命、社会行为等方面的差异)、工蜂之间的劳动分工、三型蜂个体发育的差异等。目前已有初步证据表明蜜蜂肠道微生物与其社会性之间存在着联系。本文就目前的研究进展作一简要综述。
1 蜜蜂肠道微生物的组成与分布肠道微生物与宿主之间的共生关系在动物中是普遍存在的, 从低等的非脊椎动物到高等脊椎动物无一例外。蜜蜂作为一种营社会性群体生活的昆虫, 相比于其他独居生活的昆虫来说, 其肠道微生物具有特异性。以工蜂为主要研究对象的试验表明蜜蜂肠道的核心微生物共包括9大类群(占全部微生物的95%以上), 涉及5个纲, 分别为Gamma-1 (Gilliamella apicola), Gamma-2(Frischella perrara), Beta(Snodgrassella alvi), Alpha-1(Bartonella apis), Alpha-2.1, Alpha-2.2(Parasaccharibacter apium), Bifidobacterium, Firm-4, Firm-5[7-10]。其中Gamma-1和Beta是9种优势菌群中唯一的两种革兰氏阴性菌, 其余7种均为革兰氏阳性菌[11]。从数量上讲, 丰度较高的菌主要包括Gamma-1, Beta, Firm-4, Firm- 5, 而且这4类菌在个体间的普遍性较高, 几乎每个个体中都存在[8, 12-14]。Bifidobacterium虽然经常呈现相对低的丰度, 但是普遍性非常高, 在每个正常个体中都存在[15-16]。因此, 认为Gamma-1, Beta, Firm-4, Firm-5, Bifidobacterium是蜜蜂肠道中最核心的5种优势菌。余下4种在数量和普遍性上相对较低[12, 17-19]。
蜜蜂肠道微生物的分布是贯穿整个消化道的。其中前肠(蜜囊和中肠)微生物数量较少, 约占全部总量的1%-4%, 后肠(回肠和直肠)才是蜜蜂肠道微生物分布的主要场所, 占90%以上[13]。在前后肠的连接处幽门也有少量菌群分布[20]。蜜囊中含有极少量的细菌, 约占0.007%-0.062%[13]。种类主要包括Enterobacteriaceae, Lactobacillus kunkeei, P. apium(Alpha 2.2)[21-23], 对采集蜂蜜囊微生物的分析显示, L. kunkeei约占25%, Alpha 2.2占42%, Enterobacteriaceae的水平通常也比较高, 但变异较大[24]。除此之外还有几种较为丰富的核心菌, 包括Lactobacillus sp. Firm 5(8%), G. apicola(6%)和S. alvi(5%)[24]。值得一提的是, 蜜囊中具有数量丰富、种类多样的乳酸菌(Lactic acid bacteria, LAB), 主要由来自乳杆菌属(Lactobacillus, 9株)和双歧杆菌属(Bifidobacterium, 4株)的13株LAB组成[24-27]。中肠微生物的数量约占1%-4%[13], 丰度最高的前5种菌分别为Tatumella sp.(40%), G. apicola (23%), S. alvi(16%), Frischella perrara(12%), Lactobacillus kalixensis(6%)[28]。幽门是连接前肠和后肠的结构区域, 该区域的优势菌为F. perrara, 同时也有部分来自后肠的菌群逆流于此[20]。回肠的细菌约占4%-10%[13], 优势菌主要是革兰氏阴性菌, 包括S. alvi和G. apicola[13-14]。直肠的细菌数目约占87%-94%[13], 优势菌主要包括Lactobacillus Firm- 4, Lactobacillus Firm-5, Bifidobacterium等发酵类的菌[29]。
2 蜜蜂肠道微生物与社会性之间的关联 2.1 三型蜂的肠道微生物蜜蜂社会由3种类型的蜂组成, 分别为蜂王、工蜂和雄蜂, 三型蜂在遗传背景、食物结构、社会分工上明显不同。这决定了三者肠道微生物区系结构会存在差异。上述蜜蜂肠道的九大基础微生物类群是以成年工蜂为对象的试验结果。雄蜂和蜂王的肠道微生物组成与工蜂的九大类群并无显著不同, 至少没有发现新的级型特异性菌, 但是相对丰度上存在明显变化。从宏基因组测序的数据量看, 工蜂的肠道菌群数量庞大, 其次是雄蜂, 最小是蜂王[30]。蜂王肠道的优势菌主要包括Acetobacteraceae (Alpha2.1和Alpha2.2)和Lactobacilli Firm-5[30-31]。前四位最丰富的菌依次是P. apium, Alpha2.1, Firm- 4, Firm-5[30]。与工蜂相比, 其变化主要体现在乳杆菌属(Lactobacillus)和双歧杆菌属(Bifidobacterium)增加, 变形菌门的数量减少(主要Gamma和Beta)[32]。雄蜂肠道具有比蜂王和工蜂丰度更高的Lactobacillus Firm-5(75.7%)[30]。Firm-5的丰度具有明显的级型特异性和分工特异性, 其在雄蜂最高, 其次是工蜂, 最低是蜂王[30]。
2.2 蜜蜂肠道微生物在级型分化中的作用蜜蜂的级型分化是指具有相同遗传物质的二倍体受精卵, 在幼虫期不同食物的诱导下发育成外部形态、内部解剖结构、生理和行为等表型差异巨大的蜂王和工蜂的过程。所以蜂王与工蜂的差异并不是遗传物质造成的, 而主要是营养差异导致的。研究发现敲除胰岛素受体底物(Insulin receptor substrate, IRS)可以通过破坏胰岛素信号通路(Insulin/Insulin-like signal, IIS)的传导干扰蜜蜂的级型分化[33]。果蝇中的研究证明肠道菌Acetobacter pomorum可通过激活胰岛素信号通路促进果蝇的发育, 其代谢产物醋酸发挥重要作用[34]。事实证明体型更大蜂王肠道内具有比工蜂更丰富的Acetobacteraceae[30-31]。Zheng等[35]也认为蜜蜂肠道的微生物能够促进宿主体重的增加。这些研究证据表明蜜蜂肠道微生物可能会通过胰岛素信号通路对蜂王和工蜂的级型分化产生调节作用。蜜蜂肠道的Bifidobacterium asteroides还能够刺激宿主产生一些保幼激素的类似物[36], 而保幼激素对蜜蜂级型分化有重要调节作用[37-38]。
2.3 工蜂的劳动分工与肠道微生物的关系研究证明向新蜂接种S. alvi后, 感染一种寄生虫(L. passim)会降低卵黄原蛋白的表达[39], 卵黄原蛋白能够抑制内勤蜂向采集蜂转变[40-41], 敲低卵黄原蛋白使工蜂的采集行为提前, 还会提高工蜂的采集力[42]。蜜蜂肠道微生物会影响机体生物胺的水平, 而生物胺可以调控蜜蜂的劳动分工[43]。上述证据表明肠道微生物对工蜂的劳动分工具有间接的调节作用。更直接的试验证据显示不同劳动分工的工蜂肠道微生物的丰度存在差异, 内勤蜂肠道的Firm4 (Lactobacillus mellis)和Bifidobacteriaceae的丰度高于外勤蜂, Firm5(Lactobacillus melliventris)在哺育蜂肠道的丰度明显高于采集蜂[30, 44]。同时研究还发现, 肠道微生物对蜜蜂的其他行为也有影响, 例如摄食行为, 相比无菌蜂来说, 具有正常肠道菌的蜜蜂对蔗糖的敏感性更高, 取食量也会更多[35]。上述研究表明工蜂的社会分工、行为与肠道微生物之间存在相互作用, 肠道微生物可以通过调节卵黄原蛋白、生物胺等物质间接影响工蜂行为与劳动分工, 反之, 担任不同社会职能的工蜂由于其接触环境的差异也会影响肠道微生物的组成与丰度。
2.4 蜜蜂肠道微生物与寿命的关系蜂王与工蜂是蜂群中存在的天然寿命研究模型。二者具有相同的遗传物质, 蜂王的寿命可长达5-6年, 非越冬工蜂的寿命只有30 d左右。营养和社会分工固然在其中发挥了重要作用。但最新的研究发现二者寿命的差异与级型间特定的肠道微生物结构有关, 长寿的蜂王肠道菌群与短命工蜂相比, 主要差别是乳杆菌属(Lactobacillus)和双歧杆菌属(Bifidobacterium)增加, Gamma和Beta变形菌门的数量减少, 而这种菌落结构与羰基化合物(生物学年龄的代用指标)在蜂王脂肪体内的积累有关[32]。卵黄原蛋白作为蜜蜂的一种营养储备蛋白可调节蜜蜂的寿命[45-48], 同时胰岛素信号、保幼激素、氧化应激等都与蜜蜂的寿命有着密切的联系[35, 48-49], 肠道微生物又会对卵黄原蛋白的表达[39]、保幼激素的合成[36]、胰岛素信号的传导[34-35]、抗氧化能力[49]产生影响。这些研究提示我们, 蜜蜂肠道微生物的区系结构与其寿命有着密切的联系。
3 蜜蜂肠道微生物的功能肠道微生物除了在蜜蜂社会性中扮演了重要角色, 还具有其他多方面的功能, 主要包括激活免疫、抑制病原菌生长、降解食物、促进养分吸收、解毒、发酵蜂蜜和蜂粮等。
蜜蜂肠道微生物可以通过激活先天免疫来影响宿主对病原的敏感性[50]。最直接的证据是来自于熊蜂(同属社会性昆虫, 肠道菌群结构与蜜蜂相似), 无菌化处理的熊蜂更易感染寄生虫[51-52], 且不同的肠道菌对短膜虫的抗性不同[53]。鉴于益生菌对病原微生物的抑制功能, 有研究向蜜蜂幼虫中接种了乳酸杆菌和双歧杆菌, 认为其对芽孢杆菌(Paenibacillus larvae, 美洲幼虫腐臭病的病原菌)[54]和蜂房球菌(Melissococcus plutonius, 欧洲幼虫腐臭病的病原菌)具有抑制效果[55]。
蜜蜂肠道微生物能够帮助宿主消化食物中的大分子物质。花粉细胞壁中含有大量难降解的多糖, 在Gamma, Firm和Bifidobacterium均发现了大量编码碳水化合物降解酶的基因, 其中G.apicola能够降解果胶(植物细胞壁的主要成分)[56], Bifido含有大量碳水化合物利用相关的基因[16, 57], Lactobacillus Firm-5编码了大量磷酸酶系统的成员, 主要涉及糖的吸收[45]。Bifidobacterium和Lactobacillus Firm-5含有许多海藻糖(昆虫用于储备能量的二糖)生物合成与利用相关的基因[57-58]。这些基因所编码的酶系统能有效的帮助蜜蜂利用花粉和花蜜中的营养物质。
蜜蜂肠道中的G. apicola, F. perrara, Lactobacillus Firm-4, Lactobacillus Firm-5和Bifidobacterium等大部分菌都能利用葡萄糖和果糖(蜜蜂日粮中的主要糖), 而有些菌株却能利用甘露糖、阿拉伯糖、棉子糖、半乳糖、乳糖等蜜蜂本身难以消化的糖, 这些糖普遍对蜜蜂有毒, 因此, 肠道微生物也具有解毒功能[29]。蜜蜂肠道大部分菌中都包含一个"阿拉伯糖外流通透酶(Arabinose efflux permease)", 认为其与糖、多肽、药物的进出细胞有关[56]。同时宏基因组数据显示蜜蜂肠道微生物含有一类高变异的蛋白质, 其与耐药性相关的外排泵是同源类似物[56], 这些功能可能都与解毒作用相关。
蜜蜂肠道中含有大量发酵类的菌群, 例如Lactobacillus、Bifidobacterium、G. apicola和P. apium等, 其中蜜囊中含有大量LAB, 可能参与蜂蜜的发酵, 所以蜂蜜并不是简单糖的组合, 而是一种发酵产品。P. apium在蜂王肠道、幼虫、蜂粮中很丰富, 但工蜂肠道相对少[18, 23, 58], 有趣的是P. apium在蜂王浆这种具有抑菌作用的液体中有检出[18], 它似乎更耐受一些高糖、高酸度、有氧的环境, 推测其与蜂粮和蜂蜜的发酵密切相关。
4 展望近年来, 关于蜜蜂肠道微生物的研究已取得了良好的进展。基本了解了蜜蜂肠道微生物的结构模式(优势种、丰度、分布等)。但仍然存在很多未知和有待开发利用之处。首先, 9大优势菌种对宿主的功能研究不深入。目前关于蜜蜂肠道菌群的功能报道多是间接来自于宏基因组的数据分析结果, 尚缺乏更直接的证据。其次, 理论研究还没有真正服务于养蜂生产。例如, 有些肠道菌具有抑制病原微生物的功能, 可以应用于蜂病防控领域。最后, 蜜蜂是研究肠道微生物与寿命关系的天然模型。二者的关联机制仍需深入研究。这些基础理论问题都是我们未来研究蜜蜂肠道微生物需要考虑的方向。
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